鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌手術(shù)相關(guān)問題與規(guī)范化診療（完整版）

1、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌手術(shù)相關(guān)問題與規(guī)范化診療(全文)卵巢癌發(fā)病部位隱匿，癥狀不典型，75%的患者初治時(shí)即為晚期，雖然初次治療的反應(yīng)率頗高，但75%的晚期卵巢癌患者 3年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)治療是卵巢癌全程管理中的重要環(huán)節(jié)，目前為止尚無普 遍接受的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。雖然國內(nèi)醫(yī)生和患者，多數(shù)認(rèn)可復(fù)發(fā)卵巢癌 的手術(shù)治療，但一直以來復(fù)發(fā)卵巢癌手術(shù)并未被隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)， 是國際婦科腫瘤領(lǐng)域共同期待解決的重要臨床問題。既往，根據(jù)無鉑治療間期(treatment-free interval from the last platinum， TFIp )是否6個(gè)月，將復(fù)發(fā)卵巢癌簡單地分為鉑敏感型及鉑耐藥型，盡管這一

2、定義隨后被發(fā)現(xiàn)存在局限，但迄今為止對(duì)于治療的探討還是會(huì)將這 2類患者區(qū)分幵來。另外，有關(guān)手術(shù)的循證醫(yī)學(xué)研究主要針對(duì)初治后 第一次復(fù)發(fā)人群。因此，本文將針對(duì)“鉑敏感”初次復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌 的手術(shù)問題逐一闡述。1手術(shù)治療在復(fù)發(fā)卵巢癌診療中的進(jìn)展1.1 復(fù)發(fā)卵巢癌現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)卵巢癌的治療遵循個(gè)體化、姑息性的治療原則，主要包括全身化療、手術(shù)、放療、姑息支持 治療等，同時(shí)可使用靶向治療及免疫治療，治療的模式尚無統(tǒng)一的標(biāo) 準(zhǔn)，主要的目標(biāo)是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延長總生存期。目前唯一作為I類證據(jù)推薦的是：對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌建議使用以鉑類為 基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，包括卡鉑聯(lián)合紫杉醇和卡鉑聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體

3、的方案。對(duì)既往未使用過腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制劑，存在BRCA基因突變，已完成2線以鉑為基礎(chǔ)化療并達(dá)到部分或完全 緩解的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，使用PARP抑制劑維持治療同樣是I類證據(jù)。其他聯(lián)合或單藥的化療方案、是否聯(lián)合抗血管生成藥物、去化療治療、聯(lián)合免疫治療、內(nèi)分泌治療等，在指南中會(huì)有特定情境下的使用說明， 但一定是個(gè)體化無法普適的。同樣地，迄今為止，對(duì)于復(fù)發(fā)手術(shù)（非 姑息性手術(shù)），指南中也并未明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持或反對(duì)。1.2 臨床指南/專家共識(shí)中對(duì)復(fù)發(fā)手術(shù)的建議2021年第1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN ）指南對(duì)于二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（secondary cytoreducti

4、on， SCR）的建議仍是基于大量回顧性、非隨機(jī)前瞻性、meta分析結(jié)果，認(rèn)為對(duì)于初次化療完成超過6個(gè)月復(fù)發(fā)、全身狀況良好、復(fù)發(fā)時(shí)無腹水、孤立或局限病灶的復(fù)發(fā)卵巢癌 患者，完全切除可能高，可以考慮進(jìn)行SCR。盡管GOG-0213 研究，一項(xiàng)以對(duì)比鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌手術(shù)與化療效果為其中之一目的的川期 隨機(jī)對(duì)照研究，其最終結(jié)果在2019年已公布，但目前為止NCCN指南并未采納其研究結(jié)論。1.3 回顧性與前瞻性研究證實(shí)手術(shù)獲益及影響手術(shù)獲益的因素復(fù)發(fā)卵巢癌 SCR的概念最早在1983年由Berek等提出，認(rèn)為滿意的SCR （殘留病灶v 1.5cm ）能改善預(yù)后。既往回顧性及非隨機(jī) 前瞻性研究主要回答2

5、個(gè)問題：（1 ） SCR是否生存獲益。（2）哪些 條件下SCR能獲益。回顧性或非隨機(jī)前瞻性研究中，鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌接受滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后中位生存時(shí)間為2063.2個(gè)月，對(duì)比同期僅接受化療患者具有更長的生存時(shí)間，即使被認(rèn)為是鉑敏感復(fù) 發(fā)后標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案，單純化療后中位生存時(shí)間也僅 為28個(gè)月。回顧性或非隨機(jī)前瞻性研究證實(shí)滿意的SCR是影響復(fù)發(fā)后手術(shù)患者生存時(shí)間的主要因素，間接論證了滿意的 SCR能帶來生存獲益。對(duì)于“滿意”的定義，不同研究采用的“分界值”有所不同，包括無 肉眼殘留、0.5cm、1cm、2cm等，但鑒于 SCR術(shù)后無肉眼殘留與生 存獲益間的高度特異性，對(duì)于復(fù)發(fā)術(shù)后

6、殘留病灶的最優(yōu)目標(biāo)還是無肉 眼殘留。此類研究中其他影響SCR生存獲益的因素，可以是通過直接與術(shù)后生存時(shí)間關(guān)聯(lián)獲得，或者是認(rèn)為會(huì)影響 SCR完全或滿意切除率而間接推論，包括年齡、診療的年限、FIGO分期、第1次復(fù)發(fā)前無治療間期或無鉑治療間期、初治手術(shù)術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)時(shí)腹水（500mL ）、體力狀態(tài)評(píng)分（ECOG評(píng)分）、復(fù)發(fā)時(shí)癌抗原125 （CA125 ）數(shù)值、復(fù)發(fā)時(shí)病灶是否局限（病灶個(gè)數(shù)或病灶最大直徑）、復(fù)發(fā)后接 受的化療次數(shù)和方案等。由于各類研究時(shí)間跨度大、研究對(duì)象存在異 質(zhì)性，部分因素隨著卵巢癌治療手段的更新演進(jìn)，摻雜了不可排除的 偏倚，因此對(duì)于具體哪些因素會(huì)真正影響SCR手術(shù)效果并無定論，這

7、亦為后續(xù)的隨機(jī)對(duì)照研究中研究者應(yīng)將哪些可能是混雜因素的內(nèi)容納 入考量提供了前期依據(jù)。考慮到臨床實(shí)際中影響手術(shù)療效的因素應(yīng)盡 可能是術(shù)前可獲得的因素，研究者也基于這些因素建立了一系列預(yù)測SCR能否完全切除的模型。德國的AGO評(píng)分主要納入 3個(gè)因素：體 力狀態(tài)評(píng)分（ECOG評(píng)分）、初次手術(shù)后無肉眼殘留、復(fù)發(fā)時(shí)腹水。AGO評(píng)分陽性的初次復(fù)發(fā)患者SCR完全切除率為 76%，但AGO評(píng)分陰性的患者同樣有62%可以完全切除， 這就存在陰性預(yù)測值過低的問題。我國的iMODEL評(píng)分則擴(kuò)大了 SCR的適用群體，在 AGO評(píng)分 的內(nèi)容中增加了腫瘤FIGO分期、復(fù)發(fā)時(shí) CA125數(shù)值和無進(jìn)展間期（progressi

8、on-free interval，PFI），將陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別提高到80.4%和47.4%。這2個(gè)模型也在之后的隨機(jī)對(duì)照研究中用 于篩選合適的患者。1.4 隨機(jī)對(duì)照研究2014年美國婦科腫瘤協(xié)會(huì) （SGO , SocietyofGynecologicOncology ）白皮書重點(diǎn)關(guān)注了國際上 3項(xiàng)平行隨機(jī)對(duì)照川期臨床研究，包括上海婦科腫瘤協(xié)作組（SGOG ）的SOC-1研究、美國的GOG-0213 研究，以及德國的DESKTOP 3研究，3項(xiàng)研究的主要目的旨在證實(shí)SCR能否成為復(fù)發(fā)卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。2019年，美國GOG-0213 研究發(fā)表在 N Engl J Med ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)

9、卵巢癌患 者手術(shù)并不能帶來生存獲益，相反，非手術(shù)組的總生存時(shí)間（OS ）還比手術(shù)組多近 14個(gè)月（64.7個(gè)月vs. 50.6個(gè)月）。而德國DESKTOP 3研究則在2020年ASCO會(huì)議上首次報(bào)道了在鉑敏感初次復(fù)發(fā)卵巢 癌患者中，SCR對(duì)比單純化療能帶來OS獲益（53.7個(gè)月vs. 46.2個(gè)月），同時(shí)無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）延長4.4個(gè)月（18.4個(gè)月vs. 14個(gè)月）。我國 SOC-1研究同樣證實(shí)手術(shù)組PFS較單純非手術(shù)組延長了近半年（17.4個(gè)月vs. 11.9個(gè)月），而OS數(shù)據(jù)尚未成熟。3項(xiàng)研 究手術(shù)的并發(fā)癥和病死率均為可接受范疇。GOG-0213 研究并未提出12明確的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)

10、，但從其入組的患者為影像學(xué)上寡病灶者（個(gè)為主）可以認(rèn)為該研究患者群是3個(gè)研究中最窄的。DESKTOP 3和SOC-1研究均明確提出了可以手術(shù)患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，后者采用 iMODEL 評(píng)分結(jié)合 PET-CT檢查的方法較 AGO評(píng)分納入患者群體更 廣。不同的患者群體可能是造成結(jié)果差異的原因之一。GOG-0213 研究區(qū)別于其他 2個(gè)研究設(shè)計(jì)的主要點(diǎn)是84%的患者使用了貝伐珠單抗維持治療，但作者在文章中并未提及陰性結(jié)果的原因是靶向治療，也 未提供相關(guān)的證據(jù)。而在另2個(gè)研究中靶向治療的比例均不高。但基于患者基因分子生物學(xué)狀態(tài)與預(yù)后的密切相關(guān)性，以及各類靶向治療 包括PARP抑制劑和抗血管生成藥物作為聯(lián)合

11、、維持治療的廣泛使用，勢必會(huì)影響手術(shù)總生存獲益的評(píng)估，也是未來此類臨床研究中需要考慮到的重要因素。值得強(qiáng)調(diào)的是，3項(xiàng)研究共同的觀點(diǎn)是SCR術(shù)后殘留亞組的預(yù)后是最差的，這與長期以來大量回顧性及非隨機(jī)前瞻性研 究的論證一致，即術(shù)后無肉眼殘留是影響預(yù)后最重要的因素。1.5 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌新的診療模式基于上述循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以及中國的SOC-1研究，我們提出鉑敏感初次復(fù)發(fā)卵巢癌新的診療模 式（state-of-the-art ）:通過有效的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)篩選手術(shù)獲益的最 大人群，但同時(shí)警示不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)反而有害（術(shù)后腫瘤殘留），并指 明適合每個(gè)復(fù)發(fā)卵巢癌患者的治療路徑。當(dāng)然規(guī)范的復(fù)發(fā)治療前提是 一線治療同

12、樣規(guī)范（影響復(fù)發(fā)生存預(yù)后的多項(xiàng)因素源于一線治療）， 對(duì)于一線治療我們也在不斷探索，最終需要形成卵巢癌全程規(guī)范診療 體系。2復(fù)發(fā)卵巢癌手術(shù)存在的問題與規(guī)范診療2.1 復(fù)發(fā)手術(shù)患者選擇標(biāo)準(zhǔn)尚無定論 無論是AGO 評(píng)分、 iMODEL評(píng)分或者是美國 MSKCC中心提出的 MSK （ MemorialSloan Ketteri ng ）選擇標(biāo)準(zhǔn)等，都尚處于臨床研究階段、在個(gè)別中心幵展， 模型的主要價(jià)值在于預(yù)測評(píng)分陽性患者具有較高的手術(shù)完全切除率，但并不能直接認(rèn)為評(píng)分陰性患者即不適合手術(shù)。SOC-1研究中，在選擇患者時(shí)就結(jié)合了PET-CT，95%的患者接受了 PET-CT檢查，如果PET-CT評(píng)估腫瘤可

13、以切除，將不考慮CA125數(shù)值，但總分仍然必須4.7分（iMODEL評(píng)分中的低風(fēng)險(xiǎn)閾值），通過 PET-CT校正后的患 者（校正前iMODEL評(píng)分4.7分）手術(shù)完全切除率仍有61%。因此在臨床實(shí)際中，尚無法將某一個(gè)模型推廣至全人群，不能簡單地通過 評(píng)分陽性來挑選手術(shù)患者，而需要綜合多項(xiàng)因素評(píng)估。2.2 手術(shù)質(zhì)量的控制困難如果手術(shù)切不干凈腫瘤，反而對(duì)患者不利，手術(shù)效果比化療還差。但術(shù)后是否無肉眼殘留無法通過簡單的 手術(shù)記錄明確，且不同中心對(duì)無肉眼殘留的定義也存在差異。文獻(xiàn)中提到是否腸切除是影響SCR完全切除率的因素，然而SCR中涉及的手術(shù)步驟如腸切除，卻不是普通婦科醫(yī)生能夠勝任的，因此手術(shù)質(zhì)量

14、的控制存在困難。診療中心的手術(shù)量與卵巢癌手術(shù)效果密切相關(guān)，SOC-1隨機(jī)對(duì)照臨床研究對(duì)每個(gè)參與中心的年卵巢癌手術(shù)量均有要求，以此減少手術(shù)醫(yī)生手術(shù)質(zhì)量對(duì)結(jié)果的偏倚。因此，SCR即使成為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，其幵展也應(yīng)集中在專業(yè)的婦科腫瘤團(tuán)隊(duì)。2.3 復(fù)發(fā)的定義及干預(yù)的時(shí)機(jī)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及術(shù)前評(píng)估不準(zhǔn)確目前對(duì)于治療后的隨訪頻率（受患者依從性影響）、監(jiān)測內(nèi)容仍未真正規(guī)范，復(fù)發(fā)的定義包括基于CA125變化的GCIG標(biāo)準(zhǔn)、影像學(xué)RECIST標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）以及臨床癥狀體征，這就導(dǎo)致每個(gè)患者診斷復(fù)發(fā)的時(shí) 間點(diǎn)和腫瘤負(fù)荷存在巨大異質(zhì)性，無進(jìn)展間期無法真實(shí)的反映患者腫 瘤生物學(xué)特征。尤其靶向維持治療的應(yīng)用，

15、上述診斷標(biāo)準(zhǔn)在使用靶向 藥物患者中是否具有相同的敏感性及特異度存在疑慮。如何識(shí)別真正 能從手術(shù)獲益的人群是臨床實(shí)踐的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。既往研究證實(shí)單純 CA125升高后立即干預(yù)（28 d內(nèi)）并不能帶來生存獲益，因此在臨 床實(shí)際中對(duì)于無癥狀的患者常需要結(jié)合影像學(xué)檢查，但不同影像學(xué)檢 查的方法其敏感度和特異度同樣存在差異，導(dǎo)致病灶識(shí)別、范圍的評(píng) 估存在不準(zhǔn)確，這也導(dǎo)致后續(xù)納入手術(shù)治療的患者術(shù)前評(píng)估不到位， 影響手術(shù)效果。 SOC-1研究中95%患者接受了 PET-CT檢查，SCR 術(shù)后的完全切除率為 77%，但PET-CT在復(fù)發(fā)卵巢癌診斷評(píng)估中的價(jià) 值，是否真正優(yōu)于其他影像學(xué)檢查需要更多證據(jù)。2.4 靶向

16、治療對(duì)手術(shù)治療獲益的影響腫瘤的分子生物學(xué)特征，如BRCA基因狀態(tài)，與疾病預(yù)后有密切相關(guān)性，但目前復(fù)發(fā)手術(shù)的臨 床研究中明確基因狀態(tài)的患者比例很低，無法判斷患者基因狀態(tài)與手術(shù)治療效果間的相關(guān)性。同樣，對(duì)于使用靶向藥物維持治療是否會(huì)掩 蓋患者真實(shí)的 PFS，影響手術(shù)干預(yù)的時(shí)機(jī)，以及術(shù)后使用靶向藥物是否會(huì)對(duì)手術(shù)本身獲益的評(píng)估造成影響，目前的臨床研究均無法回答,需要更多將手術(shù)及靶向治療2個(gè)因素均考慮在內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照研究來明確(NCT03983226，NCT04515602)。2.5 國情、社會(huì)背景、經(jīng)濟(jì)因素對(duì)治療的影響國內(nèi)醫(yī)生和患者，多數(shù)認(rèn)可復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)治療，對(duì)手術(shù)有一定傾向性(SOC-1研究中，4

17、3%患者傾向手術(shù)，僅 17%傾向非手術(shù))，但在尚未明確復(fù)發(fā)手 術(shù)適合人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)醫(yī)生得不到專業(yè)的培訓(xùn)、圍手術(shù)期的管 理水平參差不齊的大環(huán)境下，將SCR推廣至全國是存在巨大風(fēng)險(xiǎn)并影響治療本身效果的，錯(cuò)誤的手術(shù)干預(yù)帶來的術(shù)后并發(fā)癥、死亡率、延 遲化療，對(duì)患者生存預(yù)后和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都有著顯著影響。3小結(jié)與展望3項(xiàng)平行隨機(jī)對(duì)照研究為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌二次手術(shù)提供了更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 中國的SOC-1研究成果雖然是初步結(jié)果，但否定了美國研究 GOG-0213 的結(jié)果，證實(shí)了 SCR在合適的患者中可以考慮。 然而，現(xiàn)有研究一致的觀點(diǎn)是，如果手術(shù)切不干凈腫瘤，反而對(duì)患者 不利，手術(shù)效果比單純化療還差。因此，基于現(xiàn)有研究結(jié)果，我們可以提出一個(gè)鉑敏感初次復(fù)發(fā)卵巢癌新的診療模式(state-of-th