2019版：原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南(全文版)

1、I =11I三I2019版：原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南（全文版）原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis, PMF ）的診治在近年又 有了長足的進(jìn)展，如WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新、蘆可替尼臨床試驗數(shù)據(jù)的更 新以及該藥在我國的上市。為給我國血液科醫(yī)生提供PMF的規(guī)范化臨床 實踐指導(dǎo),由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭，在原發(fā)性 骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識（2015年版）1基礎(chǔ)上制定了本 指南。診斷程陰（一）病史采集必須仔細(xì)詢問患者年齡、有無血栓栓塞病史、有無心血管高危因素（如 高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、 腹部不適、皮膚瘙

2、癢和骨痛，以及活動力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降 情況,有無不能解釋的發(fā)熱或重度盜汗及持續(xù)時間，有無血制品輸注史和 家族有無類似疾病的患者等。采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表 （MPN-SAF-TSS，簡稱MPN-10 ） 2對患者進(jìn)行癥狀負(fù)荷評估。（二）實驗室檢查以下實驗室檢查應(yīng)作為疑診PMF患者必檢項目345,6,7,8:外周 血細(xì)胞計數(shù)；骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計數(shù)；骨髓活檢活組織 切片病理細(xì)胞學(xué)分析；染色體核型分析（土FISH ）（如果骨髓L-End “ 干抽L-End ”，可用外周血標(biāo)本）；JAK2、MPL和CALR基因突變和 BCR-ABL1融合基因檢測（如果骨髓L-End干抽

3、L-End ”，可用外周血 標(biāo)本），ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、 SF3B1. TP53和CBL等基因突變作為二線檢測；血清紅細(xì)胞生成素 （EPO ）水平、尿酸、乳酸脫氫酶、肝功能、血清鐵、鐵蛋白等生化檢查； 肝臟、脾臟超聲或CT檢查,有條件單位推薦MRI檢測測定患者脾臟容 積；有可能接受造血干細(xì)胞移植（HSCT ）的患者進(jìn)行HLA配型。（三）骨髓活檢活組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析1 病理細(xì)胞學(xué)分析：PMF的診斷有賴于骨髓活檢，為了保證準(zhǔn)確病理分析,活檢組織長度 應(yīng)至少1.5 cm ,采用石蠟包埋z切片厚度為34 pm。骨髓活檢活組織 切片染色

4、應(yīng)包括常規(guī)HE和（或）Giemsa.網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色夕卜,尚 須進(jìn)行糖原（PAS ）染色、氯乙酸AS-D蔡酚酯酶染色（CE ）和晉魯士藍(lán) 染色（鐵染色）等細(xì)胞化學(xué)染色,以及用CD34和CD61單抗進(jìn)行免疫組 織化學(xué)染色。光鏡下分析至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：細(xì)胞增生程度：是減低、正常還 是活躍，增生程度是否與患者年齡相符（20-30歲：造血組織70%60% ; 40-60歲：造血組織50%40% ; 70-80歲：造血組織40%30% ; L-End 80歲：造血組織20%10% ）;粒系細(xì)胞：增多、正常還是 減低,有無核左移；紅系細(xì)胞：增多、正常還是減低，有無核左移； 粒/紅比值（結(jié)合PAS和C

5、E染色）;巨核細(xì)胞：增多還是減低，分布 方式（隨機分布、疏松成簇分布、密集成簇分布、骨小梁旁異常分布）， 細(xì)胞大小,細(xì)胞核的形態(tài)（正常/分葉過多/分葉減少/裸核）；CD34+ 細(xì)胞：比例（09%/10%19%/20% ）,有無成簇（L-End 3 個細(xì) 胞)；纖維分級根據(jù)WHO (2016)標(biāo)準(zhǔn):纖維分級、膠原分級和骨 硬化級別；有無竇內(nèi)造血細(xì)胞。綜合分析以上參數(shù)后再作出可能診斷。2骨髓纖維化分級標(biāo)準(zhǔn)：采用 WHO (2016)標(biāo)準(zhǔn)9,10(表1 )。1 W13O12016MF-I斑fS的阿代”編，井有囁多欠Xmmr ffliwMm 址性 ti 甩購址/骨観化MF-3休遇H城*妁閥tVFfft

6、圮匕件祈廣吃交義祈用數(shù)戡知九束戀華宿#并的骨靈化WHO (2016)骨髓纖維化分級標(biāo)準(zhǔn)二、診斷與鑒別診斷(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用WHO (2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)10,包括纖維化前(prefibrotic ) /早(early )期 PMF(表 2 )和明顯纖維化(overt fibrotic )期 PMF(表 3 )。2 frmftferv-WKrtftMnftiwua兼主熨忻冷和蚩少無明 YEUtPF 緇第歲(wUFU) 懺的驀“百呈 WML 絵熹？漿 naiffM 少 不性住白細(xì) DCAABLIft 合 It 因 RltVJtatiff 生 M 會毎舍 IE(無 Ct 系 4UT 糸r“l(fā)L)戒肌弘

7、fW隕酔總的斬IIO燼怒你；3鬲入L成円.從叫於曼TJC這世關(guān)空他心wm 戊冊紐HHIWftltiflKIkCUflUAauijcsBii-Kri 阿敏及的l療腫大.*JrtRfWKlW水于堆尺表2纖維化前/早期原發(fā)性骨髓纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)叨址纖維北網(wǎng)噸發(fā)性紆紅化常斷恆笊isawnau門黑左住卜冷楸蚩切 羨次毘如:足事匕恵金金白卿龍臺剽JHMI生井窯煉令畫Jtlt艇統(tǒng)I:聚血左進(jìn)） 戍兩危E綠忡哦眸、mo金怒林謹(jǐn)gancnii ivt表3明顯纖維化期原發(fā)性骨髓纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）鑒別診斷導(dǎo)致反應(yīng)性骨髓纖維化的常見原因有感染、自身免疫性疾病、慢性炎 性疾病、毛細(xì)胞白血病或其他淋巴系統(tǒng)月中瘤、骨髓增生

8、異常綜合征（MDS ）、 轉(zhuǎn)移性腫瘤及中毒性（慢性）骨髓疾患。纖維化前/早期PMF應(yīng)與原發(fā)性血小板増多癥（ET ）進(jìn)行鑒別，二者 的鑒別主要是依靠骨髓活檢病理組織學(xué)形態(tài)分析11,12。L-End真正 L-End ET患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度無或輕微增高，髓系和紅系 造血無顯著増生，巨核細(xì)胞胞質(zhì)和細(xì)胞核同步增大,體積大至巨大,細(xì)胞 核高度分葉（鹿角狀），嗜銀染色纖維化分級常為MF-0 ;纖維化前/早期 PMF患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度顯著増高，髓系造血顯著增生，紅系 造血減低,巨核細(xì)胞細(xì)胞核體積的增大超過胞質(zhì),體積小至巨大，成簇分 布，細(xì)胞核低分葉呈云朵狀，嗜銀染色纖維化分級常為MF-0或

9、MF-1O有血細(xì)胞減少的PMF應(yīng)與MDS合并骨髓纖維化進(jìn)行鑒別診斷：近 50%的MDS患者骨髓中有輕至中度網(wǎng)狀纖維增多（MF-0或MF-1 ）,其 中10%15%的患者有明顯纖維化（MF-2或MF-3 ） 13。與PMF不同 的是，MDS合并骨髓纖維化常為全血細(xì)胞減少，異形和破碎紅細(xì)胞較少 見，骨髓常顯示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見，而且常無肝 脾腫大。三、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)PMF患者確診后應(yīng)根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS ） 14、動態(tài)國際預(yù) 后積分系統(tǒng)（DIPSS ） 1 5或DIPSS-Plus預(yù)后積分系統(tǒng)16（表4）對患 者進(jìn)行預(yù)后分組。IPSS適合初診患者，而DIPSS和DIPS

10、S-Plus則適合患 者病程中任一時點的預(yù)后判定。*4 w和類燈枳分票如iB&um動績氐侑歸積分雜桂UMBSS）-IPSS 枳井 IMPSS ftDIPSPIw塔的,矽1111-l!GB IOOrU2VKTW 25-10*1ki-外訊0.酚腫血/W.11-MTKW 10!-1-1色竹住裁-1BlWSPffi.l-1DlPSSlf&.2-2DIPSSftfa-JilS-.l2p- .invOft 持的虞 2 個 H倉 IPSS他【05HM您1（1分）沖危危（HQ DIPSS 汗!fi;低釦002沖他:1（1/42加沖他2仃或50価血5敦6 . 3MPKS-PtuH分館：終儉（0八中弘1（1份匚中

11、血412攻3分） M1（46分）表4國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS ）和動態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS ） 16針對中國PMF特征修訂的IPSS （ IPSS-Chinese ）或DIPSS （DIPSS-Chinese ）積分17如下:IPSS或DIPSS低危組（0分）; 中危1、觸診無脾臟腫大或PLTL-End % HGBL-End 65 歲、 WBCL-End 25x109/L 和 MPL （ + ）、無 JAK2、CALR 和 MPL 基因 突變各賦予2分，將患者分為極低危（0分）、彳氐危（1分）、中危（2 分或3分）、高危（4分或5分）和極高危（6分或以上）五組。硏究證 實該預(yù)后積分系

12、統(tǒng)對患者的預(yù)后效應(yīng)高于IPSS系統(tǒng)19,20。新近又提出 了 MIPSS70和MIPSS70-plus預(yù)后積分系統(tǒng)21，但其臨床實際應(yīng)用價 值尚待進(jìn)一步驗證。四、治療PMF的治療策略可依據(jù)患者的預(yù)后分組來加以制定, IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus低危和中危-1患者如果沒有明顯的臨床癥狀并 且無明顯的貧血（HGBL-End 10 cm ）、白細(xì)胞計數(shù)増高（L-End 25x109/L ）或顯 著血小板計數(shù)增高（L-End 1 000x109/L），可以僅觀察、監(jiān)測病情 變化，如有降細(xì)胞治療指征，首選起基腺治療，IFN-o（亦是一個有效的降 細(xì)胞藥物8。由于PMF患者面臨一系列臨床問題

13、，如貧血、脾臟腫大、體質(zhì)性癥狀、 癥狀性髓外造血等，現(xiàn)今PMF的治療策略制定主要是根據(jù)患者是否存在 前述臨床問題，結(jié)合患者預(yù)后分組給予適當(dāng)處理6,7,8。（一）如何治療貧血血紅蛋白水平低于100 g/L時應(yīng)開始貧血治療?，F(xiàn)今已證實，對PMF 貧血有效的藥物有糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO和免疫調(diào)節(jié)劑,但所有這些 藥物均有不足之處，目前尚缺乏隨機對照臨床試驗。雄激素可使1/3-1/2患者的貧血癥狀得到改善,糖皮質(zhì)激素可使1/3 嚴(yán)重貧血或血小板減少的患者得到改善,因此，伴貧血和（或）血小板減 少的患者初治時可聯(lián)合雄激素（司坦哩醇6 mg/d或達(dá)那呼200 mg每8 h 1次）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松30

14、 mg/d ），至少3個月。如果療效好， 雄激素可繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素逐漸減量。有前列腺疾患或有肝病患者不 宜選用雄激素治療。EPO治療PMF的觀點尚不統(tǒng)一，有硏究者對已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示EPO治療PMF貧血的有效率為30%40%。EPO主要適 用于血清EPOL-End 100 mg/d ）沙利度胺單藥治療有效率較低且不 良反應(yīng)明顯，不建議單藥治療。小劑量沙利度胺（50 mg/d ）聯(lián)合潑尼松 （0.5 mg kg-1d-1 ）較單用沙利度胺能提高療效，減少不良反應(yīng)。在小 劑量沙利度胺、潑尼松的基礎(chǔ)上再聯(lián)合達(dá)那哩可進(jìn)一步提高療效、延長有 效期22。有2度或以上外周神經(jīng)病的患者

15、不宜選用沙利度胺。來那度胺單藥治療MF的II期臨床試驗結(jié)果表明，貧血、脾大、血小 板減少的有效率分別為22%、33%、50%。來那度胺（PLTL-End 100x109/L的患者起始劑量為 10mg/d，連續(xù)服用21 d后停用7 d ,28 d為1個周期）聯(lián)合潑尼松（30 mg/d ）的II期臨床試驗結(jié)果顯示，貧血和脾腫大的有效率分別為30%、 42%。（二）如何治療脾大蘆可替尼可作為有脾腫大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和高危 患者的一線治療，對那些有嚴(yán)重癥狀性脾腫大（如左上腹疼或由于早飽而 影響進(jìn)食量）的中?；颊咭嗫梢宰鳛橐痪€治療，其他患者首選藥物是輕 基腺8。脾區(qū)照

16、射只能暫時獲益。脾切除術(shù)仍為藥物治療無效的脾腫大患 者的可行選擇。1蘆可替尼：2個大系列的皿期臨床試驗COMFORT-1和COMFORT-2肯定了蘆 可替尼在縮脾和改善骨髓纖維化相關(guān)癥狀的療效，而且證實蘆可替尼與現(xiàn) 有常規(guī)骨髓纖維化治療藥物相比，可顯著延長患者的總生存（OS ）期。 COMFORT-1和COMFORT-2研究的5年隨訪數(shù)據(jù)表明,蘆可替尼治療 組的死亡率較對照組降低30% ,中位OS時間從對照組的45.9個月延長 至蘆可替尼組的63.5個月，此外，COMFORT-1試驗還發(fā)現(xiàn)蘆可替尼使 33%的患者骨髓纖維化程度改善，49%的患者處于穩(wěn)定，即82%的患者接 受蘆可替尼治療后骨髓纖

17、維化進(jìn)程會停止，甚至好轉(zhuǎn)。中國大陸（63例）、 韓國、日本和中國臺灣的國際多中心II期臨床試驗結(jié)果與COMFORT-1 和 COMFORT-2 相似23。蘆可替尼的起始劑量主要依據(jù)患者的血小板計數(shù)水平：治療前 PLTL-End 200x109/L患者的推薦起始劑量為20 mg每日2次，PLT （100200 ） X109/L患者的推薦起始劑量為15 mg每日2次，PLT （50L-End 100 ） x 109/L患者的推薦起始劑量為5 mg每日2次。 前4周不應(yīng)増加劑量，調(diào)整劑量間隔至少2周，最大用量為25 mg每日 2次。治療過程中PLTL-End v100x109/L時應(yīng)考慮減量；PLT

18、L-End 50x109/L或中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)L-End 44分或難治且嚴(yán)重（單項 評分L-End 6分）的皮膚瘙癢或不是由其他原因?qū)е碌某A(yù)期的體重下 降（過去6個月下降L-End 10%）或不能解釋的發(fā)熱的患者，蘆可替 尼可以作為一線治療25。）如何治療非肝脾內(nèi)的造血胸椎椎體是PMF非肝脾性髓外造血（EMH ）的最常見部位。其他的部位包括淋巴結(jié)、肺、胸膜、小腸、腹膜、泌尿生殖道和心臟。當(dāng)出現(xiàn)臨 床癥狀時,可采用低劑量病灶局部放療（0.1 1.0 Gy ,分為510次照射）。 現(xiàn)時，低劑量放療是PMF相關(guān)非肝脾EMH的治療選擇。（五）異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT ） 26,27

19、allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療 相關(guān)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。常規(guī)強度預(yù)處理allo-HSCT的1年治療相關(guān) 死亡率約為30% , OS率約為50% ;減低強度預(yù)處理者，5年中位OS率 約為45% ,與治療相關(guān)和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率相近。與之相比，最近的一項硏 究顯示,符合移植條件（高危或中危-1患者，L-End 60歲）但未行 HSCT的PMF患者，1年、3年OS率分別為71%95%、55%77%。對于預(yù)計生存時間小于5年且符合造血干細(xì)胞移植條件者，應(yīng)權(quán)衡 allo-HSCT相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。allo-HSCT候選患者包括IPSS高危（中 位OS期27個月）或中

20、危-2 （中位OS期48個月）患者，以及那些輸血 依賴（中位OS期20個月）或有不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常（中位OS期40個 月）的患者。是否最終選擇allo-HSCT還必須考慮其他可導(dǎo)致allo-HSCT 失敗的不良因素，包括紅細(xì)胞輸注負(fù)荷、重度脾大、非HLA相合的同胞 供者,造血干細(xì)胞移植合并疾病指數(shù)（HCT-CI）評分高、高齡、疾病晚期 和非HLA完全相合無關(guān)供者。如選擇allo-HSCT ,應(yīng)當(dāng)向有豐富造血干 細(xì)胞移植經(jīng)驗的醫(yī)生進(jìn)行咨詢。（六）脾切除術(shù)PMF脾切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率為5%10% ,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約 為50%。并發(fā)癥包括手術(shù)部位出血、血栓形成、膈下膿腫、肝臟加速腫大、 血小板計

21、數(shù)極度增高和伴原始細(xì)胞過多的白細(xì)胞增多?？紤]脾切除的患者 須體能狀況良好且無彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)。脾切除術(shù)的指征包括：有癥狀的門脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水）， 藥物難治的顯著脾腫大伴有疼痛或合并嚴(yán)重惡病質(zhì)，以及依賴輸血的貧 血。相反，嚴(yán)重的血小板減少是即將發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的標(biāo)志，切脾對此類 患者的預(yù)后不會有良好的影響。脾切除術(shù)前推薦的預(yù)防性措施包括降細(xì)胞 藥物和抗凝藥物。血小板計數(shù)應(yīng)維持在400x109/L以下，因為術(shù)后可能 出現(xiàn)極度血小板計數(shù)增高，建議由有經(jīng)驗的外科小組進(jìn)行手術(shù)。（七）急變期的治療28該期的任何治療療效都很差，應(yīng)考慮試驗性或姑息性治療。應(yīng)考慮對 有選擇

22、的患者進(jìn)行強烈誘導(dǎo)化療，然后行allo-HSCT進(jìn)行鞏固。對于擬行 allo-HSCT的患者，移植前只需疾病逆轉(zhuǎn)至慢性期也許不需達(dá)完全緩解。五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)2005年歐洲骨髓纖維化網(wǎng)（EUMNET ）提出的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)從3個 層面來進(jìn)行療效判斷：臨床血液學(xué)療效、骨髓組織學(xué)療效和細(xì)胞遺傳學(xué)療 效。2006年骨髓增殖性腫瘤研翔口治療國際工作組（IWG-MRT ）針對該 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的不足，又提出了一個療效判斷標(biāo)準(zhǔn)29。本指南療效標(biāo)準(zhǔn) 采用2013年的EUMNET和IWG-MRT共識標(biāo)準(zhǔn)30（表5 ）。心愛性1創(chuàng)擺化汩價祐戀tW(CRI1并額我令甲罰也冷的疋*堆主$緞.&越聖出班廿1!葉帀ft*処紋做檸丹線驚準(zhǔn)hf外周汕心1灼00 汀 Pgoi嘰.八gi MM.I1 上 1MH5均不NTIEaN：Haffitt H IKCtt.IKtt（.丈）寬僅洎處.XMOA的證據(jù)郵分按幅（PR槪介以卩最件之一行1 4WIOOsL.HJ