抗栓藥物基本知識

1、常用抗栓藥物 基本知識 抗血栓藥物抗血栓藥物 抗凝藥抗凝藥 抗血小板藥抗血小板藥 溶栓藥溶栓藥 動脈血栓：動脈血栓：血流速度快，更依賴血流速度快，更依賴 血小板的作用，因此治療以抗血血小板的作用，因此治療以抗血 小板為主小板為主 靜脈血栓：靜脈血栓：血流速度慢，對血小血流速度慢，對血小 板作用依賴性低，因此靜脈血栓板作用依賴性低，因此靜脈血栓 以抗凝血因子為主，指南中也不以抗凝血因子為主，指南中也不 推薦抗血小板治療。推薦抗血小板治療。 附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓 較大比較復(fù)雜較大比較復(fù)雜 未形成血栓時危險度低，以預(yù)未形成血栓時危險度低，以預(yù) 防為主，治療以抗血小

2、板為主防為主，治療以抗血小板為主 已形成血栓時危險度高，治療已形成血栓時危險度高，治療 以抗凝血因子為主要措施以抗凝血因子為主要措施 抗栓藥物抗栓治療主要針對凝血酶和血小板兩 個環(huán)節(jié)，動脈血栓的防止應(yīng)以抗血小板為主。 靜脈血栓的防治主要針對凝血酶。 一 抗凝藥物分類 1.間接凝血酶抑制劑 普通肝素、低分子肝素， 激活抗凝血酶 2.直接凝血酶抑制劑 重組水蛭素及其衍生物 3.凝血酶生成抑制劑 因子a、a、抑制 劑等 4.重組內(nèi)源性抗凝劑 活化的蛋白C、抗凝血酶 等 5.凝血酶受體拮抗劑 凝血酶受體拮抗肽 6.維生素K依賴性抗凝劑 華法林 7.去纖維蛋白原制劑 去纖酶 二 抗血小板藥物分類 1.環(huán)

3、氧化酶抑制劑 阿斯匹林 2.聯(lián)合的TXA2合成酶抑制劑和前列腺素內(nèi)過 氧化物受體拮抗劑 3.血小板GPb受體拮抗劑 4.血小板ADP受體拮抗劑 氯吡格雷 5.血小板GPb/a受體拮抗劑 替羅非班 6.其它 抗凝藥物 藥理作用藥理作用 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 2、低分子肝素（LMWH) 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 低分子肝素與普通肝素 療效 清除 用藥 劑量 監(jiān)測 副作用 LMWH + 腎臟 皮下 體重 否 少 UFH + 內(nèi)皮/吞噬 靜脈 APTT 是 多 Should LMWH Replace UFH in STEMI also? 低分子肝素取代普通肝素 NSTE ACS STE ACS PCI V

4、TE STEEPLE 安全常用華法林 w 華法林屬于一種口服維生素華法林屬于一種口服維生素K K拮抗劑。目前拮抗劑。目前 一般應(yīng)用國際正常比值（一般應(yīng)用國際正常比值（INRINR）作為華法林的）作為華法林的 劑量標(biāo)準。近年多項大規(guī)模臨床研究的華法劑量標(biāo)準。近年多項大規(guī)模臨床研究的華法 林劑量均呈下降趨勢。林劑量均呈下降趨勢。 w目前推薦目前推薦2.0-3.0INR2.0-3.0INR這樣一個較低給藥劑量這樣一個較低給藥劑量 的參考指標(biāo)，同樣可以起到抗凝療效，并可的參考指標(biāo)，同樣可以起到抗凝療效，并可 使出血危險性大大降低。使出血危險性大大降低。 w房顫房顫 w治療和預(yù)防深靜脈血栓治療和預(yù)防深靜

5、脈血栓 w預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞 w心梗心梗 w預(yù)防肺栓塞預(yù)防肺栓塞 華法林常見適應(yīng)癥華法林常見適應(yīng)癥 華法林藥動學(xué)華法林藥動學(xué)- -吸收吸收 w口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，Tmax 0.3Tmax 0.34h4h，727296 h96 h 抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需6d6d起效起效 w單劑量給藥作用時間單劑量給藥作用時間1.21.25d5d，多劑量給藥作，多劑量給藥作 用時間用時間1.41.45d5d w停藥后抗凝作用仍持續(xù)停藥后抗凝作用仍持續(xù)4 45d5d 藥動學(xué)藥動學(xué) w蛋白結(jié)合率為蛋白結(jié)合率為99%99% wVdVd

6、0.11 0.110.2 L/kg0.2 L/kg w原形藥物消除原形藥物消除T1/2 20T1/2 2060h60h w經(jīng)肝代謝，肝細胞微粒體酶使之羥基化成為經(jīng)肝代謝，肝細胞微粒體酶使之羥基化成為 無活性的化合物，進入膽汁，重吸收，經(jīng)腎無活性的化合物，進入膽汁，重吸收，經(jīng)腎 由尿排出由尿排出 w可通過胎盤，經(jīng)乳汁分泌，但為非活性形式可通過胎盤，經(jīng)乳汁分泌，但為非活性形式 影響華法林的藥物和食物影響華法林的藥物和食物 證據(jù)類型證據(jù)類型 I I類類 w增強：酒精（如合并肝臟疾?。?，胺碘酮，促進合成代謝的增強：酒精（如合并肝臟疾?。返馔?，促進合成代謝的 類固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基異惡唑

7、，紅霉素，氟類固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基異惡唑，紅霉素，氟 康唑，異煙肼（康唑，異煙肼（600mg/d600mg/d）, , 甲硝唑甲硝唑, , 咪康唑咪康唑, , 奧美拉唑奧美拉唑, , 保泰松保泰松, , 炎痛喜康炎痛喜康, , 普羅帕酮普羅帕酮, , 普萘洛爾普萘洛爾, , 苯磺唑酮苯磺唑酮 w抑制：巴比妥酸鹽，立痛定，利眠寧，消膽胺，灰黃霉素，抑制：巴比妥酸鹽，立痛定，利眠寧，消膽胺，灰黃霉素， 乙氧萘乙氧萘( (胺胺) ) 青霉素，利福平，硫糖鋁，富含維生素青霉素，利福平，硫糖鋁，富含維生素K K的食物，的食物， 大量食用酪梨大量食用酪梨 w無作用：酒精，制酸劑，阿替洛爾，丁尿

8、胺，依諾沙星，氟無作用：酒精，制酸劑，阿替洛爾，丁尿胺，依諾沙星，氟 西汀，痛力克，美托洛爾西汀，痛力克，美托洛爾 證據(jù)類型證據(jù)類型 IIII類類 w增強：撲熱息痛，水合氯醛增強：撲熱息痛，水合氯醛, , 環(huán)丙沙星，右環(huán)丙沙星，右 丙氧芬，雙硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥丙氧芬，雙硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥 英，它莫西芬，四環(huán)素，流感疫苗英，它莫西芬，四環(huán)素，流感疫苗 w抑制：雙氯青霉素抑制：雙氯青霉素 w無作用：布洛芬，酮康唑無作用：布洛芬，酮康唑 影響華法林的藥物和食物影響華法林的藥物和食物 證據(jù)類型證據(jù)類型 IIIIII類類 w增強：阿司匹林，雙異丙吡胺，增強：阿司匹林，雙異丙吡胺，5-

9、5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶， 酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸， 氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇諾力，甲苯氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇諾力，甲苯 酰吡酸鈉，局部用的水楊酸鹽類酰吡酸鈉，局部用的水楊酸鹽類 w抑制：硫唑嘌呤，環(huán)孢霉素抑制：硫唑嘌呤，環(huán)孢霉素A A， 芳香維甲酸，芳香維甲酸， 曲唑酮曲唑酮 影響華法林的藥物和食物影響華法林的藥物和食物 證據(jù)類型證據(jù)類型 類類 w增強：頭孢菌素，先鋒霉素增強：頭孢菌素，先鋒霉素，, ,吉非羅齊，吉非羅齊， 肝素，消炎痛，磺胺異惡唑肝素，消炎痛，磺胺異惡唑 w無作用：地爾硫卓，煙草，萬古霉素?zé)o作用：地爾硫卓，煙草

10、，萬古霉素 影響華法林的藥物和食物影響華法林的藥物和食物 w食物：主要是富含食物：主要是富含K K的食物會影響，如獼猴桃、的食物會影響，如獼猴桃、 青豌豆、卷心菜、韭菜、菠菜、生菜、西柚青豌豆、卷心菜、韭菜、菠菜、生菜、西柚 汁、奶酪、蛋黃和動物內(nèi)臟汁、奶酪、蛋黃和動物內(nèi)臟 影響華法林的藥物和食物影響華法林的藥物和食物 華法林的副作用華法林的副作用 最常見的副作用是出血，如皮膚出血、鼻衄、最常見的副作用是出血，如皮膚出血、鼻衄、 牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。 一般很少有臨床重要出血。一般很少有臨床重要出血。 稍高而無出血，華法林可減量或繼續(xù)觀

11、稍高而無出血，華法林可減量或繼續(xù)觀 察。如有明顯皮膚黏膜出血，應(yīng)停用華法林。察。如有明顯皮膚黏膜出血，應(yīng)停用華法林。 嚴重出血者不僅立即停用華法林，還應(yīng)同時嚴重出血者不僅立即停用華法林，還應(yīng)同時 酌情給予、新鮮冰凍血漿、凝血酌情給予、新鮮冰凍血漿、凝血 酶原復(fù)合物等。酶原復(fù)合物等。 阿司匹林阿司匹林 (Aspirin)(Aspirin) 藥理作用：藥理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。 2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。 3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。 阿司匹林用量阿司匹林用量 臨床情況 每日最小有效劑量（MG） 心血管高危、男性 75

12、高血壓 75 穩(wěn)定性心絞痛 75 不穩(wěn)定心絞痛* 75 AMI 160 TIA或缺血性卒中 50 嚴重頸動脈狹窄 75 急性缺血性卒中* 160 *沒有發(fā)現(xiàn)更大劑量能使危險進一步降低 急性心肌梗死急性心肌梗死 心肌梗死后二級預(yù)防心肌梗死后二級預(yù)防 心絞痛心絞痛 冠脈血管重建術(shù)（搭橋、支架）冠脈血管重建術(shù)（搭橋、支架） 短暫性腦缺血發(fā)作（）、可逆性缺血性腦疾病短暫性腦缺血發(fā)作（）、可逆性缺血性腦疾病 （）和卒中后二級預(yù)防（）和卒中后二級預(yù)防 透析患者動靜脈分流透析患者動靜脈分流 肯定有益：肯定有益： 心 血 管 意 外 阿司匹林適應(yīng)癥阿司匹林適應(yīng)癥 在心血管 疾病中 的應(yīng)用 心絞痛心絞痛一級預(yù)防

13、一級預(yù)防 冠狀動脈冠狀動脈 旁路移植術(shù)旁路移植術(shù) 心肌梗死心肌梗死 不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 心絞痛心絞痛 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 心絞痛心絞痛 梗死后即梗死后即 開始服用開始服用 梗死后梗死后 持續(xù)服用持續(xù)服用 每天服用每天服用 ， 心梗的發(fā)生心梗的發(fā)生 率將下降率將下降 。 預(yù)防性應(yīng)用，預(yù)防性應(yīng)用， 降低心腦血管降低心腦血管 事件發(fā)生率事件發(fā)生率 其益處已由其益處已由 經(jīng)經(jīng)ISIS-2研究研究 證實證實 其益處已由其益處已由 多個隨機臨多個隨機臨 床試驗證實床試驗證實 減少術(shù)后并發(fā)癥減少術(shù)后并發(fā)癥 和死亡率和死亡率 w口服后，阿司匹林在胃、十二指腸快速吸收，并 在1520分鐘內(nèi)達到血漿峰值水平，其抑制血小

14、板作用維持4060分鐘。但由于其抑制血小板作 用的不可逆性，故作用可維持在血小板的整個生 存期（72天）。其腸溶片可使血漿峰值水平時 間延遲，故使抑制血小板作用時間延長。 w循環(huán)半衰期約20分鐘 w本品主要在肝臟代謝，由腎臟排泄，當(dāng)與碳酸氫 鈉同服時，游離型藥物排泄增加，血漿藥物濃度 降低，則藥物作用時間縮短。 阿司匹林藥動學(xué)阿司匹林藥動學(xué) 阿司匹林常見不良反應(yīng)阿司匹林常見不良反應(yīng) 阿司匹林常見不良反應(yīng)阿司匹林常見不良反應(yīng) 絕對禁忌癥絕對禁忌癥 相對禁忌癥相對禁忌癥 支架搭檔支架搭檔氯吡咯雷氯吡咯雷 w氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，通過不可逆地修飾血小板氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，通過不

15、可逆地修飾血小板 二磷酸腺苷（二磷酸腺苷（ADPADP）受體起作用，引起糖蛋白）受體起作用，引起糖蛋白GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa復(fù)合復(fù)合 物的活化；阻斷活化血小板的擴增，抑制其它激動劑誘導(dǎo)的血物的活化；阻斷活化血小板的擴增，抑制其它激動劑誘導(dǎo)的血 小板聚集，因此可全面抑制血小板聚集。小板聚集，因此可全面抑制血小板聚集。 w其適用于血管支架植入術(shù)后、有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗塞其適用于血管支架植入術(shù)后、有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗塞 和確診外周動脈疾病的患者，該藥可減少動脈粥樣硬化性事件和確診外周動脈疾病的患者，該藥可減少動脈粥樣硬化性事件 的發(fā)生（如心肌梗塞、中風(fēng)和血管性死亡）。的

16、發(fā)生（如心肌梗塞、中風(fēng)和血管性死亡）。 【氯吡格雷【氯吡格雷】 【氯吡格雷【氯吡格雷】 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 【氯吡格雷【氯吡格雷】 w吸收吸收( (口服口服): ): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響快速，不受食物或者抗酸藥物影響 w代謝代謝: : 快速肝臟代謝快速肝臟代謝 w半衰期半衰期: 8: 8小時小時( (但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血 小板的壽命大約為小板的壽命大約為7 71010天天) ) w排泄排泄: 5: 5天后天后50%50%出現(xiàn)在尿中，出現(xiàn)在尿中，4646% %

17、通過大便通過大便 w標(biāo)準劑量標(biāo)準劑量: 75mg: 75mg每天一次每天一次 w負荷劑量負荷劑量300mg300mg能快速起作用能快速起作用 3 3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果 阿司匹林抵抗定義阿司匹林抵抗定義 氯吡格雷氯吡格雷抵抗抵抗 氯吡格雷抵抗的機制氯吡格雷抵抗的機制 ASA和氯吡格雷抵抗的處理方法和氯吡格雷抵抗的處理方法 GPIIb/IIIa受體拮抗劑 GPIIb/IIIa受體拮抗劑 1.單克隆抗體單克隆抗體，Abciximab（阿昔單抗），最早應(yīng)用于 臨床的GPIIb/IIIa受體拮抗劑，是GPIIb/IIIa受體的單 克隆抗體，通過占據(jù)受體的位置而阻斷血

18、小板聚集 反應(yīng)。 2.肽類抑制劑肽類抑制劑，Eptifibatide（依替非巴肽），是一類 含有GPIIb/IIIa受體識別序列的低分子多肽。 3.非肽類抑制劑非肽類抑制劑，靜脈的Tirofiban（替羅非班），是 肽衍生物，其藥理性質(zhì)與埃替非巴肽相似。 GPIIb/IIIa受體拮抗劑 GPIIb/IIIa受體拮抗劑相關(guān)共識 GPIIb/a受體拮抗劑相關(guān)共識 應(yīng)用建議 希望之星利伐沙班 w利伐沙班（商品名Xarelto）是全球第一個口服Xa因子直接 抑制劑。在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，無論是內(nèi)源性還是外源性途徑， Xa因子均在凝血反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。利伐沙班通過高度選 擇性直接抑制Xa因子可終止凝血酶爆

19、發(fā)式生成。 口服給藥的利伐沙班吸收迅速，給藥后24小時即達到血藥 濃度峰值，與食物同服不受影響；10mg利伐沙班絕對生物 利用度接近100；藥代動力學(xué)研究表明，利伐沙班可每日 一次給藥；治療窗寬，無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測；無需根據(jù)年 齡、性別、體重和種族調(diào)整劑量。 【溶栓藥物】 激活纖溶酶原形成纖溶酶，使纖維蛋白降解， 溶解已經(jīng)形成的纖維蛋白血栓，同時降解纖 維蛋白原。 第一代 尿激酶、鏈激酶 第二代 組織型纖溶酶原激活劑 第三代 r-PA、TNK-tPA 溶栓藥物及分類溶栓藥物及分類 溶栓劑簡介溶栓劑簡介( (第一代第一代) ) w鏈激酶（鏈激酶（SK） 由C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生 半衰期1033分

20、鐘 需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間 接激活作用） 用法：150萬U，60分鐘靜滴 抗原性，過敏反應(yīng)，低血壓 FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處 纖溶酶原 溶栓劑簡介溶栓劑簡介( (第一代第一代) ) w尿激酶（尿激酶（UK） 腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取 血管內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生uPA，因而無抗 原性 非特異性纖溶激活劑 用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴 溶栓劑簡介溶栓劑簡介（第二代）（第二代） w組織型纖溶酶原激活劑組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA) 人血管內(nèi)皮合成 絲氨酸類蛋白酶 與纖維蛋白結(jié)合時活性加強（特異性） 半衰期短：5分鐘 加速給藥法：100mg，67頭30分鐘

21、，33后60分 鐘 w第二代溶栓劑有第二代溶栓劑有4個缺點：個缺點： 190 TIMI 3級只有50，(1540不能早 期再灌注) 2獲此前向血流平均約需45 310左右的再堵率(5-25%) 4顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7% w溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50 以上。 溶栓劑簡介溶栓劑簡介（第三代）（第三代） w重組組織型纖溶酶原激活劑（重組組織型纖溶酶原激活劑（rPA） 半衰期15分鐘 給藥法：靜推，1000萬U，兩次，間隔30分 鐘 比t-PA更快恢復(fù)血流 溶栓劑給藥途徑溶栓劑給藥途徑 冠脈內(nèi)給藥冠脈內(nèi)給藥：適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可 減少劑量 wSK：2萬U沖擊，24千

22、U/分，再通后減半維 持1小時，總量2550萬U wUK：4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1 小時 靜脈用藥靜脈用藥 w適于所有纖溶劑 w非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象 w纖維蛋白原小于100mg每分升易出血 溶栓治療的適應(yīng)癥溶栓治療的適應(yīng)癥 AMI持續(xù)疼痛30分鐘 心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高0.1mv；新出 現(xiàn)左束支阻滯 癥狀出現(xiàn)時間：最好6小時，次之612小時。 12小時依情況定 再灌注越早越好再灌注越早越好 溶栓治療的適應(yīng)癥溶栓治療的適應(yīng)癥 w左傾左傾 非常早期的AMI(4h-6h) 年齡75歲者 2180mmHg，舒張壓110mmHg)；(7)近期 曾行心肺復(fù)蘇；(

23、8)血小板計數(shù)低于100 109/L；(9)妊娠；(10)細菌性心內(nèi)膜炎；(11) 嚴重肝腎功能不全；(12)糖尿病出血性視網(wǎng)膜 病變；(13)出血性疾??；(14)動脈瘤；(15)左心 房血栓。 溶栓過程中注意事項溶栓過程中注意事項 w爭分奪秒，越早越好 w迅速詢問病史，有無禁忌癥 w應(yīng)常規(guī)檢查血常規(guī)，血型，活化部分凝血激酶時間 (APTT)，肝、腎功能，動脈血氣，超聲心動圖，胸 片，心電圖等作為基線資料，用以與溶栓后資料作 對比。 w溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化 w查心肌酶變化（10小時后2小時一次） w備血，向家屬交待病情，簽署知情同意書。 溶栓再通臨床標(biāo)準溶栓再通臨床標(biāo)準 ST段2小

24、時內(nèi)或其間每半小時下降50 胸痛2小時緩解70以上 2小時內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓 酶峰提前：CKMB14小時；CK16小時 溶栓再通標(biāo)準溶栓再通標(biāo)準 再通冠造標(biāo)準再通冠造標(biāo)準 wTIMI 0級：無造影劑通過 wTIMI 1級：有造影劑通過病變 wTIMI 2級：可充盈整根血管，但血流慢 wTIMI3級：可充盈整根血管，血流正常。 溶栓治療副作用溶栓治療副作用 w溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%)，但更 大的危險是溶栓失敗(約35%-55%) w多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越 多 w顱內(nèi)出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6- 1.2%，23倍于前者 w易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦 溶栓治療的輔助治療溶栓治療的輔助治療 w輔助治療的目的輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止 再堵。特別是后者。再堵。特別是后者。 w再堵的原因再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的 凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活 性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激 活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由活血小板