現(xiàn)代藥物化學課件

1、現(xiàn)代藥物化學v人們常常把腫瘤與癌癥混為一談，認為腫瘤就是癌癥，癌癥就是腫瘤，其實兩者有根本的不同。v腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤兩類，惡性程度介于兩者之間的又稱為“交界瘤”，所以腫瘤不等于癌癥。v惡性腫瘤共有1000多種，共分兩大類，即癌與肉瘤。命名原則是根據發(fā)生部位和組織來源，在其名稱后面加上“癌”字或“肉瘤”字樣的均為惡性腫瘤。因此，惡性腫瘤也不都叫“癌”。v癌與肉瘤的區(qū)分在臨床上有很大的意義。癌多見于40歲以上的中老年人，淋巴系轉移常見；而肉瘤則多發(fā)于年輕人，多見血行轉移（血管瘤等）?，F(xiàn)代藥物化學腫瘤性增生與非腫瘤性增生的區(qū)別v腫瘤細胞增生一般是單單克隆性的。v瘤細胞具有異常的形態(tài)、代謝和

2、功能，并在不同程度上失去了分失去了分化成熟的能力化成熟的能力。v腫瘤生長旺盛，并具有相對的自主性具有相對的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持續(xù)生長。v每個腫瘤細胞都含有引起其異常生長的基因組的改變。v腫瘤性增生不僅與機體不協(xié)調不僅與機體不協(xié)調，而且有害。v非腫瘤性增生一般是多克隆性的。v增生的細胞具有正常的形態(tài)、代謝和功能，能分化成熟能分化成熟，并在一定程度上能恢復正常的結構和功能能恢復正常的結構和功能。v非腫瘤性增生有一增生有一定定的限度的限度，增生的原因一旦消除后就不再繼續(xù)。v非腫瘤性增生或者反應性增生有的屬于正常新陳代謝所需的細胞更新；有的是針對一定刺激或損傷的防御性、修復性反應，對機

3、對機體有利。體有利?，F(xiàn)代藥物化學腫瘤的生長方式和擴散v1.腫瘤生長的生物學v局部浸潤和遠處轉移局部浸潤和遠處轉移是惡性腫瘤最重要的特點特點，是惡性腫瘤致人死亡的主要原因主要原因。v一個典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分為幾個階段：v一個細胞的惡性轉化轉化轉化細胞的克隆性增生增生局部浸潤浸潤遠處轉移轉移現(xiàn)代藥物化學2.腫瘤的生長方式v腫瘤可以呈膨脹性生長、外生性生長和浸潤性生長。v1）膨脹性生長：v是大多數良性腫瘤良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式，腫瘤生長緩慢，不侵襲周圍組織，往往呈結節(jié)狀，有完整的包膜，與周圍組織分界明顯，對周圍的器官、組織主要是擠壓或阻塞的作用。v一般均不明顯破壞器官的結構和功能。v因

4、為其與周圍組織分界清楚，手術容易摘除，摘除后不易復發(fā)?，F(xiàn)代藥物化學v2）外生性生長：v發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、菜花狀的腫物，良性、惡性腫瘤良性、惡性腫瘤都可呈外生性生長。v惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部也呈浸潤性生長。v外生性生長的惡性腫瘤由于生長迅速、血供不足，容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的惡性潰瘍。現(xiàn)代藥物化學v3）浸潤性生長：v為大多數惡性腫瘤惡性腫瘤的生長方式。v由于腫瘤生長迅速，侵入周圍組織間隙、淋巴管、血管，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織，腫瘤往往沒有包膜或包膜不完整，與周

5、圍組織分界不明顯。v臨床觸診時，腫瘤固定不活動，手術切除這種腫瘤時，為防止復發(fā)，切除范圍應該比肉眼所見范圍大，因為這些部位也可能有腫瘤細胞的浸潤。現(xiàn)代藥物化學3腫瘤的擴散v是惡性腫瘤惡性腫瘤的主要特征。v具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位生長、蔓延（直接蔓延），而且可以通過各種途徑擴散到身體其他部位（轉移）。v（1）直接蔓延：v瘤細胞沿組織間隙、淋巴管、血管或神經束浸潤，破壞臨近正常組織、器官，并繼續(xù)生長，稱為直接蔓延。v例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱，晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔甚至達肺?，F(xiàn)代藥物化學v（2）轉移：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管、體腔，遷移到他處而繼續(xù)生長，形

6、成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱為轉移。v良性腫瘤不轉移，只有惡性腫瘤才轉移，常見的轉移途徑有以下幾種：v1）淋巴道轉移：上皮組織的惡性腫瘤多經淋巴道轉移；v2）血道轉移：各種惡性腫瘤均可發(fā)生，尤多見于肉癌、腎癌、肝癌、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌；v3）種植性轉移：常見于腹腔器官的癌瘤現(xiàn)代藥物化學4.惡性腫瘤的浸潤和轉移機制v（l）局部浸潤v浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內血管形成對腫瘤的局部浸潤都起重要作用。v局部浸潤的步驟：v1）由細胞粘附分子介導的腫瘤細胞之間的粘附力減少；v2）瘤細胞與基底膜緊密附著；v3）細胞外基質降解。在癌細胞和基底膜緊密接觸48小時后，細胞外基質的主要成分

7、如蛋白多糖和膠原纖維可被癌細胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產生局部的缺損。v4）癌細胞以阿米巴運動通過溶解的基底膜缺損處。癌細胞穿過基底膜后重復上述步驟溶解間質性的結締組織，在間質中移動。到達血管壁時，再以同樣的方式穿過血管的基底膜進入血管?，F(xiàn)代藥物化學（2）血行播散v轉移的發(fā)生并不是隨機的，具有明顯的器官傾向性。v血行轉移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉移到腎上腺和腦，甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉移到骨，乳腺癌常轉移到肝、肺、骨。v產生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引

8、癌細胞的化學物質。單個癌細胞進入血管后，一般絕大多數被機體的免疫細胞所消滅，但被血小板凝集成團的瘤細胞團則不易被消滅，可以通過上述途徑穿過血管內皮和基底膜，形成新的轉移灶。現(xiàn)代藥物化學腫瘤的病因學和發(fā)病學v中國醫(yī)療的特色是既有西醫(yī)又有中醫(yī)?，F(xiàn)在發(fā)病率高，我國病例數相當龐大，有資料顯示占全世界病例數的55%.v腫瘤在本質上是基因病。v各種環(huán)境和遺傳致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調節(jié)基因和（或）DNA修復基因的改變，繼而引起表達水平的異常，使靶細胞發(fā)生轉化。v被轉化的細胞先多呈克隆性的增生，經過一個漫長的多階段的演進過程，其中一個克隆相

9、對無限制的擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克?。ó愘|化），從而獲得浸潤和轉移浸潤和轉移的能力（惡性轉化），形成惡性腫瘤?，F(xiàn)代藥物化學1腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎v（l）癌基因v1)原癌基因、癌基因及其產物v癌基因是具有潛在的轉化細胞的能力的基因。由于細胞癌基因在正常細胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。v原癌基因編碼的蛋白質大都是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子（PGF），纖維母細胞生長因子（FGF），表皮細胞生長因子（EGF），重要的信號轉導蛋白質（如酪氨酸激酶），核調節(jié)蛋白質（如轉錄激活蛋白）和細胞周期調節(jié)蛋白（

10、如周期素、周期素依賴激酶）等。現(xiàn)代藥物化學v2）原癌基因的激活v原癌基因的激活有兩種方式：v發(fā)生結構改變（突變），產生具有異常功能的癌蛋白。vb.基因表達調節(jié)的改變（過度表達），產生過量的結構正常的生長促進蛋白。v基因水平的改變繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細胞發(fā)生轉化。v引起原癌基因突變的DNA結構改變有：v點突變、染色體易位、 基因擴增。突變的原癌基因編碼的蛋白質與原癌基因的正常產物有結構上的不同，并失去正常產物的調節(jié)作用。v通過以下方式影響其靶細胞：v生長因子增加；生長因子受體增加；產生突變的信號轉導蛋白；產生與DNA結合的轉錄因子?，F(xiàn)代藥物化學v（2）腫瘤抑制基因v腫瘤抑

11、制基因的產物能抑制細胞的生長，其功能的喪失可能促進細胞的腫瘤性轉化。v腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實現(xiàn)的。v常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經纖維瘤病1基因（NFl），結腸腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT1）等。vP53基因異常缺失包括純合性缺失和點突變，超過50的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見?，F(xiàn)代藥物化學v（3）凋亡調節(jié)基因和DNA修復調節(jié)基因v調節(jié)細胞進入程序性細胞死亡的基因及其產物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進凋亡，DNA錯配修復基因的缺失使DNA損害

12、不能及時被修復，積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結腸癌綜合征?，F(xiàn)代藥物化學v（4）端粒和腫瘤v端粒隨著細胞的復制而縮短，沒有端粒酶的修復，體細胞只能復制50次。腫瘤細胞存在某種不會縮短的機制，幾乎能夠無限制的復制。實驗表明，絕大多數的惡性腫瘤細胞都含有一定程度的端粒酶活性。v（5）多步癌變的分子基礎v惡性腫瘤的形成是一個長期的多因素形成的分階段的過程，要使細胞完全惡性轉化，需要多個基因的轉變，包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調節(jié)和DNA修復基因的改變?，F(xiàn)代藥物化學v1）化學致癌物引起人體腫瘤的作用機制很復雜。v少數致癌物質進入人體

13、后可以直接誘發(fā)腫瘤，這種物質稱為直接致癌物；v而大多數化學致癌物進入人體后，需要經過體內代謝活化或生物轉化，成為具有致癌活性的最終致癌物，方可引起腫瘤發(fā)生，這種物質稱為間接致癌物。v放射線引起的腫瘤有：甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等2環(huán)境致癌因素及致癌機制現(xiàn)代藥物化學v2）直接作用的化學致癌物：v這些致癌物不經體內活化就可致癌，如烷化劑與?；瘎?。vA，亞硝胺類，這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學致癌物質。在變質的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。vB，多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注

14、射則可誘發(fā)肉瘤。汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；vC，烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；vD，氯乙烯，目前應用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成?？烧T發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學調查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；vE，某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌?，F(xiàn)代藥物化學v（2）物理致癌因素v離子輻射引起各種癌癥。長期的熱輻射也有一定的致癌作用，金屬元素鎳、鉻、鎘、鈹等對人類也有致癌的作用。臨床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關，骨肉瘤、睪丸肉瘤、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類與腫瘤有關的異物是寄生蟲。v（3）病毒和細菌致癌v1

15、）RNA致瘤病毒：通過轉導和插入突變將遺傳物質整和到宿主細胞DNA中，并使宿主細胞發(fā)生轉化，存在兩種機制致癌：急性轉化病毒慢性轉化病毒。v2）DNA致瘤病毒：常見的有人類乳頭狀瘤病毒人類乳頭狀瘤病毒（HPV）與人類上皮性腫瘤尤其是子宮頸子宮頸和肛門生殖器區(qū)域肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌發(fā)生密切相關。流行病學調查乙型肝炎乙型肝炎與肝細胞性肝癌肝細胞性肝癌有密切的關系。幽門螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性B細胞性淋巴瘤發(fā)生有關。現(xiàn)代藥物化學3影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內在因素及其作用機制v(1)遺傳因素v1）呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經節(jié)的神經母細胞瘤。一些癌前疾病，

16、如結腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤病等本身并不是惡性疾病，但惡變率很高。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側器官。v2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如Bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤；毛細血管擴張共濟失調癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經紫外線照射后易患皮膚基底細胞癌和磷狀細胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷，以上三種遺傳綜合征均累及DNA修復基因。v3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目

17、前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。現(xiàn)代藥物化學腫瘤的治療v隨著對腫瘤本質認識的不斷深入，更由于腫瘤局部治療方法的停滯不前，惡性腫瘤逐漸地被看成為一種全身性疾病。v由此而來，腫瘤治療觀念便發(fā)生了明顯的轉向，腫瘤綜合治療觀應運而生?，F(xiàn)代藥物化學v腫瘤綜合治療是指：v根據病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍(病期)和發(fā)展趨勢，有計劃地，合理地應用現(xiàn)有的治療手段，以期大幅度地提高治愈率。v腫瘤治療學研究顯示出多學科的合作與補充，腫瘤的治療也已進入綜合治療的時代。腫瘤綜合治療中的根本思想是系統(tǒng)論中各組分相加的和大于各組分的代數和作為腫瘤綜合治療的組分，手術、化療、放療

18、及生物治療，依照不同病例特點，進行有機組合，以期達到最佳的治療效果。人們在綜合治療癌瘤時，大多先切除原發(fā)病灶，再輔以化療，這不僅有利于病情分期，同時又可防止那些對化療不敏感腫瘤手術切除的時機。但對睪丸、肛門、喉咽等部位的腫瘤，人們嘗試做過術前化療，顯示出化療的效果。輔助化療是指在采取有效的局部治療后，針對微轉移癌灶，為防止復發(fā)轉移而進行的化療。現(xiàn)代藥物化學化療藥物分類按作用靶點分：v以DNA為作用靶點：烷化劑，抗代謝物等v直接作用于DNA v干擾DNA和核酸合成v以有絲分裂過程為靶點：天然活性成分等按作用機制和來源分v生物烷化劑 v抗代謝物v抗腫瘤抗生素v抗腫瘤植物藥 來源v抗腫瘤金屬化合物機

19、制現(xiàn)代藥物化學生物烷化劑v也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機理：v在體內形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團，親電共價結合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點：v烷化劑屬細胞毒作用，故而對增殖較快的骨髓、消化道粘膜等正常組織產生抑制，產生嚴重的副反應。v易產生耐藥性現(xiàn)代藥物化學烷化劑的分類目前該類藥物，按化學結構分v氮芥類v乙撐亞胺類v亞硝基脲類v甲磺酸酯及多元醇類v金屬鉑類配合物現(xiàn)代藥物化學一、氮芥類1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質：對皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止

20、外漏） pH7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0臨床應用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。NClClHCl現(xiàn)代藥物化學作用機制：氮芥類化合物分子由兩部分組成v烷基化部分是抗腫瘤的功能基v載體部分的改變可改善藥物在體內的藥代動力學性質v根據載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥現(xiàn)代藥物化學脂肪氮芥作用機制v氮原子堿性較強，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強烷化劑，與細胞成分的親核中心起烷化作用。v在DNA鳥嘌呤間進行 交聯(lián)時阻斷DNA復制v烷基化過程是SN2 (雙分子親核取代反應)現(xiàn)代藥物化學對

21、其進行結構改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應性，達到降低毒性的作用，但同時也降低了抗腫瘤活性。2 2表示雙分子；表示雙分子；N(nucleophilicN(nucleophilic的字首）表示親核的；的字首）表示親核的；S(substitutionS(substitution的字首）表示取代的字首）表示取代現(xiàn)代藥物化學NClClO氧氮芥氮原子上引入一個氧（吸電子），使N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性現(xiàn)代藥物化學芳香氮芥 引入的芳環(huán)與N上孤對電子產生共軛，減弱了N的堿性。作用機制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN

22、1單分子親核取代反應現(xiàn)代藥物化學 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲* 瘤可寧 溶肉瘤素 NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期達到靶向作用 提高作用選擇性現(xiàn)代藥物化學二、乙撐亞胺類v合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團的化合物。v v某些結構在氮原子上取代吸電子基團，降低其反應性，達到降低毒性的作用現(xiàn)代藥物化學塞替派硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與DN

23、A作用時，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳?，F(xiàn)代藥物化學三、亞硝基脲類結構特征：v具有-氯乙基亞硝基脲的結構單元v-氯乙基的較強親脂性，使之易通過血腦屏障進入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經系統(tǒng)腫瘤等v具有最廣譜的抗腫瘤作用vN-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理條件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）現(xiàn)代藥物化學1.卡莫司?。ǖ妫┟?,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質：無色或微黃，結晶，無臭，溶于乙醇、聚

24、乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液現(xiàn)代藥物化學2.洛莫司汀 3.司莫司汀對何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀ClNNHONOClNNHONO 現(xiàn)代藥物化學4.鏈佐星結構中引入糖基糖基作為載體，改變理化性質，水溶性增加，提高對某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的-細胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對胰小島細胞癌有獨特療效。OHOHOOHOHHNNOH3CNO現(xiàn)代藥物化學5.氯脲霉素鏈佐星的N位甲基取代成為-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其對骨髓的抑制副作用更小OHOHOOHOHHNNONOCl現(xiàn)代藥物化學四

25、、甲磺酸酯及多元醇類v非氮芥類烷化劑v特點：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質：白色結晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）H3CSOOOOSCH3OO現(xiàn)代藥物化學v作用機制v雙功能烷化劑：v與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)1.與氨基酸、蛋白質中-SH反應，從分子中去除S原子SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+現(xiàn)代藥物化學v體內代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。v臨床應用

26、：主要慢性粒細胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制。 現(xiàn)代藥物化學二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-Ac體內通過脫去溴化氫，形成 療效更強，能通過血雙環(huán)氧化物，產生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低BrBrOHHHOHHOHHOHBrBrOHHHOHHOHOHHOOHORHHOR 現(xiàn)代藥物化學五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質：亮黃色或橙黃色結晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170時即轉化為反式，反式無效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至

27、270熔融，分解成金屬鉑。對光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉化成反式。 PtClH3NClH3N現(xiàn)代藥物化學v作用機制：v活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基N7結合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結構，從而使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞分裂。v反式無此作用?，F(xiàn)代藥物化學2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個手性鉑類藥物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO 現(xiàn)代藥物化學v構效關系v結構改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不

28、同的劑量限制性毒性PtClH3NClH3N雙齒配位體代替單齒可增加活性取代體有適當的水解速率烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數中性配合物比離子配合物活性高整體平面正方形和八面體構型活性高現(xiàn)代藥物化學第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents作用機制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。v抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的骨髓、消化道粘膜等正常組織也呈現(xiàn)毒性。特點：v抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。v由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性較少。v抗代謝

29、藥物結構上與代謝物很相似，大多數抗代謝物正是將代謝物的結構作細微的改變而得的?，F(xiàn)代藥物化學化學與日用品-藥物現(xiàn)代藥物化學抗代謝藥物分類v嘧啶拮抗劑v嘌呤拮抗劑v葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學性質，又能產生相似的生物活性的相同價鍵的基團。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物現(xiàn)代藥物化學一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩(wěn)。P236特點：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑抗瘤譜廣，是治療實體瘤的首選藥 HNNHOFO現(xiàn)代藥物

30、化學合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。 ClOCH3OFOCH3OFOCH3OHOKFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaOCH3ONaOFCH3OHCH3ONaHClH2OHNNHOFONNOHFOH3CH3CONH2NH現(xiàn)代藥物化學結構改造v5-FU毒副作用大，結構改造主要N1位，v替加氟v雙呋氟尿嘧啶 5-FU的前藥，毒性降低v卡莫夫v去氧氟尿苷(氟鐵龍) 選擇性較高現(xiàn)代藥物化學2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質：極易溶于水。 本品

31、口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果作用機制：在體內轉化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 NNH2NOHHHOHOHHOOHHCl現(xiàn)代藥物化學設計思路：阿糖為核糖的差向異構體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺點：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞苷在體內脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸?；龀汕八?，抗腫瘤作用強而持久。現(xiàn)代藥物化學二、嘌呤拮抗劑設計思路：腺嘌呤和鳥嘌

32、呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。次黃嘌呤次黃嘌呤現(xiàn)代藥物化學1. 巰嘌呤 6-MP化學名：6-嘌呤巰醇一水合物性質：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機制：體內經酶促轉變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。NNNHNSHH2O現(xiàn)代藥物化學（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物 特點：增加水溶性，可在腫瘤細胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選

33、擇性提高，顯效快，毒性低。 合成(受人工合成胰島素啟發(fā))NNNNSNaSO3Na2H2ONNNHNSHI2NNNHNSNNNHNSNa2SO3H2ONNNNSNaSO3Na2H2O +NNNHNSH現(xiàn)代藥物化學（2）巰鳥嘌呤 6-TG化學名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤 體內轉化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉換，影響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復制。 NNNHNSHH2N現(xiàn)代藥物化學三、葉酸拮抗劑v葉酸是核酸生物合成的代謝物v葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHO

34、OOHHOOH現(xiàn)代藥物化學v甲氨蝶呤*v化學名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 v幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解,因此,在強酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。v與還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍。v主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。v甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3現(xiàn)代藥物化學第三節(jié) 抗腫瘤抗生素Anticancer Antibioticsv抗腫瘤抗生素是由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質。v其作用機制大多是直接作用于

35、DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細胞周期非特異性藥物。v按結構特征可分為多肽類和蒽醌類。現(xiàn)代藥物化學一、多肽類抗生素1. 放線菌素D，又稱更生霉素性質：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶特點：放線菌素D與 DNA結合的能 力較強，但結 合的方式是可 逆的，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多 聚酶，從而抑制RNA的合成。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL- MevalSarL-ProPro-LSar現(xiàn)代藥物化學2. 博來霉素v又稱爭光霉素。v易溶于水v水溶液呈弱堿性，v較穩(wěn)定。v直接作用于腫瘤細胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終

36、導致腫瘤細胞死亡。 NNHNH2NONH2ONH2HHCH3H2NOHNNHO H3CHOH3CHNONHOSNHHHHHHOHCH3NSROONNHOOHOHHOOOOHONH2OOHHBleomycin A2 R=Bleomycin B2 R=Bleomycin A5 R=Bleomycin R=HNS+X-CH3HNNHNH2NHHNHNNH2HNHNCH3現(xiàn)代藥物化學二、蒽醌類1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)v易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。v抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。OOOH3COHOHOR1OHOH3CNH2R3R

37、2OHDoxorubicin （多柔比星） R1=R3=-OH R2=-HDaunorubicin (柔紅霉素) R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H現(xiàn)代藥物化學特點：作用于DNA而達到抗腫瘤目的。藥物結構中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結構可嵌合到DNA的C-G堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長軸幾乎垂直于堿基對的氫鍵方向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨 易通過細胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基 藥理作用強現(xiàn)代藥物化學蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的構效關系A環(huán)的幾何結構和取代基結構對保持其活性至關重要，C13的羰基和C9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產生氫鍵作用。C9和C7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環(huán)結構改變而活性喪失。若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力