2011艾本腫瘤骨轉移幻燈-PPT課件

1、目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉移領域的應用u雙膦酸鹽藥物的不良反應u總結目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉移領域的應用u雙膦酸鹽藥物的不良反應u總結雙膦酸鹽類藥物的結構特點雙膦酸鹽類藥物的結構特點u bps屬焦鹽的類似物，但又不同于焦膦酸鹽u 焦膦酸鹽中連接兩個膦酸基團的氧原子被碳原子取代，形成了bps特征型結構，即p-c-p結構u p-c-p結構的特點 穩(wěn)定，體內還沒有能夠將其水解的酶類，耐高溫、對許多化學物質穩(wěn)定 與骨質中的羥膦灰石呈高親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子積和，形成可溶性或不可溶性復合物焦膦酸鹽雙膦酸鹽三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況三代雙

2、膦酸鹽類藥物的上市情況19771977年年一代依替膦酸鈉 口服19791979年年19971997年年19911991年年19951995年年19981998年年20012001年年20032003年年20062006年年一代氯屈膦酸鈉 口服、靜脈二代替魯膦酸鈉 口服二代帕米膦酸鈉 靜脈二代阿倫膦酸鈉 口服三代利塞膦酸鈉 口服三代唑來膦酸鈉 靜脈三代伊班膦酸鈉 口服三代伊班膦酸鈉 靜脈伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉含氮的雙膦酸鹽藥物含氮的雙膦酸鹽藥物雙膦酸鹽類藥物體外相對作用強度比較雙膦酸鹽類藥物體外相對作用強度比較代別雙膦酸鹽相對作用強度依替膦酸 etidronate1 氯屈膦酸clodronate

3、10帕米膦酸 pamidronate100 利塞膦酸 risedronate 1000 阿侖膦酸 alendronate 10000伊班膦酸ibandronate50000唑來膦酸zoledronate100000數(shù)據(jù)來源于美國癌癥協(xié)會雙膦酸鹽的作用機制雙膦酸鹽的作用機制 目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉移領域的應用u雙膦酸鹽藥物的不良反應u總結惡性腫瘤中骨轉移很常見惡性腫瘤中骨轉移很常見腫瘤中骨轉移的發(fā)生率2中位生存時間月2-4骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-

4、406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-531. ferlay j, et al. iarc globocon 2000. cancer incidence, mortality, and prevalence.2. coleman re. cancer treat rev. 2001;27:165-176.3. coleman re. cancer. 1997;80:1588-1594.4. zekri j et al. int j oncol. 2001;19:379-382.5-year world prevalence,thousands1伊班膦酸鈉

5、對惡性腫瘤的高鈣血癥有效伊班膦酸鈉對惡性腫瘤的高鈣血癥有效u 伊班膦酸鈉顯著降低csc水平 伊班膦酸鈉組:0.670.670.40mmol/l0.40mmol/l 帕米膦酸鈉組:0.540.540.32mmol/l0.32mmol/lu 伊班膦酸鈉顯著延長血鈣再次升高的時間 伊班膦酸鈉組: 14天 帕米膦酸鈉組: 4天csc：albumin corrected serum calcium，白蛋白校正鈣濃度support care cancer. 2003; 11(8):539-47伊班膦酸鈉對重度高鈣血癥患者療效優(yōu)于帕伊班膦酸鈉對重度高鈣血癥患者療效優(yōu)于帕米膦酸鈉米膦酸鈉u 重度高鈣血癥(cs

6、c3.5mmol/l)患者中，伊班膦酸組csc下降更明顯u 第四天和第0天相比，csc的平均變化值 伊班膦酸鈉組:1.480.37mmol/l 帕米膦酸鈉組:0.700.33mmol/lcsc：albumin corrected serum calcium，白蛋白校正鈣濃度support care cancer. 2003; 11(8):539-47伊班膦酸鈉降低乳腺患者骨骼事件伊班膦酸鈉降低乳腺患者骨骼事件 u在150例（148女/ 2男）乳腺癌骨轉移患者的治療 使用伊班膦酸鈉6mg超過15分鐘靜滴，每4周一次，共24個月。伊班膦酸顯著改善患者骨不良事件發(fā)生率和延長第一次骨相關事件發(fā)生時間。

7、多事件分析表明，伊班膦酸鈉降低了32%的sre發(fā)生。p0.05)0.05)。oncologist 2006;11(suppl 1):27-33兩組患者血清兩組患者血清i型膠原蛋白型膠原蛋白c端肽端肽(s-ctx)的改變的改變伊班膦酸鈉顯著減少乳腺癌骨轉移患者骨骼伊班膦酸鈉顯著減少乳腺癌骨轉移患者骨骼事件的發(fā)生率事件的發(fā)生率所有新骨骼事件脊椎骨折非脊椎骨折需要放療的事件需要手術的事件p=0.004p=0.023 p=0.396p=0.011p=0.075平均smprsmpr：1.48 vs 1.19， p=0.004 smpr：skeletal morbidity period rate.一段時

8、間內人均發(fā)生骨骼相關事件的次數(shù)annals of oncology 2003；14: 13991405, 伊班膦酸鈉顯著延長乳腺癌患者第一次發(fā)生伊班膦酸鈉顯著延長乳腺癌患者第一次發(fā)生骨骼事件的時間骨骼事件的時間annals of oncology 2003；14: 13991405, 第一次發(fā)生新骨骼事件的時間伊班膦酸鈉6mg組： 50.6周伊班膦酸鈉2mg組： 44.6周安慰劑組：33.1周伊班膦酸鈉有效預防結直腸癌骨轉移患者伊班膦酸鈉有效預防結直腸癌骨轉移患者骨骼事件的發(fā)生骨骼事件的發(fā)生7373例結腸癌患者，隨機接受伊班膦酸鈉例結腸癌患者，隨機接受伊班膦酸鈉6mg6mg或安慰劑靜滴治療（或

9、安慰劑靜滴治療（1515分鐘）分鐘）, ,每每4 4周一次，觀察期周一次，觀察期9 9個月。結果：伊班膦酸鈉可有效降低骨骼患病幾率，減少個月。結果：伊班膦酸鈉可有效降低骨骼患病幾率，減少骨骼事件發(fā)生，延長發(fā)生第一次骨骼事件的時間。骨骼事件發(fā)生，延長發(fā)生第一次骨骼事件的時間。 安慰劑安慰劑 伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉 p- -值值 骨骼事件發(fā)生率骨骼事件發(fā)生率 78% 39% p=0.019骨骼事件骨骼事件/ /年年 3.14 2.36 p=0.018第一次骨骼事件發(fā)生時間第一次骨骼事件發(fā)生時間 9393天天 279279天天 p=0.009=0.009發(fā)生骨損害時間發(fā)生骨損害時間 81天天 214天

10、天 p=0.018eur j cancer care (engl). 2007;16(6):539-42.伊班膦酸鈉有效預防結直腸癌骨轉移患者伊班膦酸鈉有效預防結直腸癌骨轉移患者骨骼事件的發(fā)生骨骼事件的發(fā)生eur j cancer care.2007;16(6):539-42.伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛annals of oncology 2003；14: 13991405, 伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛ann ocol 2003,14(9):1399-1405semin oncol 2004，31:67-72伊

11、班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著減輕患者的骨痛伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著減輕患者的骨痛1. clin exp metastasis.2007;24:169-78u 70例實體瘤骨轉移患者接受放療和伊班膦酸鈉聯(lián)合治療 在3、6、10個月進行臨床和放射學評估 3、6、10個月時分別有52、34和30例患者接受評估u 伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著減少阿片類物質的使用 在第10個月時，只有溶骨性骨轉移組有14.3%的患者需要阿片類藥物伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著增加骨密度伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著增加骨密度1. clin exp metastasis.2007;24:169-78伊班膦酸鈉聯(lián)合放療改善患者生活質量伊班膦酸鈉聯(lián)合放療改

12、善患者生活質量1. clin exp metastasis.2007;24:169-78u 伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著改善患者的生活質量 生活質量評分(qlq-c30評分)顯著提高 體力狀態(tài)(kps評分)顯著提高艾本聯(lián)合放療顯著緩解惡性腫瘤患者骨痛艾本聯(lián)合放療顯著緩解惡性腫瘤患者骨痛 80例惡性腫瘤（乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、食管癌、直腸癌、前列腺癌）患者，隨機分為伊班膦酸鈉+局部放療治療組（n=40）和單純局部放療對照組（n=40），觀察期一年3-5天疼痛緩解患者百分率疼痛緩解率中國腫瘤臨床. 2004;31(7):398-401.艾本聯(lián)合放療減少骨轉移的發(fā)生艾本聯(lián)合放療減少骨轉移的發(fā)生 80例惡性

13、腫瘤局限性骨轉移患者隨機分為治療組(艾本靜脈滴注加局部放療，n= 40)和對照組(局部放療組，n=40)中國腫瘤臨床. 2004;31(7):398-401.治療后再鈣化有效率出現(xiàn)第二部位骨轉移患者百分率 伊班膦酸鈉與放療結合治療各種骨轉移伊班膦酸鈉與放療結合治療各種骨轉移 52例骨轉移患者，其中例骨轉移患者，其中22例為溶骨性、例為溶骨性、16例為混合性、例為混合性、14例為成骨例為成骨性。給予放療和伊班膦酸鈉性。給予放療和伊班膦酸鈉6mg靜滴治療靜滴治療10個月。個月。clin exp metastasis. 2007;24(3):169-78.骨痛骨痛止痛藥止痛藥骨密度骨密度體能狀態(tài)體能

14、狀態(tài)混合組混合組溶骨組溶骨組成骨組成骨組生活質量生活質量艾本與化療聯(lián)合治療惡性腫瘤骨轉移艾本與化療聯(lián)合治療惡性腫瘤骨轉移 80例惡性腫瘤患者（肺癌24例，乳腺癌18例，鼻咽癌14例，食管癌10例，大腸癌8例，前列腺癌6例），隨機分為聯(lián)合治療組(艾本4mg +化療 每4周重復1次，艾本在化療前或化療間歇期應用, n=40)和單純化療組(n=40) 治療2個周期后:聯(lián)合組化療組p值止痛總有效率82.555.0p0.01活動能力62.5 40.0p0.05骨轉移病灶療效4522.5p0.05第三軍醫(yī)大學學報. 2006;28(l8):1903-05.伊班膦酸鈉降低伊班膦酸鈉降低多發(fā)性骨髓瘤骨骼事件多

15、發(fā)性骨髓瘤骨骼事件 伊班膦酸鈉與化療伊班膦酸鈉與化療聯(lián)合治療聯(lián)合治療364364例多發(fā)性例多發(fā)性骨髓瘤患者，骨骼相骨髓瘤患者，骨骼相關事件發(fā)生率明顯下關事件發(fā)生率明顯下降，患者生存期平均降，患者生存期平均達達9494月。月。vnitr lek 2002 jul,48(7):642-64858%14%目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉移領域的應用u雙膦酸鹽藥物的不良反應u總結雙膦酸鹽藥物常見的不良反應雙膦酸鹽藥物常見的不良反應u骨壞死u腎衰竭和/或腎小球性腎炎u胃腸道反應u低鈣血癥和/或低磷血癥u發(fā)熱和疼痛u眼并發(fā)癥雙膦酸鹽類藥物常見不良反應比較雙膦酸鹽類藥物常見不良反應比較

16、j support oncol 2007;5:475482一一 發(fā)熱和疼痛（首劑反應）機理發(fā)熱和疼痛（首劑反應）機理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%j oncol pharm pract. 2007; 13(4): 2239二二 下頜骨壞死下頜骨壞死u雙膦酸鹽導致的下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw)的發(fā)病率不詳u雙膦酸鹽導致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關1u一項對75例使用bps治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，onj的發(fā)生率為5.3%1u雙膦酸鹽用藥時間越長

17、，頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風險可達21%2u一旦發(fā)生onj,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉。1.cancer 2009;115:16317.2.med oral patol oral cir bucal. 2008 may1;13(5):e318-24.唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死 唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個月個月時顯現(xiàn)，在到達36個月個月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死new england jour

18、nal of medicine, volume 353:99-102 july 7, 2005 原發(fā)疾病不同原發(fā)疾病不同onj的發(fā)病率不同的發(fā)病率不同不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療的分回顧析結果med oral patol oral cir bucal. 2008 may1;13(5):e318-24.多發(fā)性骨髓瘤 46.5%轉移性乳腺癌 38.8%轉移性前列腺癌 6.2% 骨質疏松癥 4.1%其他轉移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%伊班膦酸鈉發(fā)生伊班膦酸鈉發(fā)生onj的幾率很少的幾率很少onj的發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate） 帕米膦酸鈉（pamidronate

19、）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risendronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）med oral patol oral cir bucal. 2008 may1;13(5):e318-24.95%的onj均發(fā)生在靜脈使用唑來膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見三三 腎功能損害腎功能損害u腎毒性不是類效應1u使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風險，需要進行腎功能監(jiān)測和臨時中斷治療1u腎功能損傷可以進展為腎衰竭、需要進行腎臟透析、導致患者死亡1u不同的bps及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致the oncologist 2005;10(suppl 1

20、):1924唑來膦酸鹽對腎功能的影響唑來膦酸鹽對腎功能的影響唑來膦酸鹽04.7腎功能腎功能在使用唑來膦酸鹽的4.7個月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(atn) kidney int. 2003 jul;64(1):281-9. 鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，fda和歐盟藥品評價機構于2004年底，對上述兩藥的說明書進行了修改，內容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應進行腎功能的監(jiān)測，一旦出現(xiàn)腎功能受損，應減量或停藥。警 告伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當研究持續(xù)時間(周)未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%)

21、p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉移的期隨機雙盲臨床試驗結果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當the oncologist 2005;10(suppl 1):1418對于已存在腎功能不全的患者又如何呢伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟安全性安全性u 骨髓瘤患者常發(fā)生腎功能衰竭，發(fā)病時即有20%患者存在，在整個病程中會有50%的人發(fā)生腎功能衰竭u 在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當?shù)碾p膦酸鹽藥物非常重要u 本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時監(jiān)測血清肌酐水平、gst水平未出現(xiàn)明顯變化the oncologist 2005;10(suppl 1):1418伊班膦酸鈉在終末期腎病中的安全性伊班膦酸鈉在終末期腎病中的安全性 8 8例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡48-8148-81歲，終末期腎病接受透析治療。于透析歲，終末期腎病接受透析治療。于透析后分別接受后分別