仿制藥一致性評(píng)價(jià)是否應(yīng)這樣開(kāi)展-謝沐風(fēng)

1、謝沐風(fēng)謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所上海市食品藥品檢驗(yàn)所 (1) 請(qǐng)將手機(jī)調(diào)至請(qǐng)將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)振動(dòng)”檔！檔！(包括包括 鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)，謝，謝 謝您的配合！謝您的配合！ (2) 請(qǐng)勿交頭接耳，請(qǐng)保持會(huì)場(chǎng)安靜。請(qǐng)勿交頭接耳，請(qǐng)保持會(huì)場(chǎng)安靜。 (3) 無(wú)需拍照，會(huì)后與您分享講義。無(wú)需拍照，會(huì)后與您分享講義。 以下內(nèi)容僅代表個(gè)人專(zhuān)業(yè)認(rèn)知以下內(nèi)容僅代表個(gè)人專(zhuān)業(yè)認(rèn)知 與體會(huì)，不代表所在單位和官方與體會(huì)，不代表所在單位和官方 觀點(diǎn)。觀點(diǎn)。 本人享有此講義的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。本人享有此講義的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 聲聲 明明 本本 人人 工工 作作 經(jīng)經(jīng) 歷歷 1990年年1995年

2、年 日語(yǔ)藥學(xué)班本科日語(yǔ)藥學(xué)班本科 1995年年1998年年 藥物分析專(zhuān)業(yè)碩士研究生藥物分析專(zhuān)業(yè)碩士研究生 1998年年至今至今 在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕，甚至大量潛規(guī)則十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕，甚至大量潛規(guī)則 2003年年8月月 2004年年2月月 公派赴日本國(guó)家藥品公派赴日本國(guó)家藥品 檢驗(yàn)所進(jìn)修，恰逢該國(guó)檢驗(yàn)所進(jìn)修，恰逢該國(guó)藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程如如 火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程“總設(shè)計(jì)師總設(shè)計(jì)師”，全面系，全面系 統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。 2015年年4月月11日日

3、濰坊年會(huì)已做過(guò)發(fā)言濰坊年會(huì)已做過(guò)發(fā)言 題目：我國(guó)仿制藥為何做不好！題目：我國(guó)仿制藥為何做不好！ 第一步：藥學(xué)研究第一步：藥學(xué)研究 過(guò)去過(guò)去10年，年，CDE對(duì)溶出度試驗(yàn)之重對(duì)溶出度試驗(yàn)之重 要性嗤之以鼻、不屑一顧；相反：要要性嗤之以鼻、不屑一顧；相反：要 求企業(yè)將求企業(yè)將“雜質(zhì)研究進(jìn)行到底雜質(zhì)研究進(jìn)行到底”，切，切 勿漏檢！勿漏檢！ 第二步：第二步：生物等效性試驗(yàn)沒(méi)有失敗的潛規(guī)則生物等效性試驗(yàn)沒(méi)有失敗的潛規(guī)則 在業(yè)內(nèi)橫行多年，相關(guān)部門(mén)視而不見(jiàn)、甚至在業(yè)內(nèi)橫行多年，相關(guān)部門(mén)視而不見(jiàn)、甚至 掩耳盜鈴！掩耳盜鈴?。?015年年7月月22日日CFDA頒布頒布“ 臨床自查公告臨床自查公告”宣告了該潛規(guī)則

4、的終結(jié)）宣告了該潛規(guī)則的終結(jié)） 第三步：第三步：臨床上愈來(lái)愈多的國(guó)產(chǎn)仿制藥呈現(xiàn)臨床上愈來(lái)愈多的國(guó)產(chǎn)仿制藥呈現(xiàn) 安全無(wú)效現(xiàn)狀，導(dǎo)致患者和醫(yī)生愈發(fā)傾向使安全無(wú)效現(xiàn)狀，導(dǎo)致患者和醫(yī)生愈發(fā)傾向使 用原研藥。用原研藥。 第四步：第四步：上市抽查按上市抽查按中國(guó)藥典中國(guó)藥典 檢驗(yàn)，由于溶出度試驗(yàn)要求十分寬檢驗(yàn)，由于溶出度試驗(yàn)要求十分寬 泛，泛，使得企業(yè)使得企業(yè)“想不合格都難想不合格都難”！ 導(dǎo)致部分安全無(wú)效的仿制藥上市。導(dǎo)致部分安全無(wú)效的仿制藥上市。 卡馬西平片（卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線(xiàn)規(guī)格）的四條溶出曲線(xiàn) 完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！ 槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中轉(zhuǎn)、

5、在四種介質(zhì)中，5分鐘和分鐘和 45分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得 過(guò)過(guò)55%和不得少于和不得少于70% 中國(guó)藥典（中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、 0.1mol/L鹽酸鹽酸1000ml、60min、70限度限度 制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的頂層設(shè)計(jì)路線(xiàn)圖制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的頂層設(shè)計(jì)路線(xiàn)圖 第第1步：步：購(gòu)買(mǎi)來(lái)至少購(gòu)買(mǎi)來(lái)至少3批原研制劑上市樣品。批原研制劑上市樣品。 第第2步：步：深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線(xiàn)深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線(xiàn) 找到并確立最有區(qū)分力的試驗(yàn)條件找到并確立最有區(qū)分力的試驗(yàn)條件 將其將其 訂入質(zhì)量標(biāo)

6、準(zhǔn)。訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第第3步：步：隨后通過(guò)該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)隨后通過(guò)該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)“撬動(dòng)撬動(dòng)”和和“推推 動(dòng)動(dòng)”仿制制劑的深入研發(fā)與質(zhì)量控制。仿制制劑的深入研發(fā)與質(zhì)量控制。 絕非是以絕非是以“以仿制制劑為出發(fā)點(diǎn)，以仿制制以仿制制劑為出發(fā)點(diǎn)，以仿制制 劑溶出曲線(xiàn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)劑溶出曲線(xiàn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)”。 尼群地平片的四條溶出曲線(xiàn)尼群地平片的四條溶出曲線(xiàn) 槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 0.15的吐溫的吐溫-80），60分鐘，限度均為分鐘，限度均為80% 中國(guó)藥典（中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、 0.1mol/L鹽酸

7、溶液乙醇鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml， 60分鐘，分鐘，75%限度限度 來(lái)來(lái) 氟氟 米米 特特 片片 中國(guó)藥典中國(guó)藥典2015年版：年版：槳法、槳法、100轉(zhuǎn)、以轉(zhuǎn)、以 30%乙醇溶液制成的含乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉 溶液為溶出介質(zhì)、溶液為溶出介質(zhì)、900ml、45min、75%限限 度。（但卻制訂了度。（但卻制訂了3個(gè)已知雜質(zhì)）個(gè)已知雜質(zhì)） 美國(guó)藥典美國(guó)藥典2015年版：年版：槳法、槳法、100轉(zhuǎn)、以水轉(zhuǎn)、以水 為溶出介質(zhì)、為溶出介質(zhì)、1000ml、30min、85%限度。限度。 日本：日本：同美國(guó)，同美國(guó)，但轉(zhuǎn)速采用但轉(zhuǎn)速采用50轉(zhuǎn)！轉(zhuǎn)！ 【向國(guó)家向國(guó)

8、家】洋洋灑灑寫(xiě)過(guò)幾萬(wàn)字的洋洋灑灑寫(xiě)過(guò)幾萬(wàn)字的我國(guó)如我國(guó)如 何效仿日本、開(kāi)展仿制藥質(zhì)量與療效一致性何效仿日本、開(kāi)展仿制藥質(zhì)量與療效一致性 評(píng)價(jià)建議書(shū)評(píng)價(jià)建議書(shū)，三次上書(shū)均石沉大海，只好，三次上書(shū)均石沉大海，只好 于于2009年伊始在丁香園開(kāi)辦年伊始在丁香園開(kāi)辦“溶出度專(zhuān)欄溶出度專(zhuān)欄” ，并通過(guò)撰文、講課等方式，力爭(zhēng)，并通過(guò)撰文、講課等方式，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)“自自 下而上下而上”的變革！的變革！ 回國(guó)后曾數(shù)次在體制內(nèi)獻(xiàn)言獻(xiàn)策，回國(guó)后曾數(shù)次在體制內(nèi)獻(xiàn)言獻(xiàn)策， 但均石沉大海但均石沉大海 【2009年向年向CDE建議、依然杳無(wú)音訊建議、依然杳無(wú)音訊】 口服固體制劑仿制藥研發(fā)立卷審查重點(diǎn)口服固體制劑仿制藥研發(fā)

9、立卷審查重點(diǎn) (1) 連續(xù)三批、每批連續(xù)三批、每批10萬(wàn)片。萬(wàn)片。 (2) 在有針對(duì)性溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣在有針對(duì)性溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣 品多條溶出曲線(xiàn)均與原研一致后再去做品多條溶出曲線(xiàn)均與原研一致后再去做BE 試驗(yàn)試驗(yàn)（再輔以有關(guān)物質(zhì)的（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花錦上添花”） 。 (3) 今后市場(chǎng)抽查今后市場(chǎng)抽查只抽只抽“多條溶出曲線(xiàn)多條溶出曲線(xiàn)” 2）然而，）然而，CDE根本不待見(jiàn)溶出！根本不待見(jiàn)溶出！ 2011年與我同學(xué)（年與我同學(xué)（CDE審評(píng)員）的對(duì)話(huà)審評(píng)員）的對(duì)話(huà) 業(yè)內(nèi)三大專(zhuān)業(yè)人員狀態(tài)（業(yè)內(nèi)三大專(zhuān)業(yè)人員狀態(tài)（合成人員摳雜質(zhì)合成人員摳雜質(zhì) 摳到摳到“跳樓跳樓”、分析人員摳雜質(zhì)摳

10、成、分析人員摳雜質(zhì)摳成“半精半精 神病神病”、制劑人員整天打游戲，哈哈、制劑人員整天打游戲，哈哈） 2010年年1月，與原月，與原CDE主任張培培暢談主任張培培暢談 溶出度試驗(yàn)之重要性后，翻譯溶出度試驗(yàn)之重要性后，翻譯日本橙日本橙 皮書(shū)皮書(shū)，并全部登載于，并全部登載于CDE官網(wǎng)官網(wǎng) 3）曾上書(shū)：給我）曾上書(shū)：給我1個(gè)億，讓我剖析個(gè)億，讓我剖析1000個(gè)個(gè) 時(shí)髦品種的時(shí)髦品種的“原研制劑多條特征溶出曲線(xiàn)原研制劑多條特征溶出曲線(xiàn) ”，隨后以該，隨后以該數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)推動(dòng)我國(guó)仿制制推動(dòng)我國(guó)仿制制 劑開(kāi)發(fā)，并以此作為未來(lái)市場(chǎng)監(jiān)管抽查的劑開(kāi)發(fā)，并以此作為未來(lái)市場(chǎng)監(jiān)管抽查的 評(píng)價(jià)手段。評(píng)價(jià)手段。最終，我可以

11、還給國(guó)家?guī)兹f(wàn)億最終，我可以還給國(guó)家?guī)兹f(wàn)億 十幾萬(wàn)億！十幾萬(wàn)億！依然未被采納！依然未被采納！ 2008年，年，國(guó)家重大創(chuàng)制新藥項(xiàng)目國(guó)家重大創(chuàng)制新藥項(xiàng)目出出 臺(tái)，國(guó)家投入幾十億巨額資金搞創(chuàng)新藥臺(tái)，國(guó)家投入幾十億巨額資金搞創(chuàng)新藥 研發(fā)，結(jié)果呢？研發(fā)，結(jié)果呢？ 4） 只有做好仿制藥，才能夯實(shí)一個(gè)國(guó)只有做好仿制藥，才能夯實(shí)一個(gè)國(guó) 家的制劑產(chǎn)業(yè)鏈，創(chuàng)新藥研發(fā)自然水到家的制劑產(chǎn)業(yè)鏈，創(chuàng)新藥研發(fā)自然水到 渠成，否則就是好高騖遠(yuǎn)、癡心妄想。渠成，否則就是好高騖遠(yuǎn)、癡心妄想。 （現(xiàn)在、很多老總腸子悔青（現(xiàn)在、很多老總腸子悔青） 無(wú)數(shù)次勸慰國(guó)內(nèi)企業(yè)老總，效仿浙無(wú)數(shù)次勸慰國(guó)內(nèi)企業(yè)老總，效仿浙 江華海藥業(yè)江華海藥業(yè) 少

12、做創(chuàng)新藥，多做仿制藥、做好仿制藥少做創(chuàng)新藥，多做仿制藥、做好仿制藥 后走出國(guó)門(mén)、目的是后走出國(guó)門(mén)、目的是“曲線(xiàn)救國(guó)曲線(xiàn)救國(guó)” 背景背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)都合格，而部分仿制按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)都合格，而部分仿制 藥的臨床療效卻與原研藥有顯著性差異。藥的臨床療效卻與原研藥有顯著性差異。 目的目的 力爭(zhēng)通過(guò)力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究探索性研究”，找到我國(guó)已上，找到我國(guó)已上 市仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距市仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距 ，從而為臨床療效差距提供佐證！，從而為臨床療效差距提供佐證?。ū救酥笇?dǎo)了（本人指導(dǎo)了 全國(guó)藥檢所開(kāi)展全國(guó)藥檢所開(kāi)展“采用體外多條溶出曲線(xiàn)剖析口采用體外

13、多條溶出曲線(xiàn)剖析口 服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”，成果喜人、深感欣悅！，成果喜人、深感欣悅！ ） “國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作” （2008年啟動(dòng)、半保密）年啟動(dòng)、半保密） 2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示 原研品原研品3個(gè)批號(hào)個(gè)批號(hào) 完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！ 2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示 國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線(xiàn)！條溶出曲線(xiàn)！ 2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示 國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品！國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲ㄒ曛劣《确轮扑帲?今天又來(lái)獻(xiàn)計(jì)

14、獻(xiàn)策。相信今天又來(lái)獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。相信 歷史會(huì)證明一切，因本人已歷史會(huì)證明一切，因本人已 掌握行業(yè)發(fā)展真經(jīng)掌握行業(yè)發(fā)展真經(jīng)（恕在下（恕在下 顧盼自雄）顧盼自雄）！ 國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量長(zhǎng)期以來(lái)差強(qiáng)人意國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量長(zhǎng)期以來(lái)差強(qiáng)人意 醫(yī)生和醫(yī)生和 患者患者愈發(fā)愈發(fā)傾向傾向選擇原研藥選擇原研藥 原研藥價(jià)格高原研藥價(jià)格高 高在上高在上（即便過(guò)了專(zhuān)利期也依然如此即便過(guò)了專(zhuān)利期也依然如此） 導(dǎo)致醫(yī)保支出連創(chuàng)新高導(dǎo)致醫(yī)保支出連創(chuàng)新高 國(guó)家國(guó)家不堪重負(fù)不堪重負(fù) 提升提升國(guó)產(chǎn)仿制藥質(zhì)量迫在眉睫！國(guó)產(chǎn)仿制藥質(zhì)量迫在眉睫！ 仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作啟動(dòng) 的深層次原因的深層次原因 1）所有品種一擁而上，企業(yè)手忙腳亂

15、所有品種一擁而上，企業(yè)手忙腳亂 2）國(guó)家給出參比制劑的速度過(guò)于緩慢，企業(yè)不國(guó)家給出參比制劑的速度過(guò)于緩慢，企業(yè)不 知所措知所措 或或 全世界去買(mǎi)參比制劑、可謂焦頭爛額全世界去買(mǎi)參比制劑、可謂焦頭爛額 3）評(píng)價(jià)手段采用生物等效性評(píng)價(jià)手段采用生物等效性(BE)試驗(yàn)，試驗(yàn)， 300500萬(wàn)元萬(wàn)元/場(chǎng)的采用導(dǎo)致企業(yè)苦不堪言、無(wú)場(chǎng)的采用導(dǎo)致企業(yè)苦不堪言、無(wú) 力殺敵！力殺敵！ 4）所以，所以，進(jìn)展極度緩慢，前景堪憂(yōu)。進(jìn)展極度緩慢，前景堪憂(yōu)。 5）未來(lái)有可能變成未來(lái)有可能變成“一次性評(píng)價(jià)一次性評(píng)價(jià)”。 現(xiàn)現(xiàn) 狀狀 種種跡象表明：種種跡象表明：企業(yè)只要精工細(xì)雕出企業(yè)只要精工細(xì)雕出1批批 樣品、花費(fèi)幾百萬(wàn)元搞定

16、樣品、花費(fèi)幾百萬(wàn)元搞定1次次BE試驗(yàn)即可試驗(yàn)即可。 國(guó)家對(duì)未來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管：由于不具備國(guó)家對(duì)未來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管：由于不具備 官方的官方的參比制劑多條特征溶出曲線(xiàn)參比制劑多條特征溶出曲線(xiàn)，均均 是企業(yè)自說(shuō)自話(huà)剖析所得是企業(yè)自說(shuō)自話(huà)剖析所得，所以很有可能所以很有可能 “竹籃打水一場(chǎng)空竹籃打水一場(chǎng)空”，就像，就像“GMP”！ 在下憂(yōu)心忡忡：在下憂(yōu)心忡忡：“一致性評(píng)價(jià)一致性評(píng)價(jià)”千萬(wàn)千萬(wàn) 不要變成不要變成“一次性評(píng)價(jià)一次性評(píng)價(jià)”！ 結(jié)結(jié) 果果 預(yù)預(yù) 測(cè)測(cè) 1）第）第1種情形：很多品種將種情形：很多品種將“全軍覆沒(méi)全軍覆沒(méi)”，造成臨床，造成臨床 缺藥缺藥 或是或是 原研藥原研藥1家獨(dú)大的尷尬局面。家獨(dú)

17、大的尷尬局面。 2）第）第2種情形：僅有種情形：僅有2-3家通過(guò)，價(jià)格也許漲至與家通過(guò)，價(jià)格也許漲至與 原研藥相當(dāng)，醫(yī)保部門(mén)和百姓均未受益。原研藥相當(dāng)，醫(yī)保部門(mén)和百姓均未受益。 3）第）第3種情形：多家通過(guò)，價(jià)格略微上漲、但依然種情形：多家通過(guò)，價(jià)格略微上漲、但依然 大幅低于原研藥，醫(yī)保部門(mén)和患者均受益大幅低于原研藥，醫(yī)保部門(mén)和患者均受益（這是各（這是各 方期待的結(jié)果；但在下認(rèn)為、此種方期待的結(jié)果；但在下認(rèn)為、此種情形的品種將極情形的品種將極 少?。┥伲。?本人建議本人建議：(1)品品 種種 就以國(guó)內(nèi)已上市的就以國(guó)內(nèi)已上市的400500個(gè)原研藥個(gè)原研藥 （直接進(jìn)口或地產(chǎn)化）為突破口（直接進(jìn)口或

18、地產(chǎn)化）為突破口，因?yàn)椋驗(yàn)?這些品種才是臨床這些品種才是臨床“大品種大品種”、才是耗、才是耗 費(fèi)醫(yī)保的費(fèi)醫(yī)保的“罪魁禍?zhǔn)鬃锟準(zhǔn)住?、才是本?xiàng)工作、才是本項(xiàng)工作 所指，當(dāng)然這勢(shì)必將極大地觸動(dòng)外企在所指，當(dāng)然這勢(shì)必將極大地觸動(dòng)外企在 華的既得利益。（華的既得利益。（ 其他品種暫緩！）其他品種暫緩?。?本人建議本人建議：(2)參比制劑參比制劑 就以進(jìn)口或就以進(jìn)口或地產(chǎn)化原研藥地產(chǎn)化原研藥作為參比作為參比 制劑，這才是科學(xué)客觀的專(zhuān)業(yè)認(rèn)知。制劑，這才是科學(xué)客觀的專(zhuān)業(yè)認(rèn)知。 CFDA懷疑懷疑“地產(chǎn)化原研藥地產(chǎn)化原研藥”質(zhì)量，質(zhì)量， 這是專(zhuān)業(yè)上的這是專(zhuān)業(yè)上的嚴(yán)重失誤嚴(yán)重失誤！詳見(jiàn)詳見(jiàn)世界世界 衛(wèi)生組織技術(shù)

19、報(bào)告叢書(shū)第衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告叢書(shū)第36次報(bào)告次報(bào)告 本人建議本人建議：(3)評(píng)價(jià)手段評(píng)價(jià)手段 1. 可豁免生物等效性可豁免生物等效性(BE)試驗(yàn)的品種試驗(yàn)的品種 （主要以體外溶出行為一致性來(lái)評(píng)（主要以體外溶出行為一致性來(lái)評(píng) 價(jià)）價(jià)），國(guó)家應(yīng)大膽采納批準(zhǔn)國(guó)家應(yīng)大膽采納批準(zhǔn)。 請(qǐng)各位參會(huì)人員返回本單位后靜請(qǐng)各位參會(huì)人員返回本單位后靜 心閱讀心閱讀豁免指導(dǎo)原則豁免指導(dǎo)原則，積極申報(bào)，積極申報(bào)， 否則您將追悔莫及、甚至痛哭流涕否則您將追悔莫及、甚至痛哭流涕 （三）溶出度三）溶出度（這是針對(duì)原研制劑溶出行為）（這是針對(duì)原研制劑溶出行為） 口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中口服固體常釋制劑具有快速

20、溶出的定義是：采用中 國(guó)藥典國(guó)藥典2015版附錄通則（版附錄通則（0931）方法）方法1 （籃法籃法），轉(zhuǎn)），轉(zhuǎn) 速為每分鐘速為每分鐘100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn),或是方法或是方法2（槳法槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘），轉(zhuǎn)速為每分鐘 50或或75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶（或更少），在溶 出介質(zhì)：（出介質(zhì)：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；或是不含酶的模擬胃液； （2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含緩沖介質(zhì)或是不含 酶的模擬腸液中，酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量 的的85%以上。以上。

21、 國(guó)家局國(guó)家局2016年年5月月19日頒布日頒布 人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則 2. 無(wú)法豁免無(wú)法豁免BE試驗(yàn)的品種試驗(yàn)的品種依然依然 采用溶出度評(píng)價(jià)手段采用溶出度評(píng)價(jià)手段! 因?yàn)椋鹤龊萌艹?，便可保證因?yàn)椋鹤龊萌艹?，便可保證BE試驗(yàn)試驗(yàn) 至少至少90%成功率！成功率！ 關(guān)鍵是找到關(guān)鍵是找到“最能代表原研制劑內(nèi)在最能代表原研制劑內(nèi)在 優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關(guān)鍵性溶優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關(guān)鍵性溶 出曲線(xiàn)出曲線(xiàn)”，這就是本人在日本學(xué)得的精，這就是本人在日本學(xué)得的精 髓和核心。髓和核心。 日本在其日本在其口服固體制劑仿制藥生物等效性試驗(yàn)口服固體制劑仿制藥生物等效

22、性試驗(yàn) 指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則中：中： 1）用了用了2/3篇幅詳盡闡述篇幅詳盡闡述“如何剖析原研制劑多條如何剖析原研制劑多條 特征溶出曲線(xiàn)特征溶出曲線(xiàn)” 和和 “如何進(jìn)行溶出行為的比較如何進(jìn)行溶出行為的比較” （詳見(jiàn)本人翻譯稿，已攜帶來(lái)（詳見(jiàn)本人翻譯稿，已攜帶來(lái)）。）。 2）同時(shí)，開(kāi)宗明義地指出：）同時(shí)，開(kāi)宗明義地指出：進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為 比較，可很大程度上防止比較，可很大程度上防止“仿制藥在各種患者體內(nèi)仿制藥在各種患者體內(nèi) 生物利用度與原研藥不一致的情況生物利用度與原研藥不一致的情況”發(fā)生。發(fā)生。 （這是日本（這是日本1993年成立官方年成立官方“溶出度試驗(yàn)溶出度試驗(yàn) 研究小組研

23、究小組”，歷經(jīng)數(shù)年研究的學(xué)術(shù)結(jié)晶），歷經(jīng)數(shù)年研究的學(xué)術(shù)結(jié)晶） 第一步：第一步：國(guó)家負(fù)責(zé)剖析國(guó)家負(fù)責(zé)剖析“參比制參比制 劑多條特征溶出曲線(xiàn)劑多條特征溶出曲線(xiàn)”，因?yàn)檫@因?yàn)檫@ 是是“標(biāo)桿標(biāo)桿”。 頂層設(shè)計(jì)如下：頂層設(shè)計(jì)如下： 第二步：第二步：如既有品種體外溶出行為如既有品種體外溶出行為 與參比制劑不一致，企業(yè)開(kāi)展與參比制劑不一致，企業(yè)開(kāi)展“二二 次開(kāi)發(fā)次開(kāi)發(fā)改處方、改工藝改處方、改工藝”。國(guó)。國(guó) 家給予企業(yè)約一年時(shí)間。企業(yè)家給予企業(yè)約一年時(shí)間。企業(yè)可任可任 意更改、只要最終溶出行為一致即意更改、只要最終溶出行為一致即 視為通過(guò)！視為通過(guò)！（僅對(duì)輔料有要求（僅對(duì)輔料有要求） 頂層設(shè)計(jì)如下：頂層設(shè)計(jì)如

24、下： 第三步：第三步：改不到溶出一致，企改不到溶出一致，企 業(yè)兩個(gè)選擇：放棄文號(hào)或自我業(yè)兩個(gè)選擇：放棄文號(hào)或自我 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)BE試驗(yàn)，試驗(yàn)，但此時(shí)的受試者但此時(shí)的受試者 需根據(jù)實(shí)際情況、酌情考慮。需根據(jù)實(shí)際情況、酌情考慮。 頂層設(shè)計(jì)如下：頂層設(shè)計(jì)如下： 制藥行業(yè)制藥行業(yè) 的高科技的高科技 在哪里？在哪里？ 兩者兩者為什么會(huì)有差異為什么會(huì)有差異? 兩者血藥濃度為什么不一致兩者血藥濃度為什么不一致? 仿制藥仿制藥 研發(fā)瓶研發(fā)瓶 頸在哪頸在哪 里？里？ 懂研發(fā)才能懂研發(fā)才能 會(huì)評(píng)價(jià)！會(huì)評(píng)價(jià)！ 療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣 體內(nèi)生物利用度的差異體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線(xiàn)的不同體外溶出曲線(xiàn)的不同

25、制制 劑劑 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣 核核 心心 (1)原料藥不是藥；原料藥不是藥；(2)工業(yè)制劑學(xué)才是本行業(yè)的高科技工業(yè)制劑學(xué)才是本行業(yè)的高科技 消化道 Tablet 頭部頭部 到達(dá)作用部位到達(dá)作用部位 心臟心臟 崩解 溶 液 溶出 進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán) 在美國(guó)在美國(guó)FDA 1997年頒布的年頒布的口服速釋制劑體口服速釋制劑體 外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則中有如下描述：中有如下描述： 藥物進(jìn)入血液循環(huán)有以下三因素決定：藥物進(jìn)入血液循環(huán)有以下三因素決定： 1) 主成分從藥片中釋放出來(lái)主成分從藥片中釋放出來(lái)（決定性）（決定性） 2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解主成分在生理環(huán)境下的釋放

26、與溶解（決定性）（決定性） 3) 主成分在胃腸道的滲透性主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）（非決定性） 由于藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶由于藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶 出速率密切相關(guān)，所以體外溶出度試驗(yàn)可很大程出速率密切相關(guān)，所以體外溶出度試驗(yàn)可很大程 度上模擬與預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收行為。度上模擬與預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收行為。 影響藥物吸收的因素、均可通過(guò)體外溶出度的試驗(yàn)特征影響藥物吸收的因素、均可通過(guò)體外溶出度的試驗(yàn)特征 表觀出來(lái)（如下表）。表觀出來(lái)（如下表）。所以說(shuō)，理論上所以說(shuō)，理論上科學(xué)設(shè)計(jì)科學(xué)設(shè)計(jì)的體外的體外 溶出度試驗(yàn)法是完全可以評(píng)價(jià)制劑生物等效的溶出度試驗(yàn)法是完全

27、可以評(píng)價(jià)制劑生物等效的. 因 素體外體現(xiàn)指標(biāo) 藥物 因素 油水分配系數(shù)和結(jié)構(gòu)溶出度 藥物的溶解速率溶出速度 pKa與pH在不同pH介質(zhì)中的溶出速率 藥物的穩(wěn)定性溶出總值 生理 因素 胃腸液的成分和性質(zhì)胃液、腸液、不同pH值緩沖液 胃排空速率溶出時(shí)間 腸內(nèi)運(yùn)行情況溶出時(shí)間 胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度轉(zhuǎn)速 只有溶出度只有溶出度/釋放度才是釋放度才是 這里所指的溶出度這里所指的溶出度/釋放度系指：釋放度系指：在多在多pH值溶值溶 出介質(zhì)中溶出曲線(xiàn)出介質(zhì)中溶出曲線(xiàn)的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí) 間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定。間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定。 該測(cè)定已成為該測(cè)定已成為“剖析剖析”和和“肢解肢解

28、”口服固體制口服固體制 劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段； 成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象表象” 、“映射映射”與與“載體載體”。 “固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在” 原研制劑所具有的多條特征溶出曲線(xiàn)原研制劑所具有的多條特征溶出曲線(xiàn) 是該品種的是該品種的 “指紋圖譜指紋圖譜” 。 是原研制劑的是原研制劑的“一根筋一根筋”！將其提煉出將其提煉出 來(lái)、仿制制劑研發(fā)便可做到來(lái)、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知知己知 彼、百戰(zhàn)不殆彼、百戰(zhàn)不殆”、并具有事半功倍效果。、并具

29、有事半功倍效果。 通過(guò)體外溶出行為一致性的追求，通過(guò)體外溶出行為一致性的追求，可使可使 仿制制劑品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑，從仿制制劑品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑，從 而實(shí)現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。而實(shí)現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。 體外一致體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高試驗(yàn)成功率高 何謂何謂“體外一致體外一致”？ 如何提高如何提高BE試驗(yàn)成功率？試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)不可能試驗(yàn)1個(gè)處方、進(jìn)行個(gè)處方、進(jìn)行1次預(yù)次預(yù)BE。 第第 一一 層層 理理 解：解： 那么，原研制劑什么樣的溶出曲線(xiàn)才是那么，原研制劑什么樣的溶出曲線(xiàn)才是 (1)有區(qū)分力、有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？有體

30、內(nèi)外相關(guān)性呢？ 如去驗(yàn)證，對(duì)于仿制藥企業(yè)將勞如去驗(yàn)證，對(duì)于仿制藥企業(yè)將勞 民傷財(cái)。民傷財(cái)。 請(qǐng)相信日本國(guó)家層面專(zhuān)家的專(zhuān)業(yè)請(qǐng)相信日本國(guó)家層面專(zhuān)家的專(zhuān)業(yè) 水準(zhǔn)！水準(zhǔn)！ 本人回國(guó)后已驗(yàn)證了本人回國(guó)后已驗(yàn)證了13年。年。 根據(jù)制劑難度，主要有以下五大類(lèi)：根據(jù)制劑難度，主要有以下五大類(lèi)： (1) 難溶性藥物難溶性藥物（至少（至少4條曲線(xiàn)）條曲線(xiàn)） (2) 腸溶制劑腸溶制劑（至少（至少6條曲線(xiàn)）條曲線(xiàn)） (3) 緩控釋制劑緩控釋制劑（至少（至少9條曲線(xiàn)）條曲線(xiàn)） (4) pH值依賴(lài)性制劑值依賴(lài)性制劑（至少（至少5條曲線(xiàn)）條曲線(xiàn)） (5) 治療窗狹窄制劑治療窗狹窄制劑（至少（至少8條曲線(xiàn)）條曲線(xiàn)） 詳見(jiàn)本人

31、文章或講義詳見(jiàn)本人文章或講義 有區(qū)分力的溶出度具體試驗(yàn)條件有區(qū)分力的溶出度具體試驗(yàn)條件 請(qǐng)參閱請(qǐng)參閱PMDA網(wǎng)站（網(wǎng)站（ http:/www.pmda.go.jp/）上的每一）上的每一 個(gè)仿制藥研發(fā)概述（個(gè)仿制藥研發(fā)概述（IF文件）文件）；且且“ 從來(lái)不摳雜質(zhì)，只摳溶出從來(lái)不摳雜質(zhì)，只摳溶出”，哈哈哈哈 價(jià)值連城的資料價(jià)值連城的資料日本藥審日本藥審 中心中心(PMDA)網(wǎng)站上的網(wǎng)站上的IF文件文件 發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)達(dá)國(guó)家向向非發(fā)達(dá)國(guó)家非發(fā)達(dá)國(guó)家 “發(fā)射的發(fā)射的三三枚煙霧彈枚煙霧彈” (1) 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途。目的為引入歧途。 (2) 溶出度：溶出度：歐美國(guó)家公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)條件幾乎均無(wú)歐

32、美國(guó)家公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)條件幾乎均無(wú) 區(qū)分力，包括區(qū)分力，包括進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)！ (3) 潛在雜質(zhì)潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：基因毒性雜質(zhì)：發(fā)達(dá)國(guó)家出品的高發(fā)達(dá)國(guó)家出品的高 端分析儀器銷(xiāo)售火爆，賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)、樂(lè)不可端分析儀器銷(xiāo)售火爆，賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)、樂(lè)不可 支支 (4) 其他：其他：走著瞧、呵呵走著瞧、呵呵 第一枚第一枚“煙霧彈煙霧彈”：溶出度：溶出度 既有公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用既有公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速高轉(zhuǎn)速或或 高濃度表面活性劑高濃度表面活性劑或或高溶解性介質(zhì)高溶解性介質(zhì)等沒(méi)有區(qū)等沒(méi)有區(qū) 分力的溶出度試驗(yàn)條件分力的溶出度試驗(yàn)條件 國(guó)外公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)國(guó)外公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)原研制劑樣品檢

33、測(cè)原研制劑樣品 發(fā)現(xiàn)：很多都是發(fā)現(xiàn)：很多都是1520min、85%以上，沒(méi)以上，沒(méi) 有區(qū)分力。有區(qū)分力。 第一枚第一枚“煙霧彈煙霧彈”：溶出度：溶出度 如英國(guó)藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對(duì)照品如英國(guó)藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對(duì)照品 發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口 服固體制劑竟然沒(méi)有溶出度試驗(yàn)，緩控釋制劑更服固體制劑竟然沒(méi)有溶出度試驗(yàn)，緩控釋制劑更 是是1個(gè)品種也沒(méi)有釋放度試驗(yàn)！個(gè)品種也沒(méi)有釋放度試驗(yàn)！ 難道英國(guó)人缺心眼、呵呵難道英國(guó)人缺心眼、呵呵 請(qǐng)記?。豪贤獠皇钦?qǐng)記?。豪贤獠皇恰岸底佣底印薄?世界沒(méi)有世界沒(méi)有“活雷鋒活雷鋒”！ 第一

34、枚第一枚“煙霧彈煙霧彈”：溶出度：溶出度 再如：再如：ICH迄今都沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)溶出度試迄今都沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)溶出度試 驗(yàn)的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個(gè)指導(dǎo)原驗(yàn)的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個(gè)指導(dǎo)原 則，因?yàn)樗麄冊(cè)缫巡辉偕a(chǎn)原料藥，則，因?yàn)樗麄冊(cè)缫巡辉偕a(chǎn)原料藥，給非發(fā)給非發(fā) 達(dá)國(guó)家套上了技術(shù)枷鎖！達(dá)國(guó)家套上了技術(shù)枷鎖！ 歐美總是鼓吹：歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)體外溶出度不重要、體內(nèi) BE試驗(yàn)才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)試驗(yàn)才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān) 性。而真實(shí)情況呢性。而真實(shí)情況呢 FDA的的CDER部門(mén)于部門(mén)于2012年下半年推出的年下半年推出的“質(zhì)量源于質(zhì)量源于 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)”理念應(yīng)

35、用于仿制藥申報(bào)理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)2個(gè)模板。個(gè)模板。 北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心 組織翻譯，購(gòu)買(mǎi)網(wǎng)址：組織翻譯，購(gòu)買(mǎi)網(wǎng)址： http:/ FDA溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)采用溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)采用2.0%SDS，經(jīng)剖析，經(jīng)剖析 原研制劑，原研制劑，20min已達(dá)已達(dá)95%，沒(méi)有區(qū)分力，改為，沒(méi)有區(qū)分力，改為 1.0%SDS，使，使45min達(dá)達(dá)90%，最為理想！，最為理想！ FDA的的CDER部門(mén)屬下的仿制藥審評(píng)辦公室（部門(mén)屬下的仿制藥審評(píng)辦公室（OGD）于）于 2006年推出了年推出了2個(gè)個(gè)原料藥原料藥+制劑制劑仿制藥申報(bào)模板，極賦仿制藥申報(bào)模板，極賦 參考價(jià)值。網(wǎng)址：參考

36、價(jià)值。網(wǎng)址： /Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDr ugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/Abbreviate dNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁(yè)的，網(wǎng)頁(yè)的 Model Quality Overall Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (PDF - 314KB)

37、 里面的雜質(zhì)研究與控制極為科學(xué)理性，絕沒(méi)有如我們的里面的雜質(zhì)研究與控制極為科學(xué)理性，絕沒(méi)有如我們的 部分部分CDE老師要求得那樣老師要求得那樣，不信您看看不信您看看 拋磚引玉一下拋磚引玉一下 典型的典型的pH值依賴(lài)性藥物：值依賴(lài)性藥物：美國(guó)藥典采用沒(méi)有區(qū)美國(guó)藥典采用沒(méi)有區(qū) 分力的快速釋放介質(zhì)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司改為，我公司改為4.5！ 那是因?yàn)椋好绹?guó)同仁未能像日本人那那是因?yàn)椋好绹?guó)同仁未能像日本人那 樣，深入開(kāi)展體外溶出行為比對(duì)，而是樣，深入開(kāi)展體外溶出行為比對(duì)，而是 被煙霧彈迷惑、照搬照抄被煙霧彈迷惑、照搬照抄美國(guó)藥典美國(guó)藥典 和和FDA溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)條件后、試

38、驗(yàn)條件后、 就貿(mào)然去做就貿(mào)然去做BE試驗(yàn)所致！試驗(yàn)所致！ 美國(guó)海歸們說(shuō)：美國(guó)海歸們說(shuō)：我們?cè)诿绹?guó)做我們?cè)诿绹?guó)做BE試驗(yàn)的試驗(yàn)的 成功率也就成功率也就5060%，怎么可能有謝沐，怎么可能有謝沐 風(fēng)說(shuō)的風(fēng)說(shuō)的90%成功率成功率？ 當(dāng)當(dāng)體外出現(xiàn)某介質(zhì)溶出行為體外出現(xiàn)某介質(zhì)溶出行為 不一致時(shí)不一致時(shí) 臨床上就極有可能臨床上就極有可能 出現(xiàn)對(duì)于某類(lèi)患者與原研藥有出現(xiàn)對(duì)于某類(lèi)患者與原研藥有 差異情形差異情形 第第 二二 層層 理理 解：解： pH 7 溶出度溶出度 pH 1 0 20 40 60 80 100 0204060 . . 0 20 40 60 80 100 02040 60 Time (min

39、) 往往是往往是 BE試驗(yàn)試驗(yàn) 受試者受試者 實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度 不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性 A藥廠產(chǎn)品（原研藥）藥廠產(chǎn)品（原研藥）B藥廠產(chǎn)品（仿制藥）藥廠產(chǎn)品（仿制藥） 0 1 2 3 4 5 6 7 010203040 Time (h) 0 1 2 3 4 5 6 7 010203040 Time (h) 年年 輕輕 人人 老老 年年 人人 無(wú)法采用老年無(wú)法采用老年 人作為人作為BE試驗(yàn)試驗(yàn) 受試者，受試者，那該那該 實(shí)驗(yàn)如何進(jìn)行？實(shí)驗(yàn)如何進(jìn)行？ 只要有只要有1條曲線(xiàn)不一致，就應(yīng)條曲線(xiàn)不一致，就

40、應(yīng) 酌情考慮酌情考慮BE試驗(yàn)受試者，如采試驗(yàn)受試者，如采 用用(1)患者作為受試者、患者作為受試者、(2)選用選用 胃酸缺乏小伙子作為受試者。胃酸缺乏小伙子作為受試者。 體外溶出度試驗(yàn)與體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的相關(guān)性試驗(yàn)的相關(guān)性 體內(nèi)一致、即體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功試驗(yàn)成功 并不意味著仿制并不意味著仿制 制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、 這也是這也是BE試驗(yàn)的局限性所在。而原研制劑在臨床試驗(yàn)的局限性所在。而原研制劑在臨床 階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。 越來(lái)

41、越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)BE試驗(yàn)的部分仿制試驗(yàn)的部分仿制 藥臨床療效與原研藥依然有差距。藥臨床療效與原研藥依然有差距。 第第 三三 層層 理理 解：解： 美國(guó)美國(guó)Hatch-Waxman法案法案針對(duì)針對(duì)BE試驗(yàn)有試驗(yàn)有1個(gè)核個(gè)核 心前提：心前提：假設(shè)假設(shè)在健康人群中取得的生物等效性研在健康人群中取得的生物等效性研 究數(shù)據(jù)對(duì)病人是等同的。究數(shù)據(jù)對(duì)病人是等同的。 但該假設(shè)很多情形是不成立的，但該假設(shè)很多情形是不成立的，蓋因采用年輕蓋因采用年輕 力壯男性作為受試者、是最低要求、其體內(nèi)環(huán)境力壯男性作為受試者、是最低要求、其體內(nèi)環(huán)境 與中老年人相差甚遠(yuǎn)，而原研制劑是經(jīng)臨床大量與中老年

42、人相差甚遠(yuǎn)，而原研制劑是經(jīng)臨床大量 患者驗(yàn)證?；颊唑?yàn)證。（引申至美國(guó)做（引申至美國(guó)做BE試驗(yàn)的試驗(yàn)的“潛規(guī)則潛規(guī)則”） 生物等效性生物等效性(BE)試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)嗎？試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)嗎？ 是是“科學(xué)的走形式科學(xué)的走形式”、呵呵、呵呵 除非該實(shí)驗(yàn)采用除非該實(shí)驗(yàn)采用“各年齡段、各年齡段、 男女各半男女各半”進(jìn)行，進(jìn)行，但不現(xiàn)實(shí)、仿制藥企但不現(xiàn)實(shí)、仿制藥企 業(yè)在經(jīng)濟(jì)上也承受不起。業(yè)在經(jīng)濟(jì)上也承受不起。 日本早在日本早在1998年便已意識(shí)到，故制訂了年便已意識(shí)到，故制訂了“兩兩 手都要抓、兩手都要硬手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求的技術(shù)要求 針對(duì)針對(duì) 仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)，嚴(yán)格要求體外溶出仿制制劑研發(fā)與品

43、質(zhì)評(píng)價(jià)，嚴(yán)格要求體外溶出 行為的一致性，行為的一致性，故該國(guó)是全世界仿制藥審評(píng)最故該國(guó)是全世界仿制藥審評(píng)最 為嚴(yán)格的國(guó)家。為嚴(yán)格的國(guó)家。 所以說(shuō)：所以說(shuō)：(1)現(xiàn)今的現(xiàn)今的BE試驗(yàn)不是試驗(yàn)不是“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn) ” “在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度試在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度試 驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為與原研驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為與原研 制劑一致制劑一致” VS “采用小伙子作為受試采用小伙子作為受試 者的者的BE試驗(yàn)試驗(yàn)”。 無(wú)論是無(wú)論是(1)科學(xué)性：仿制制劑品質(zhì)趨近原研科學(xué)性：仿制制劑品質(zhì)趨近原研 制劑的程度、制劑的程度、(2)杜絕造假、杜絕造假、(3)費(fèi)用支出、費(fèi)用支出、 (4)開(kāi)展方便程度、開(kāi)展方便程度、 (5)能否重現(xiàn)、能否重現(xiàn)、 (6)未來(lái)質(zhì)未來(lái)質(zhì) 量監(jiān)控等諸多方面，量監(jiān)控等諸多方面，前者均勝于后者！前者均勝于后者！ “在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度 試驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為試驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為 與原研制劑一致與原研制