臨床試驗(yàn)的倫理審查PPT演示課件

1、 臨臨床床試驗(yàn)試驗(yàn)的的倫倫理理審查審查 1 提綱提綱GCPGCP框架下的倫理要求框架下的倫理要求倫理審查要素和倫理委員會(huì)的監(jiān)管倫理審查要素和倫理委員會(huì)的監(jiān)管多中心研究倫理審查問(wèn)題多中心研究倫理審查問(wèn)題2 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量質(zhì)量 倫理性倫理性 科學(xué)性科學(xué)性 受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。益的考慮。倫理委員會(huì)與知情同意書(shū)倫理委員會(huì)與知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)是保障受試者權(quán)益的主要措施。益的主要措施。3 受受 試試 者者研研 究究 者者（實(shí)施主體（實(shí)施主體） 倫倫 理理 委委 員員 會(huì)會(huì)（監(jiān)管）（監(jiān)管）監(jiān)監(jiān) 督督 管管 理理 部

2、部 門(mén)門(mén)申申 辦辦 者者臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量質(zhì)量監(jiān)督指導(dǎo)監(jiān)督指導(dǎo)培訓(xùn)協(xié)作培訓(xùn)協(xié)作服務(wù)服務(wù)4 倫理委員會(huì)的職責(zé)倫理委員會(huì)的職責(zé)第二條 倫理委員會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查，旨在保證受試者尊嚴(yán)、安全和權(quán)益，促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)科學(xué)、健康地發(fā)展，增強(qiáng)公眾對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的信任和支持。第三條 倫理委員會(huì)須在遵守國(guó)家憲法、法律、法規(guī)和有關(guān)規(guī)定的前提下，獨(dú)立開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查工作，并接受藥品監(jiān)督管理部門(mén)的指導(dǎo)和監(jiān)督。風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)受益受益 受試者受試者5 l尊重自主決定權(quán)，獲得知情同意，保密和隱私；尊重不同文化價(jià)值觀；對(duì)弱勢(shì)群體的特殊保護(hù)l不傷害/有利風(fēng)險(xiǎn)最小化，利益最大化；研究中決不能傷

3、害一個(gè)人，即便這可能會(huì)對(duì)他人有益l公平研究資源的公平分配社會(huì)群體應(yīng)該分?jǐn)傇囼?yàn)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，公平選擇受試者 (Belmont Report, 1979)遵循倫理的遵循倫理的三項(xiàng)基本原則三項(xiàng)基本原則6 審查要素審查要素科學(xué)和倫理兩方面科學(xué)和倫理兩方面研究的依據(jù)與設(shè)計(jì) 研究者的資質(zhì)與研究條件風(fēng)險(xiǎn)與受益受試者的選擇 知情同意 隱私與保密研究涉及弱勢(shì)群體時(shí)的特殊保護(hù)AE、SAE處理修改/違背/終止方案。7 科學(xué)性方面科學(xué)性方面CIOMS欠缺科學(xué)性的研究之所以不倫理，是因?yàn)樗赡芎翢o(wú)意義地給受試者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)或是不便。在倫理審查中，對(duì)研究科學(xué)性的基本判斷是不可回避的重要內(nèi)容。 不科學(xué)就是不倫理不科學(xué)就是不倫理8

4、 研究?jī)r(jià)值研究?jī)r(jià)值有助于增強(qiáng)對(duì)健康和醫(yī)學(xué)知識(shí)的認(rèn)識(shí)直接/非直接有益于科學(xué)l以個(gè)人/社會(huì)為目標(biāo)l通過(guò)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果分享（陽(yáng)性或陰性結(jié)果）l獲得知識(shí)，促進(jìn)科學(xué)進(jìn)步研究者應(yīng)該描述研究的相關(guān)性9 研究依據(jù)充分研究依據(jù)充分涉及人體受試者的研究必須符合公認(rèn)的科學(xué)原則，并以對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)資料、充分的實(shí)驗(yàn)室研究、適當(dāng)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)的充分了解為基礎(chǔ) 赫爾辛基宣言（2008 第12條）10 方案科學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)施方案科學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)施 臨床均勢(shì)性（ clinical equipoise ）金標(biāo)準(zhǔn)（RCT)對(duì)照組（安慰劑)樣本量納入和排除標(biāo)準(zhǔn)預(yù)期的受益/風(fēng)險(xiǎn)受試者提前退出的標(biāo)準(zhǔn)；暫停或終止整個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)安全監(jiān)

5、管計(jì)劃合適的場(chǎng)地，包括輔助人員、可用的設(shè)施和應(yīng)急措施；報(bào)告和出版研究結(jié)果的方式。11 研究方法合理研究方法合理 臨床均勢(shì)性-對(duì)受試者的尊重n在研究進(jìn)行前，必須聲明要研究的治療方法其價(jià)值的均勢(shì)性（ clinical equipoise ），而研究的設(shè)計(jì)必須使均勢(shì)性成為合理的預(yù)期。如果研究是成功完成的，那么均勢(shì)性將會(huì)被打破n臨床均勢(shì)性意味著部分醫(yī)學(xué)專(zhuān)家對(duì)不同治療方法的療效孰優(yōu)孰劣不確定n臨床均勢(shì)性原則提供了明確的道德基礎(chǔ)，即要求參加研究的受試者的醫(yī)療不受到影響12 研究方法合理研究方法合理 金標(biāo)準(zhǔn)n隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)（ Double Blind Randomization Control Trial

6、 ，RCT）n基本原則：除了接受的干預(yù)措施不同，組間其他重要方面應(yīng)該相同；“具有可比性的治療組”；隨機(jī)和雙盲；安慰劑或治療對(duì)照。13 關(guān)于安慰劑關(guān)于安慰劑 一種新的干預(yù)措施的益處、風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)和有效性，必須 與當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)， 但下述情況除外： 在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接受的；或 出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的而且使用安慰劑或不予治療不會(huì)使患者遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)或不可逆的傷害。為避免此種選擇被濫用，須極其謹(jǐn)慎。 Declaration of Helsinki, 2

7、00814 關(guān)于安慰劑關(guān)于安慰劑 可以使用針對(duì)研究涉及的疾病，目前沒(méi)有有效的治療方法存在有效治療方法，但是標(biāo)準(zhǔn)療法存在嚴(yán)重的毒副作用，以至許多患者拒絕接受治療不會(huì)造成嚴(yán)重傷害，不存在強(qiáng)迫，充分告知患者目前采用的治療方法以及延遲治療的后果不可以使用針對(duì)研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治療方法。在研究人群中，已存在預(yù)防嚴(yán)重?fù)p害的治療方法。15 倫理要素倫理要素招募受試者弱勢(shì)人群知情同意隱私保密利益沖突風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估AE、SAE處理修改/違背/終止方案補(bǔ)償和賠償保險(xiǎn)16 招募招募公平選擇受試者無(wú)民族、文化、地域、性別、年齡、貧富等偏見(jiàn)承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)與其可能的獲益相平衡充分告知自愿自主避免過(guò)度勸誘/脅迫

8、和不正當(dāng)影響保證和尊重隱私 17 弱勢(shì)人群弱勢(shì)人群相對(duì)（或絕對(duì)）缺乏能力維護(hù)自身利益的人群(CIOMS)可能受到強(qiáng)制或不正當(dāng)影響，如兒童、囚犯、孕婦、精神障礙者、經(jīng)濟(jì)或教育處于不利地位的人(OHRP 45CFR46)涉及弱勢(shì)人群的醫(yī)學(xué)研究，唯有這項(xiàng)研究是針對(duì)該人群的健康需要且是此人群或社區(qū)優(yōu)先關(guān)注的問(wèn)題，并且有理由認(rèn)為該人群可能從研究結(jié)果中獲益時(shí)，方能認(rèn)為這項(xiàng)研究是正當(dāng)?shù)?Declaration of Helsinki, 2008)如果研究涉及弱勢(shì)群體，必須確保提供特殊的保護(hù)措施(CIOMS)18 隱私與保密隱私與保密數(shù)據(jù)安全措施研究結(jié)果的發(fā)表可識(shí)別信息使用和公開(kāi)保密協(xié)議特別關(guān)注遺傳學(xué)研究-結(jié)

9、果信息涉及個(gè)人，家庭及社會(huì) 謹(jǐn)慎平衡隱私權(quán)與透露遺傳信息兩者的關(guān)系標(biāo)本的二次使用-可識(shí)別標(biāo)本的使用和儲(chǔ)存敏感性主題的研究19 知情同意原則知情同意原則完全告知充分理解自主決定信息/理解/自愿應(yīng)有資質(zhì)的研究人員進(jìn)行弱勢(shì)人群的知情同意法定代理人/見(jiàn)證人（兒童/文盲/無(wú)行為能力.)20 知情同意要素知情同意要素與研究相關(guān)信息和研究過(guò)程:目的/參加人數(shù)/隨機(jī)分組/需要做什么.自愿參加風(fēng)險(xiǎn)/不適受益?zhèn)溥x/替代治療補(bǔ)償或賠償保密非預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)受試者可能被終止研究額外支付費(fèi)用退出研究新發(fā)現(xiàn)或進(jìn)展聯(lián)系人21 特殊情況下的知情同意特殊情況下的知情同意緊急情況下l危及生命，沒(méi)有其他可利用的被認(rèn)為是同樣有效或更有效的

10、療法 l患者自己無(wú)法作出知情同意；且暫時(shí)無(wú)法聯(lián)系到法定代理人前提是研究方案中已有陳述 須事先獲得倫理委員會(huì)審查同意須事先獲得倫理委員會(huì)審查同意 事后應(yīng)盡早簽署22 Initial reviewContinuing reviewFinal report倫理委員會(huì)的監(jiān)管倫理委員會(huì)的監(jiān)管初審初審跟蹤審查跟蹤審查總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告AE、SAE任何影響受益/風(fēng)險(xiǎn)比的報(bào)告和發(fā)現(xiàn)持續(xù)審查（至少1次/年）對(duì)試驗(yàn)方案/法規(guī)指南的依從情況（site visit)數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)方案和知情同意書(shū)修訂提前終止（原因/發(fā)現(xiàn)/受試者處理）總結(jié)報(bào)告23 嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件審查重點(diǎn)審查重點(diǎn)l本院發(fā)生的SAEl關(guān)注SUSARl

11、其它中心的信息匯總（如適用)審查要素審查要素l發(fā)生SAE的原因，評(píng)估，處理，轉(zhuǎn)歸l研究是否超出了先前預(yù)估的風(fēng)險(xiǎn)程度l確保足夠的安全監(jiān)測(cè)手段/措施24 持續(xù)審查持續(xù)審查研究進(jìn)展情況研究進(jìn)展情況: :至少每年一次至少每年一次受試者情況：招募/入選數(shù)，退出數(shù),etcSAE情況安全事件年度報(bào)告DSMB報(bào)告方案執(zhí)行/依從情況對(duì)研究的風(fēng)險(xiǎn)/受益再次評(píng)估25 實(shí)地訪(fǎng)查實(shí)地訪(fǎng)查成立訪(fǎng)查小組：資深PI,倫理委員會(huì)成員,秘書(shū)或工作人員常規(guī)實(shí)地訪(fǎng)查（一般在項(xiàng)目結(jié)題前）抽查：新?lián)沃饕芯空叩难芯宽?xiàng)目新的研究專(zhuān)業(yè)發(fā)生非預(yù)期的SAE的研究專(zhuān)業(yè)研究專(zhuān)業(yè)承擔(dān)的研究數(shù)目較多研究者依從性差專(zhuān)業(yè)組質(zhì)量保證員工作情況26 受益受益

12、/ /風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)受試者的潛在風(fēng)險(xiǎn) l明確（身體/心理/社會(huì)/經(jīng)濟(jì)）l最小化受試者和社會(huì)的潛在獲益應(yīng)超出風(fēng)險(xiǎn)或與其成比例在涉及人體受試者的研究中，個(gè)體研究受試者的福祉必須高于所有其他利益 Declaration of Helsinki, 2008 27 風(fēng)險(xiǎn)最小化風(fēng)險(xiǎn)最小化嚴(yán)格的科學(xué)和倫理審查保護(hù)受試者措施 不良事件處理預(yù)案， 隱私保密措施， 弱勢(shì)群體保護(hù)， DSMB28 ？29 l優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：保證質(zhì)量，保護(hù)受試者：保證質(zhì)量，保護(hù)受試者l缺點(diǎn)缺點(diǎn)：各：各IRB水平參差不齊水平參差不齊 一致性一致性? 一個(gè)中心同意的方案和知情同意書(shū)，在另外的一個(gè)中心同意的方案和知情同意書(shū)，在另外的IRBIR

13、B遭到否決遭到否決 及時(shí)性？及時(shí)性？30 對(duì)各分中心情況不了解，可行性審查困難對(duì)各分中心情況不了解，可行性審查困難SAE審查缺位審查缺位持續(xù)審查困難持續(xù)審查困難備案審查備案審查-流于形式？流于形式？31 參加單位參加單位快速審查快速審查32 在接受組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)的前提下在接受組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)的前提下審查本單位可行性，包括機(jī)構(gòu)研究者的資格、經(jīng)審查本單位可行性，包括機(jī)構(gòu)研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)與是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備驗(yàn)與是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備與設(shè)備條件與設(shè)備條件SAESAE、跟蹤審查（持續(xù)審查）、跟蹤審查（持續(xù)審查）有權(quán)終止在本中心試驗(yàn)有權(quán)終止在

14、本中心試驗(yàn)33 審查意見(jiàn)必須做出的修改方案的建議，應(yīng)形成書(shū)審查意見(jiàn)必須做出的修改方案的建議，應(yīng)形成書(shū)面文件并通報(bào)給申辦者或負(fù)責(zé)整個(gè)研究計(jì)劃的研究面文件并通報(bào)給申辦者或負(fù)責(zé)整個(gè)研究計(jì)劃的研究機(jī)構(gòu)，供其考慮和形成一致意見(jiàn)，以確保各中心遵機(jī)構(gòu)，供其考慮和形成一致意見(jiàn)，以確保各中心遵循同一研究方案。循同一研究方案。 參加單位倫理委員會(huì)有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在其機(jī)構(gòu)參加單位倫理委員會(huì)有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在其機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究。進(jìn)行的研究。34 實(shí)例 評(píng)價(jià)西洛他唑，普羅布考，以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)動(dòng)評(píng)價(jià)西洛他唑，普羅布考，以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)生物標(biāo)記物的影響及安全性的隨脈粥樣硬化相關(guān)生物標(biāo)記物的影響及安全性的

15、隨機(jī)，對(duì)照，開(kāi)放，多中心臨床研究機(jī)，對(duì)照，開(kāi)放，多中心臨床研究以動(dòng)脈粥樣以動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者為研究對(duì)象硬化性腦梗死患者為研究對(duì)象要求腦梗且無(wú)高膽固醇血癥患者服用普羅布考，要求腦梗且無(wú)高膽固醇血癥患者服用普羅布考，沒(méi)有適應(yīng)癥；沒(méi)有適應(yīng)癥；西洛他唑聯(lián)合阿司匹林，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)西洛他唑聯(lián)合阿司匹林，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)觀察動(dòng)脈硬化因子等都是間接指標(biāo)，研究過(guò)程需觀察動(dòng)脈硬化因子等都是間接指標(biāo)，研究過(guò)程需多次抽取血液多次抽取血液審查意見(jiàn)：不同意審查意見(jiàn)：不同意35 國(guó)際多中心研究國(guó)際多中心研究:研究方案因?yàn)榈貐^(qū)、人種不同，研究方案因?yàn)榈貐^(qū)、人種不同， 存在某些不合理性存在某些不合理性雙重標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題雙重標(biāo)準(zhǔn)

16、問(wèn)題國(guó)內(nèi)多中心研究國(guó)內(nèi)多中心研究: 方案設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)36 不同分中心知情同意書(shū)可以不同不同分中心知情同意書(shū)可以不同國(guó)際多中心：國(guó)際多中心：因?yàn)榉煞ㄒ?guī)不同，有些條文不適合中國(guó)，或因?yàn)榉煞ㄒ?guī)不同，有些條文不適合中國(guó)，或者是一紙空文（如保險(xiǎn)者是一紙空文（如保險(xiǎn)/賠償）賠償）翻譯過(guò)來(lái)的語(yǔ)言拗口翻譯過(guò)來(lái)的語(yǔ)言拗口與申辦者溝通，修改知情同意書(shū)，以符合中國(guó)與申辦者溝通，修改知情同意書(shū)，以符合中國(guó)國(guó)情或本中心實(shí)際情況國(guó)情或本中心實(shí)際情況國(guó)內(nèi)多中心：國(guó)內(nèi)多中心： 缺要素缺要素37 實(shí)例實(shí)例國(guó)際多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照平行分組的前瞻國(guó)際多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照平行分組的前瞻性試驗(yàn)，評(píng)價(jià)性試驗(yàn)，評(píng)價(jià)Clazos

17、entanClazosentan對(duì)降低經(jīng)夾閉手術(shù)治對(duì)降低經(jīng)夾閉手術(shù)治療后的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血成年人的血管痙療后的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血成年人的血管痙攣相關(guān)發(fā)病率和所有原因死亡率的有效性和安全攣相關(guān)發(fā)病率和所有原因死亡率的有效性和安全性性38 對(duì)照組使用安慰劑（生理鹽水），而目前臨床上常規(guī)采用尼莫對(duì)照組使用安慰劑（生理鹽水），而目前臨床上常規(guī)采用尼莫通等藥物治療，國(guó)內(nèi)教科書(shū)里也提到蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙通等藥物治療，國(guó)內(nèi)教科書(shū)里也提到蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣用尼莫通，安慰劑組受試者風(fēng)險(xiǎn)太大攣用尼莫通，安慰劑組受試者風(fēng)險(xiǎn)太大該病癥美國(guó)和日本不用尼莫地平，歐洲是用該藥物，在中國(guó)是該病癥美國(guó)和日本

18、不用尼莫地平，歐洲是用該藥物，在中國(guó)是可以用，但目前無(wú)資料證明蛛網(wǎng)膜下腔出血以后一定要用藥物，可以用，但目前無(wú)資料證明蛛網(wǎng)膜下腔出血以后一定要用藥物，所以考慮這樣設(shè)計(jì)所以考慮這樣設(shè)計(jì)。39 知情同意書(shū)中關(guān)于受試者傷害賠償問(wèn)題，描述知情同意書(shū)中關(guān)于受試者傷害賠償問(wèn)題，描述為受試者投保，但實(shí)際上這在中國(guó)是不可行的，為受試者投保，但實(shí)際上這在中國(guó)是不可行的，保險(xiǎn)只是保企業(yè)，而不是保護(hù)受試者。保險(xiǎn)只是保企業(yè)，而不是保護(hù)受試者。需要與申辦者對(duì)于此事進(jìn)一步協(xié)商需要與申辦者對(duì)于此事進(jìn)一步協(xié)商審查意見(jiàn)：不同意審查意見(jiàn)：不同意40 再次遞交審查再次遞交審查對(duì)方案和知情同意書(shū)進(jìn)行了補(bǔ)充，對(duì)照組由原來(lái)對(duì)方案和知情同意書(shū)進(jìn)行了補(bǔ)充，對(duì)照組由原來(lái)的的“生