天然藥物新藥開(kāi)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制課件

1、天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制1 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制2 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn) 控制 一新藥開(kāi)發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)一新藥開(kāi)發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn) 二新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制二新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制 三新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制三新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制 四企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制四企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制3 一新藥開(kāi)發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)一新藥開(kāi)發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn) 1二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn) 2二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破點(diǎn)二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破點(diǎn) 3新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系新藥研發(fā)的類

2、別與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制4 一新藥開(kāi)發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)一新藥開(kāi)發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn) 在人類與疾病做斗爭(zhēng)的實(shí)踐過(guò)程中，由于 近代自然科學(xué)的飛速發(fā)展，特別是生命科學(xué)的進(jìn)展， 新藥研發(fā)已經(jīng)形成了以靶點(diǎn)為核心的完整的體系。特 別是隨著后基因組學(xué)時(shí)代的到來(lái)，人類對(duì)疾病的發(fā)生 和發(fā)展將會(huì)有越來(lái)越深刻越本質(zhì)的認(rèn)識(shí)。人類認(rèn)識(shí)疾 病將從整體器官、細(xì)胞水平、分子水平到基因調(diào)控水 平。可以預(yù)言：在不遠(yuǎn)的將來(lái)，人類將有可能隨著對(duì) 疾病發(fā)生和發(fā)展最本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，找到治療類似腫瘤、 糖尿病、老年性癡呆等這些衰老性疾病更有效的治療 途徑和藥物。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制5 二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑二

3、十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑 戰(zhàn)戰(zhàn) 抗生素的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)藥物寄予厚望。人類戰(zhàn)勝感染抗生素的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)藥物寄予厚望。人類戰(zhàn)勝感染 性疾病所取得的極大成功使人們滋生了藥物是萬(wàn)能的、性疾病所取得的極大成功使人們滋生了藥物是萬(wàn)能的、 是可以打敗所有疾病的想法。但是近百年來(lái)治療學(xué)實(shí)是可以打敗所有疾病的想法。但是近百年來(lái)治療學(xué)實(shí) 踐的結(jié)果卻不得不讓人們重新審視藥物的作用，請(qǐng)看踐的結(jié)果卻不得不讓人們重新審視藥物的作用，請(qǐng)看 以下事實(shí)：以下事實(shí)： （）人類花巨資研發(fā)的腫瘤化療藥物對(duì)腫瘤患者 的生存時(shí)間到底是延長(zhǎng)還是縮短？其致命的對(duì)造血系 統(tǒng)和免疫功能損傷的副作用和其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑 制作用比較起來(lái)，到底是利

4、大于弊還是弊大于利？ 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制6 （）歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的一些腫瘤患者，寧可相信傳 統(tǒng)藥物和氣功，也拒絕使用化療藥物，這是為什么？ （）以細(xì)胞毒為指標(biāo)的化療藥物篩選手段與腫瘤 的發(fā)生與發(fā)展的本質(zhì)到底有多大距離？ （）AD重要的治療途徑之一：膽堿酯酶抑劑， 僅是對(duì)AD患者治表的藥物。其臨床有效率與安慰劑 比較分別為30%和10%左右。其有效率較安慰劑僅高 出20%左右 （）抗生素的耐藥性問(wèn)題已日趨嚴(yán)重。有專家預(yù) 言：百年后，人類可能會(huì)面臨感染性疾病無(wú)藥可治的 局面。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制7 （）內(nèi)毒素為感染性疾病導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥反應(yīng)直至 死亡更直接的罪魁禍?zhǔn)祝壳皡s無(wú)

5、有效藥物對(duì)抗。 （）病毒是較細(xì)菌更為可怕和危害更大的病原微 生物，包括艾滋病、SARS在內(nèi)的對(duì)人類威脅極大的 傳染病尚缺乏有效藥物。 （）化學(xué)藥物的毒副作用越來(lái)越嚴(yán)重，甚至慢性 疾病患者不得不在要么忍受病痛的折磨，要么忍受藥 物的毒副作用之間選擇。 綜上所述可以看出：二十一世紀(jì)的新藥研發(fā)面臨 更大的挑戰(zhàn)，人類需要對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有著更本質(zhì) 更深刻的認(rèn)識(shí)。尋找更有效的治療途徑，這將是新藥 研發(fā)不竭的源泉。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制8 2二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破 點(diǎn)點(diǎn) （）尋找疾病的發(fā)生與發(fā)展更加本質(zhì)的靶點(diǎn)：將某 些疾病的治療從“治標(biāo)”向“治本”過(guò)渡，由“治

6、療” 向“治愈”過(guò)渡。滅電火要先切斷電源，滅煤火要先切 斷氣源，治病也是同樣道理。 （）尋找疾病的多靶點(diǎn)治療方式：現(xiàn)實(shí)表明：人體 疾病的發(fā)生與發(fā)展不是單一靶點(diǎn)模式，而是生物網(wǎng)絡(luò)模 式。對(duì)于一個(gè)已經(jīng)失衡的網(wǎng)絡(luò)，多點(diǎn)牽動(dòng)較單點(diǎn)牽動(dòng)更 為有效、更加有可能使其復(fù)衡、對(duì)機(jī)體的損傷也會(huì)更小。 雞尾酒療法對(duì)治療艾滋病的成功和中藥復(fù)方對(duì)某些衰老 性疾病的療效已是不爭(zhēng)的事實(shí)。以“靶點(diǎn)”為基礎(chǔ)的復(fù) 方研究應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制9 （）在新藥篩選過(guò)程中應(yīng)特別關(guān)注備選藥物的靶點(diǎn) 選擇性。例如：對(duì)于腫瘤藥物的篩選，應(yīng)當(dāng)關(guān)注的是對(duì) 正常細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50值與對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的 IC50的比值。

7、比值越大，意味著選擇性越好。而不應(yīng)僅 僅關(guān)注對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50值。而對(duì)于非治腫瘤 的藥物，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制的IC50值應(yīng)盡可能的大。 這一點(diǎn)可作為評(píng)價(jià)備選藥物毒副作用大小的粗略標(biāo)志。 臨床實(shí)踐表明：三萜皂苷作為注射劑使用，大多有嚴(yán)重 的血管刺激性和嚴(yán)重的靜脈炎反應(yīng)。特別是含酯基的皂 苷，血管破壞性更為嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致靜脈壞死。而這些 皂苷大多有細(xì)胞毒性，且含酯基的皂苷毒性更強(qiáng)。例如： 土貝母皂苷； 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制10 （）應(yīng)更多關(guān)注人體內(nèi)源物質(zhì)和天然產(chǎn)物及其衍生 物及體內(nèi)代謝產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)。經(jīng)驗(yàn)表明：純化學(xué)合成小分 子物質(zhì)對(duì)人體帶來(lái)嚴(yán)重毒性的幾率要高于內(nèi)源性物質(zhì)和 天

8、然產(chǎn)物?？梢哉J(rèn)為，人類進(jìn)化和基因譜形成過(guò)程中對(duì) 內(nèi)源性物質(zhì)和天然產(chǎn)物都有一定的認(rèn)知度。而對(duì)于人工 合成的非上帝造的化學(xué)物質(zhì)，人體對(duì)它是完全陌生的。 對(duì)于完全陌生的不速之客，人體不知道如何處理它。 （）加大給藥系統(tǒng)的研究。圍繞提高藥物的生物利 用度、平穩(wěn)的血藥濃度和優(yōu)良的藥物代謝參數(shù)、給藥的 靶向性三個(gè)方面去努力，最終達(dá)到以最小劑量的給藥達(dá) 到治療效果，以回避可能產(chǎn)生的毒副作用。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制11 3新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 近代創(chuàng)新藥物研究的一般程序 生命科學(xué)進(jìn)展 靶點(diǎn)研究靶點(diǎn)驗(yàn)證體外篩選體內(nèi)篩選數(shù)據(jù)分析 臨床前評(píng)價(jià) 與藥學(xué)研究 注冊(cè)申請(qǐng) 組合化

9、學(xué) 合成化學(xué) 天然產(chǎn)物 化學(xué) 一期臨床二期臨床三期臨床四期臨床 產(chǎn)品上市 產(chǎn)業(yè)化 工程研究 DDS研究 DDS研究中試放大 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制12 31 新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的構(gòu)成因素新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的構(gòu)成因素： （1）藥物的有效性：包括治標(biāo)還是治本，是 治療還是治愈，與現(xiàn)有的藥物的比較優(yōu)勢(shì)等因 素綜合構(gòu)成。新藥的有效性如果不能立足，將 是一票否決。顯然整個(gè)R&D過(guò)程關(guān)注藥物的有 效性將是控制風(fēng)險(xiǎn)最有效的手段。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制13 （2）藥物的安全性：包括藥物的毒性和副作用， 其中“三致”陽(yáng)性是一票否決的因素（除腫瘤藥 物外）。但是，應(yīng)當(dāng)記住，世界上不存在沒(méi)有毒 副作用的治

10、療藥物（包括中藥在內(nèi)），因?yàn)榧膊?是人體生物網(wǎng)絡(luò)的失衡，而不是某一單一靶點(diǎn)失 常。因此牽一發(fā)動(dòng)全身，導(dǎo)致世界上沒(méi)有絕對(duì)作 用于單一靶點(diǎn)或靶器官的藥物。因此，對(duì)藥物的 有效性和安全性做出綜合評(píng)價(jià)，從而得出與現(xiàn)有 藥物的比較優(yōu)勢(shì)，或通過(guò)對(duì)患者利弊平衡來(lái)決定 備選藥物是否進(jìn)行人體試驗(yàn)或上市，是新藥研發(fā) 過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)控制核心所在。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制14 （3）藥物的研發(fā)成本：高投入意味著高風(fēng)險(xiǎn)， 但不一定有高的回報(bào)。對(duì)于高投入的新藥R&D， 除關(guān)注上述兩個(gè)因素外，還應(yīng)關(guān)注市場(chǎng)份額的 大小。與現(xiàn)有的藥物的比較優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的 難易程度及費(fèi)用等因素綜合考慮。 （4）資源及產(chǎn)業(yè)化因素：對(duì)于天然產(chǎn)

11、物新藥開(kāi) 發(fā)的資源或化學(xué)合成藥物成本及產(chǎn)業(yè)化投資數(shù) 額也是風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)考慮的因素。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制15 32 新藥研發(fā)的類型與風(fēng)險(xiǎn)控制新藥研發(fā)的類型與風(fēng)險(xiǎn)控制 新藥新藥R&D的風(fēng)險(xiǎn)可以由作用機(jī)制的風(fēng)險(xiǎn)可以由作用機(jī)制 的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)和化學(xué)物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)兩個(gè)方的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)和化學(xué)物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)兩個(gè)方 面的乘積來(lái)粗略評(píng)價(jià)。表面的乘積來(lái)粗略評(píng)價(jià)。表1給出新藥開(kāi)發(fā)的給出新藥開(kāi)發(fā)的 類型與風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)：類型與風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)： 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制16 表1 新藥開(kāi)發(fā)的類型與風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) Table 1 Types of new drug R&D and their venture coefficie

12、nt 與作用機(jī)制有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 與化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 作用機(jī)制類型 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 化學(xué)物質(zhì)類型 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 未有人體有效性安全性數(shù)據(jù)的新靶點(diǎn) 10 全新骨架和全合成的化學(xué)物質(zhì) 10 已有人體數(shù)據(jù)（處于期臨床， 尚未進(jìn)入期）的新靶點(diǎn) 9 未有任何生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的天然產(chǎn)物 9 進(jìn)入期臨床但無(wú)上市藥品的新靶點(diǎn) 8源自草藥的天然產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì) 及其結(jié)構(gòu)修飾物 8 國(guó)外剛上市尚未完成期臨床的新靶點(diǎn) 7 已知藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)修飾物 6 國(guó)外已完成期臨床，國(guó)內(nèi)尚無(wú)上市藥品的新藥 5 前體藥物酸根鹽根的改變 5 非新作用機(jī)制的新藥研發(fā) 24 源自傳統(tǒng)藥物的提取物或組合物且 對(duì)某種體內(nèi)疾病模型有確切的治

13、療效果 4 成熟治療機(jī)制和已知藥物的復(fù)方研究 3 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制17 二二 新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制 1關(guān)于有效性的評(píng)價(jià)關(guān)于有效性的評(píng)價(jià) 2關(guān)于安全性評(píng)價(jià)關(guān)于安全性評(píng)價(jià) 3關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制18 藥物作用的一些主要過(guò)程藥物作用的一些主要過(guò)程 代謝活化代謝降解 細(xì)胞外液 治療活性型藥物 轉(zhuǎn)運(yùn)型藥物 無(wú)治療活性產(chǎn)物 蛋白質(zhì)結(jié)合 副作用部位 療效作用部位 吸收 組織結(jié)合排泄 轉(zhuǎn)運(yùn)型 治療活性 型藥物 治療活性 型藥物 無(wú)治療 活性產(chǎn)物 刺激 刺激效應(yīng) 關(guān)系 刺激效應(yīng) 關(guān)系 副作用 治療作用 刺激 給藥

14、過(guò)程取決于藥物的結(jié)構(gòu) 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制19 1關(guān)于有效性的評(píng)價(jià)關(guān)于有效性的評(píng)價(jià) （1）體外篩選應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的已上市一線 藥物作為陽(yáng)性對(duì)照，并觀察物質(zhì)的細(xì)胞毒性，比 較治療指數(shù)； （2）動(dòng)物體內(nèi)活性評(píng)價(jià)為最重要的評(píng)價(jià)方法。同 一疾病可能會(huì)有多種動(dòng)物疾病模型，盡可能選擇 與待評(píng)價(jià)的物質(zhì)機(jī)制接近，并且與臨床真實(shí)疾病 發(fā)生與發(fā)展接近的模型來(lái)評(píng)價(jià)。陽(yáng)性藥物的選擇 仍然以同一個(gè)作用機(jī)制的上市一線藥物作為對(duì)照， 并且注意比較二者的小鼠LD50數(shù)據(jù)或比較二者的 治療指數(shù)LD50/ED50； 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制20 （3）對(duì)于植物提取物或組合物的活性評(píng)價(jià)應(yīng)注意多指 標(biāo)多模型

15、的綜合評(píng)價(jià)，以體現(xiàn)備選藥物的比較優(yōu)勢(shì)。 （4）有條件應(yīng)進(jìn)行備選藥物的吸收、分布、代謝、排泄的研究 （ADME）。 （5）對(duì)于源自傳統(tǒng)中藥的組合物（有效部位），如果整體動(dòng)物 模型有明顯效果，應(yīng)爭(zhēng)取明確其可能的作用機(jī)制。如果發(fā)現(xiàn)與現(xiàn) 有藥物完全不同的作用機(jī)制，即為一新的靶點(diǎn)。此種情況應(yīng)放寬 對(duì)有效性的要求，爭(zhēng)取進(jìn)入臨床研究。因?yàn)榕R床前評(píng)價(jià)是以動(dòng)物 作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。由于動(dòng)物和人的生物種屬差異，加之對(duì)于一些衰 老性疾病目前尚不具備與臨床真實(shí)情況完全一致的疾病模型，因 此，臨床前有效性的評(píng)價(jià)與臨床結(jié)果的相關(guān)性一般在30%70% 之間。這意味著對(duì)動(dòng)物有效并不一定意味著對(duì)人有效，反之亦然。 對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)

16、制的備選藥物一定要爭(zhēng)取進(jìn)入人體試驗(yàn)。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制21 （6）對(duì)于源自天然植物的純化學(xué)組分（一類新藥） 的開(kāi)發(fā)，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度考慮：一是要作用機(jī) 制明確，二是要與相同作用機(jī)制的已上市藥品對(duì) 照比較。對(duì)于組合物或標(biāo)準(zhǔn)提取物的開(kāi)發(fā)在有效 性方面可適當(dāng)放寬。 （7）對(duì)于中藥復(fù)方的有效性評(píng)價(jià)問(wèn)題：因大多中 藥復(fù)方的作用機(jī)制不明確，應(yīng)以臨床數(shù)據(jù)為主要 指標(biāo)。動(dòng)物體內(nèi)數(shù)據(jù)僅能作為參考。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制22 2關(guān)于安全性評(píng)價(jià)關(guān)于安全性評(píng)價(jià) （）應(yīng)特別關(guān)注天然藥物的過(guò)敏反應(yīng)，在臨床 不良反應(yīng)的通報(bào)中，中藥注射劑的為第二位。 （2）動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是衡量藥物毒性作用的

17、重要依據(jù)。用于治療慢性疾病需要長(zhǎng)期用藥的新 藥，一般認(rèn)為出現(xiàn)明顯毒性的劑量最好在10倍以 上。對(duì)于短期用藥的新藥，毒性作用的評(píng)價(jià)應(yīng)該 與藥效的評(píng)價(jià)以及目前市場(chǎng)上已有的藥物的毒副 作用綜合考慮，權(quán)衡利弊，估計(jì)新藥的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制23 （3）應(yīng)注意，臨床前評(píng)價(jià)以動(dòng)物為對(duì)象。據(jù) 資料統(tǒng)計(jì)，動(dòng)物的毒性作用與人體相關(guān)性約為 70%。而有效性的相關(guān)性可能低于70%（因?yàn)?存在動(dòng)物模型與人體疾病真實(shí)性的差異）。綜 上考慮，備選藥物安全性與有效性臨床前評(píng)價(jià) 與臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)性應(yīng)在50%以下，這就是備 選藥物在臨床淘汰率較高的原因。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制24 3關(guān)于資源

18、和產(chǎn)業(yè)化因素關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 （1）由于天然產(chǎn)物大多難以合成，對(duì)于直接源自 植物的單一有效成分及其衍生物其含量應(yīng)大于 0.1%，對(duì)于個(gè)別難治性疾?。ㄈ缒[瘤、艾滋病 等）可放寬至0.01%。 （2）對(duì)于源自藥用植物的組合物（有效部位）建 議總含量應(yīng)大于0.5%以上為宜。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制25 （3）在天然藥物的開(kāi)發(fā)選項(xiàng)上，應(yīng)按以下程序作為優(yōu) 先 考慮的因素 ： 已有單味藥臨床應(yīng)用歷史且有人工栽培基地的品種； 已有單味藥臨床應(yīng)用歷史但暫無(wú)人工栽培基地的品種； 有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥且有栽培基地的品種； 有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥但無(wú)栽培基地的品種； 無(wú)臨床應(yīng)用歷史但國(guó)內(nèi)

19、資源豐富的品種； 國(guó)內(nèi)無(wú)資源但可以進(jìn)口的天然藥物。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制26 三新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制三新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制 新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制與臨床前評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn) 控制相似。觀察試驗(yàn)藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性， 及與參比藥物的比較優(yōu)勢(shì)，是臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的全部?jī)?nèi)涵。 (一)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì) (二)臨床研究過(guò)程的控制 (三)統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)控制 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制27 (一一) 臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)質(zhì)量直接關(guān)系到試驗(yàn) 結(jié)果能否達(dá)到預(yù)期目的。應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)所處的階段 或研究目的，結(jié)合臨床前藥效學(xué)和藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果， 設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案。 1

20、有效性觀察指標(biāo)的選擇 2劑量的選擇 3對(duì)照組的選擇 4.安全性觀察指標(biāo)的選擇 5.藥代試驗(yàn)中采樣時(shí)間點(diǎn)選擇 6導(dǎo)入期的選擇 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制28 1有效性觀察指標(biāo)的選擇有效性觀察指標(biāo)的選擇 有效性觀察指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究 領(lǐng)域已有的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。 根據(jù)研究目的、藥物的作用機(jī)制、以及 臨床前評(píng)價(jià)結(jié)果選擇主要觀察終點(diǎn)和次 要觀察終點(diǎn)；根據(jù)試驗(yàn)開(kāi)展情況在試驗(yàn) 不同階段對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制29 2劑量的選擇劑量的選擇 21 根據(jù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人體， 以此為基礎(chǔ)開(kāi)展多個(gè)劑量對(duì)比試驗(yàn)，以 尋找最合適劑量； 22 根據(jù)現(xiàn)有同類藥物臨床使用劑量， 進(jìn)行

21、劑量換算，以此為基礎(chǔ)開(kāi)展劑量對(duì) 比試驗(yàn)或直接采用； 23 根據(jù)現(xiàn)有相同藥物臨床使用劑量， 直接采用。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制30 3對(duì)照組的選擇對(duì)照組的選擇 31選擇對(duì)照組是一項(xiàng)關(guān)鍵性決定，它可以：最大程度減少試 驗(yàn)實(shí)施和分析中的偏倚程度；影響受試者的類型和入選速度； 影響試驗(yàn)終點(diǎn)的種類；影響試驗(yàn)推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng) 局的可接受性等。 32對(duì)照組的類型包括：安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、空白對(duì)照、 外部對(duì)照。 33對(duì)照組的選擇依據(jù) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇對(duì)照組的類型。 選擇相匹配的陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的 一線藥 物作為對(duì)照，并且公認(rèn)有效。 謹(jǐn)慎選擇安慰劑對(duì)照和空白對(duì)照，除非有充分的

22、理 由，一 般不選擇外部對(duì)照。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制31 4.安全性觀察指標(biāo)的選擇安全性觀察指標(biāo)的選擇 安全性觀察指標(biāo)包括預(yù)期不良事件、嚴(yán) 重不良事件、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查 （血、尿、便三大常規(guī)、肝腎功能、心 電圖）、試驗(yàn)藥品毒性相關(guān)的特殊檢查， 這種特殊檢查要結(jié)合藥效學(xué)和藥理毒理 學(xué)試驗(yàn)結(jié)果、制劑和工藝特點(diǎn)選擇。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制32 5.藥代試驗(yàn)中采樣時(shí)間點(diǎn)選擇藥代試驗(yàn)中采樣時(shí)間點(diǎn)選擇 51開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)； 52仔細(xì)分析現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道與動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如 果個(gè)體差異較大，適當(dāng)增加預(yù)試驗(yàn)人數(shù)； 53仔細(xì)分析預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)采血點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。 6導(dǎo)入期的選擇導(dǎo)入期的選擇 根據(jù)研

23、究目的和藥物特性，有時(shí)需增加導(dǎo)入期設(shè) 計(jì)，以排除混雜因素影響。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制33 (二二) 臨床研究過(guò)程的控制臨床研究過(guò)程的控制 1選擇良好的合作方： 臨床研究基地、研究者和統(tǒng)計(jì)分析單位 2任命合格的監(jiān)查員對(duì)研究過(guò)程進(jìn)行控制 重視研究者培訓(xùn)，尤其是試驗(yàn)方案的培訓(xùn)； 確保試驗(yàn)開(kāi)展遵循試驗(yàn)方案和有關(guān)法規(guī)； 及時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制34 (三三) 統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)控制統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)控制 1數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 2根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)選擇正確的統(tǒng)計(jì)方法根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)選擇正確的統(tǒng)計(jì)方法 3總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制35 四四 企業(yè)規(guī)

24、模與新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制 1要正確理解以市場(chǎng)為導(dǎo)向這一普遍為企業(yè)家所推崇的理念。 由于新藥開(kāi)發(fā)的周期在中國(guó)一般為36年。因此，選題應(yīng)考慮未 來(lái)5年的市場(chǎng)的改變；以市場(chǎng)為導(dǎo)向應(yīng)重點(diǎn)了解新藥的市場(chǎng)份額、 目標(biāo)市場(chǎng)同類藥的缺陷、備選藥物與現(xiàn)有藥品的優(yōu)勢(shì)、給患者帶 來(lái)哪些好處，而不應(yīng)該以現(xiàn)有的市場(chǎng)暢銷品種為目標(biāo)爭(zhēng)先上同類 項(xiàng)目。 2由于我國(guó)企業(yè)目前大多不具備國(guó)際化的能力，新藥僅限于中 國(guó)市場(chǎng)。因此，目前暫時(shí)沒(méi)有開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物的能力。因?yàn)?這類新藥投資巨大，如不能形成重磅炸彈品種，可能無(wú)法收回 R&D的投資。但是建議一些大型企業(yè)，特別是有一定規(guī)模的（10 億以上）以處方藥為主的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)在本企業(yè)的治療領(lǐng)域內(nèi)選擇 12種疾病與國(guó)內(nèi)大學(xué)合作，投入少量資金進(jìn)行探索性新靶點(diǎn) （或新作用機(jī)制）藥物的前期基礎(chǔ)研究，為十年后的發(fā)展奠定科 技基礎(chǔ)。 天然藥物新藥開(kāi)發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制36 3大型化藥企業(yè)應(yīng)從以量取勝和價(jià)格取勝型企業(yè) 逐步轉(zhuǎn)向新藥引導(dǎo)型企業(yè)。其中，me-too, me- better 型藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)作為主攻方向。應(yīng)由企業(yè) 選擇先導(dǎo)藥物類