早期乳腺癌染料法前哨淋巴結(jié)活檢的研究進(jìn)展

1、早期乳腺癌染料法前哨淋巴結(jié)活檢的研究進(jìn)展 【摘要】 全文從前哨淋巴結(jié)活檢的歷史出發(fā)，論述國(guó)內(nèi)外有關(guān)染料法行早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的研究現(xiàn)狀。 【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤 20世紀(jì)90年代乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，slnb）技術(shù)的應(yīng)用可能是乳腺癌外科治療中的又一次革命。近年來(lái)，許多較大規(guī)模的臨床研究已顯示，對(duì)早期乳腺癌患者行slnb，即可以獲得與常規(guī)腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph nodes dissection，alnd）相似的臨床信息以進(jìn)行臨床分期、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療，又可以大大減少alnd引起的許多相關(guān)并發(fā)癥。乳腺癌slnb技術(shù)根

2、據(jù)示蹤劑不同，分為染料法、放射性核素法和聯(lián)合法三種，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外有關(guān)染料法行早期乳腺癌slnb的研究現(xiàn)狀進(jìn)行討論。 1 前哨淋巴結(jié)活檢的歷史和理論 前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，sln）的概念是建立在一系列研究基礎(chǔ)之上的。20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)，腫瘤可在廣泛轉(zhuǎn)移前，區(qū)域幾個(gè)淋巴結(jié)先發(fā)生轉(zhuǎn)移。20世紀(jì)50年代，為避免盲目擴(kuò)大胃癌手術(shù)范圍，有人采用染料示蹤尋找特殊的淋巴結(jié)以指導(dǎo)術(shù)式。1972年haagensen發(fā)表了乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)被染料染色的圖片。1977年cabanas為陰莖癌病人行陰莖背淋巴管造影時(shí)，發(fā)現(xiàn)有一枚淋巴結(jié)先于區(qū)域其它淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，故將之命名為s

3、ln，并將其病理結(jié)果應(yīng)用于陰莖癌的分期。1992年morton將slnb技術(shù)應(yīng)用于惡性黑色素瘤。1993年krag首先報(bào)道了乳腺癌的slnb，使用的示蹤劑為99mtc標(biāo)記的放射性核素；1994年giuliano報(bào)道了用染料做示蹤劑行乳腺癌slnb，使用的為異硫藍(lán)1。近年來(lái)，slnb技術(shù)也逐漸用于消化系統(tǒng)、甲狀腺、肺、婦科等惡性腫瘤，但研究較充分的還是乳腺癌和惡性黑色素瘤。 sln定義為區(qū)域淋巴引流中最先遭遇腫瘤細(xì)胞并最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一枚淋巴結(jié)，其病理學(xué)結(jié)果能準(zhǔn)確代表區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)。但國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均發(fā)現(xiàn)1枚以上的sln，多者10余枚。因此，將第一枚改成第一站應(yīng)該更準(zhǔn)確，但第一站最多有幾枚尚不

4、清楚。slnb基于淋巴流向是有序和可以預(yù)測(cè)這一前提，但有學(xué)者認(rèn)為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在“跳躍”形式，并認(rèn)為其與假陰性的發(fā)生有關(guān)。我們術(shù)中聯(lián)合采用核素和染料完整解剖連接sln的前哨淋巴通道72例，研究通道的走向、條數(shù)以及與sln的連接方式，初步結(jié)果顯示：乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不存在“跳躍”形式，與giuliano觀點(diǎn)相同；發(fā)現(xiàn)1枚sln者67例，2枚sln者5例，未發(fā)現(xiàn)有2枚以上sln的病例。 2 染料法前哨淋巴結(jié)活檢 2.1 染料選擇 良好的活性染料示蹤劑應(yīng)具備：淋巴組織吸收快，能清楚顯示淋巴管和淋巴結(jié)；sln中聚積并停留較長(zhǎng)時(shí)間；成本低、無(wú)毒性。與放射性核素相比，染料法具有避免醫(yī)患雙方接觸放

5、射線、顯像時(shí)間快、不需要探測(cè)儀、醫(yī)療成本低等優(yōu)點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外用于乳腺癌slnb的染料有異硫藍(lán)（isosulfan blue，ib），專利藍(lán)（patent blue，pb），靛卡紅（indigocarmine），evans藍(lán)和美藍(lán)（methylene blue，mb）等，其中異硫藍(lán)、專利藍(lán)和美藍(lán)三種染料使用較多。 2.1.1 異硫藍(lán)(ib) ib是第一種被美國(guó)fda批準(zhǔn)用于淋巴顯像的染料，也是目前在歐美行乳腺癌slnb采用最廣泛的染料。最初的文獻(xiàn)報(bào)道ib用于slnb的檢出率為65左右1。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累和技術(shù)的提高，目前使用ib的檢出率在9094。 隨著ib行slnb的增多，其副反應(yīng)也逐漸引起重視。主

6、要是過(guò)敏反應(yīng)2，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為13不等3，此外還有影響血氧飽和度、皮膚藍(lán)染和體液變色等副反應(yīng)。國(guó)外一項(xiàng)大樣本采用ib行slnb的研究顯示其過(guò)敏發(fā)生率為1.6（39/2392），其中27例出現(xiàn)藍(lán)色蕁麻疹、風(fēng)團(tuán)和皮膚反應(yīng)，另外12例出現(xiàn)心血管不穩(wěn)定狀態(tài)。從注射ib到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間平均為44min（1205min）4；而在同一研究中心，預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素等可使過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率降到0.55。還有一些提示乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)注射發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)較多，而皮內(nèi)注射相對(duì)較少，同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（acei）、血管緊張素受體阻滯劑（arb）等藥物，可減少ib臨床使用的副反應(yīng)。 2.1.2 專利藍(lán)（pb） pb是英

7、國(guó)推薦用于乳腺癌slnb的染料，與ib是異構(gòu)體。目前，pb的使用頻度僅次于ib，文獻(xiàn)報(bào)道其用于slnb的檢出率與ib相似，約90左右。pb主要有過(guò)敏反應(yīng)、皮膚色素沉著、影響血氧飽和度等副作用6。由于pb引起的過(guò)敏反應(yīng)主要由ige介導(dǎo)，發(fā)生率約0.12.8，多為局部性輕度水腫和蕁麻疹，偶可發(fā)生過(guò)敏性休克7。使用激素或抗組胺藥可以減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。 2.1.3 美藍(lán)（mb） mb即亞甲藍(lán)，以往認(rèn)為mb淋巴吸收不佳，成功率較低，不推薦使用。但自從2001年首次被用于乳腺癌slnb獲得90的檢出率后8，隨著研究的增多，認(rèn)為mb可以取代ib行slnb。與ib和pb相比，使用mb的檢出率相似，且具有更易

8、獲得、費(fèi)用低廉、極少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。我們隨機(jī)對(duì)206例選擇ib和mb進(jìn)行乳腺癌slnb，發(fā)現(xiàn)兩者在成功率和假陰性率等方面均無(wú)差異。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也得出同樣結(jié)果。 雖然mb過(guò)敏反應(yīng)極少，但也有一些全身和局部的副反應(yīng)。注射mb會(huì)影響血氧飽和度，但影響程度不如ib明顯9。而皮膚反應(yīng)更為多見(jiàn)。有學(xué)者提出深部乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)注射可能比皮內(nèi)或皮下注射較少引起皮膚副反應(yīng)，在實(shí)際運(yùn)用中可以綜合考慮。 2.2 slnb適應(yīng)證 目前認(rèn)為對(duì)臨床檢查腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌病人，可以用slnb取代alnd以了解腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。asco的回顧分析、nsabp b-32和almanac等正在進(jìn)行的大型slnb隨機(jī)臨床

9、試驗(yàn)的初步結(jié)果均支持這一觀點(diǎn)1012。 乳腺癌slnb手術(shù)禁忌證：腋窩觸及腫大的淋巴結(jié)；腫塊較大（t3和t4）；妊娠和哺乳期；準(zhǔn)備行slnb的部位曾經(jīng)做過(guò)手術(shù)；炎性乳腺癌；擬行保乳手術(shù)的導(dǎo)管內(nèi)癌。 以下情況行slnb時(shí)應(yīng)特別注意：多中心性癌：一些研究顯示，對(duì)多中心性癌采用皮下、皮內(nèi)、乳暈下注射成功率高13，14，但許多學(xué)者仍持異議。導(dǎo)管內(nèi)癌：懷疑有局部浸潤(rùn)，擬行全乳切除或加即刻再造，可行slnb進(jìn)一步了解腋窩淋巴結(jié)情況以避免二次手術(shù)。高齡和肥胖：一項(xiàng)1 356例研究顯示，每增加1單位bmi或年齡增長(zhǎng)1歲，slnb成功率降低0.0515，特別是選擇顆粒較大的核素成功率更低。但類似研究結(jié)果不多。對(duì)

10、高齡和肥胖病人，有學(xué)者建議采用染料。男性乳腺癌：報(bào)道有限，例數(shù)較少，尚無(wú)確切結(jié)果。asco認(rèn)為與女性乳腺癌類同，推薦應(yīng)用。已行乳腺或腋窩手術(shù)：有研究認(rèn)為，活檢不影響slnb結(jié)果。但對(duì)于如縮乳術(shù)、隆乳術(shù)術(shù)后行slnb，可能會(huì)產(chǎn)生較高假陰性率，故不推薦。內(nèi)乳淋巴結(jié)：內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率僅為1.3%，早期乳腺癌傳統(tǒng)手術(shù)后極少出現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，一般不推薦常規(guī)應(yīng)用。術(shù)前系統(tǒng)治療：接受新輔助化療后行slnb假陰性率報(bào)道很不一致。nsabp b-27報(bào)道可手術(shù)乳腺癌2 411例行新輔助化療的初步結(jié)果，其中420例行slnb，檢出率85%，假陰性率11%。由于目前尚無(wú)令人信服的前瞻性研究結(jié)果，暫不推薦。

11、 2.3 注射部位與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇 如何選擇示蹤劑注射部位仍有爭(zhēng)議。注射部位按解剖分腫瘤實(shí)質(zhì)、腫瘤周圍和乳暈周圍三種。以往認(rèn)為，乳腺癌腫塊和sln在位置上有對(duì)應(yīng)關(guān)系，多數(shù)學(xué)者建議將示蹤劑注射于腫瘤周圍或腫瘤實(shí)質(zhì)中，而不主張注射至乳暈周圍。由于將示蹤劑注射至腫瘤實(shí)質(zhì)可造成腫瘤內(nèi)部壓力增高，可能促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，目前很少有人采用。隨著對(duì)乳腺淋巴引流認(rèn)識(shí)的提高以及臨床研究證實(shí)，現(xiàn)在更傾向于乳暈周圍注射，因其成功率更高，技術(shù)更容易掌握。 注射部位按組織層次分皮內(nèi)、皮下和乳腺實(shí)質(zhì)三層。皮內(nèi)和皮下淋巴管網(wǎng)較乳腺實(shí)質(zhì)豐富，因此將示蹤劑注射至皮內(nèi)或皮下，slnb的成功率高于腺體內(nèi)注射。但若要顯示內(nèi)乳淋巴結(jié)，應(yīng)

12、該采用乳腺實(shí)質(zhì)注射方式。為提高成功率，有人主張采用乳暈周圍皮內(nèi)、皮下和乳腺實(shí)質(zhì)三層注射方法。 注射染料后何時(shí)行slnb目前尚不一致。同樣采用1%ib，giuliano推薦的時(shí)間為5min；roderick主張37min；reynolds建議510min；而albertini認(rèn)為1015min最佳。由于染料被淋巴管吸收后迅速沿淋巴鏈運(yùn)行，從第一站淋巴結(jié)流向第二站，并繼續(xù)往下流動(dòng)。如果術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足，選擇活檢的時(shí)間又過(guò)長(zhǎng)，有可能將第二站甚至是第三站淋巴結(jié)當(dāng)作sln，導(dǎo)致假陰性出現(xiàn)。因此，選擇slnb的最佳時(shí)機(jī)在臨床上具有重要意義。 2.4 對(duì)于成功行slnb的一些建議 為了提高slnb的成功率、降低

13、假陰性率，除了以上注意事項(xiàng)以外，還應(yīng)做到：熟悉淋巴系統(tǒng)的解剖特點(diǎn)，特別是乳腺至腋窩的淋巴引流，弄清sln的常見(jiàn)部位，94%的sln位于level 。體表投影是以腋窩發(fā)際頂點(diǎn)為中心，周圍約5cm的范圍內(nèi)，即胸鎖筋膜下方由胸大肌外緣、第三肋間神經(jīng)外側(cè)分支和側(cè)胸靜脈所組成的區(qū)域內(nèi)，cox將之命名為“cox pearl”。其余6%sln基本位于level 。手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)非常重要，需要良好的訓(xùn)練過(guò)程，假陰性率5以下。充分暴露、無(wú)菌操作，仔細(xì)解剖，沿著色的前哨淋巴通道尋找sln。許多研究均提示，單獨(dú)使用染料法和核素法行slnb的檢出率相似，而染料和核素聯(lián)合應(yīng)用不僅可以進(jìn)一步提高sln的檢出率，還可降低假陰

14、性率16，17。 3 小 結(jié) 染料法在不同的研究者，由于染料選擇和技術(shù)操作等差別，所獲得的檢出率和假陰性率也各有差異。一般認(rèn)為，不同的染料亦各有其優(yōu)劣，可以根據(jù)病人情況和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等綜合考慮選擇。染料法與核素法相比，兩者檢出率相似，如果條件允許，兩者聯(lián)合應(yīng)用則可進(jìn)一步提高sln的檢出率、降低假陰性率。 【參考文獻(xiàn)】 1 giuliano ae, kirgan dm, guenther jm, et al. lymphatic mapping and sentinel lymph adenectomy for breast cancerj. ann surg, 1994, 220(3):391-4

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