藥物毒理學(xué)研究課件

1、 藥物毒理學(xué) 是根據(jù)藥物的物理化學(xué)特性，運(yùn)用毒理學(xué)的原理和方法，對(duì)其進(jìn)行全面系統(tǒng)的安全性評(píng)價(jià)并闡明其毒性作用機(jī)制，以便降低藥物對(duì)人類健康危害程度的一門科學(xué)。 藥物毒理學(xué)的研究目的 在于闡明藥理有害作用出現(xiàn)的模式，機(jī)制，劑量時(shí)間反應(yīng)關(guān)系等內(nèi)在的規(guī)律性，以便臨床上安全合理的使用藥物。一、當(dāng)前國(guó)外藥物毒理學(xué)研究的發(fā)展趨勢(shì)1藥物毒理學(xué)研究逐步走向規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化2藥物毒理學(xué)研究對(duì)象從群體轉(zhuǎn)向個(gè)體 患者對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異是由于個(gè)體在藥物處置過(guò)程中的生物大分子，如藥物代謝酶（DMF）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物靶分子及DNA修復(fù)酶的遺傳差異及用藥時(shí)某些環(huán)境和生理因素各不相同造的。 遺傳藥理學(xué)（pharmacogen

2、etics）主要研究藥物毒性反應(yīng)個(gè)體差異形成的原因和機(jī)制，用以指導(dǎo)未來(lái)藥物合成和臨床應(yīng)用。其研究重點(diǎn)為藥物毒性反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)及與毒性反應(yīng)易感性相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物。由于患者間在藥物處理過(guò)程中存在非常大的遺傳差異，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的代謝酶、遺傳損傷的修復(fù)、甚至藥物的作用靶點(diǎn)也各不相同，最終導(dǎo)致在患者中療效和毒副作用千差萬(wàn)別。因此在臨床用藥及進(jìn)行藥物安全性評(píng)價(jià)時(shí)，臨床醫(yī)師及毒理學(xué)家所關(guān)注的對(duì)象也不應(yīng)為某一群體，而是單個(gè)的患者。臨床用藥應(yīng)向個(gè)體化用藥（individualized medicine）的方向發(fā)展。遺傳藥理學(xué)家通過(guò)藥物毒副反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的研究找出其相關(guān)的基因型及表現(xiàn)型，并通過(guò)生物學(xué)標(biāo)志

3、物篩選出發(fā)生毒副反應(yīng)的高危人群或個(gè)體，供醫(yī)師臨床用藥時(shí)參考和決策。3基因技術(shù)進(jìn)入藥物毒理學(xué)各個(gè)研究領(lǐng)域（1）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物藥物毒性篩選模型（2）基因點(diǎn)陣芯片技術(shù)用于研究藥物所致 的基因表達(dá)模式的改變（3）基因敲除技術(shù)用于闡明藥物的毒性作 用機(jī)制4藥物毒性作用機(jī)制研究進(jìn)一步深化 近年來(lái)在細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞癌變、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞發(fā)育及分化、細(xì)胞粘附和遷移等基本生物學(xué)過(guò)程中所取得的快速發(fā)展，為藥物毒理學(xué)家提供了許多嶄新的研究領(lǐng)域，如Shuey等運(yùn)用5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯為中心機(jī)制建立了生理性藥代模型，并用于評(píng)價(jià)其發(fā)育毒性，有效地解決了從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外推到人時(shí)出現(xiàn)不確定性這一難題

4、。5毒代動(dòng)力學(xué)已成為毒理研究中的重要組成部分在毒性評(píng)價(jià)前進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)下：（1）有助于確定毒性試驗(yàn)的毒代動(dòng)力學(xué)概況；（2）有助于選擇合適的投藥劑量、劑型及途徑（3）有助于評(píng)價(jià)和解釋可能出現(xiàn)的毒性（無(wú)作用劑 量/中毒劑量，毒性作用機(jī)制）；（4）有助于進(jìn)行動(dòng)物和人之間的毒代動(dòng)力學(xué)及毒性比較；（5）有助于在期臨床試驗(yàn)時(shí)推薦用藥起始劑量。6 3Rs在藥物毒理學(xué)研究中的應(yīng)用 所謂3Rs是在生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中減少（reduction）、替代(replacement)和優(yōu)化(refinement)使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的簡(jiǎn)稱。20世紀(jì)70年代早期，由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用量增加和動(dòng)物保護(hù)運(yùn)動(dòng)的興起，3Rs 研究引起了社

5、會(huì)各界的極大關(guān)注。80年代初，著名生理學(xué)家Denid Smith在對(duì)3Rs 方面的調(diào)查研究基礎(chǔ)上，發(fā)表了動(dòng)物試驗(yàn)替代物(Altermatives to Animal Experiment)一書(shū),他在書(shū)中對(duì)替代物所下的定義被人們廣泛接受。 目前，國(guó)際上3Rs是毒理學(xué)中比較活躍的研究領(lǐng)域，如各種Draize眼刺激試驗(yàn)的替代法；皮膚過(guò)敏試驗(yàn)中用局部淋巴結(jié)試驗(yàn)（local lymph node assay, LLNA）替代豚鼠Bueher試驗(yàn)；用酵母生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)替代動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)；用全胚胎、胚胎器官體外培養(yǎng)或其它動(dòng)物（如雞、魚(yú)、果蠅、海膽或兩棲動(dòng)物）的胚胎的體外培養(yǎng)替代致畸性過(guò)篩等。替代藥物毒理學(xué)主

6、要是在通過(guò)結(jié)構(gòu)活性分析得知某類藥物毒性靶器官的情況下，用組織培養(yǎng)、器官培養(yǎng)、器官灌流、細(xì)胞培養(yǎng)等體外試驗(yàn)技術(shù)，評(píng)價(jià)藥物毒性大小，探索藥物毒性作用機(jī)制。二、未來(lái)應(yīng)重點(diǎn)開(kāi)展的研究領(lǐng)域1、規(guī)范測(cè)試，建立我國(guó)的GLP規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化管理體系2、轉(zhuǎn)變觀念，多環(huán)節(jié)多渠道開(kāi)展藥物毒理學(xué)研究 在新藥的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、評(píng)價(jià)、審批及后期臨床使用和監(jiān)測(cè)等多個(gè)環(huán)節(jié)中，藥物毒理學(xué)均發(fā)揮積極的指導(dǎo)和規(guī)范作用。我們應(yīng)徹底轉(zhuǎn)變將藥物毒理學(xué)研究作為新藥開(kāi)發(fā)和研究的某一環(huán)節(jié)的舊觀念，充分認(rèn)識(shí)藥物毒性和藥理活性之間相輔相成、相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系。化被動(dòng)為主動(dòng)，準(zhǔn)確把握藥物毒性作用出現(xiàn)的模式，劑量-時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系等內(nèi)在規(guī)律性。在新藥開(kāi)發(fā)的早期運(yùn)

7、用高通量體外篩選模型評(píng)價(jià)某種先導(dǎo)化合物的潛在毒性，并努力運(yùn)用各種先進(jìn)的技術(shù)手段來(lái)加以解決。該領(lǐng)域應(yīng)重點(diǎn)投入的研究課題為：（1）藥物毒理學(xué)資料計(jì)算機(jī)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)的建立（2）藥物靶器官毒性作用機(jī)制及定量構(gòu)效關(guān)系研究（3）藥物體外替代性毒性篩選模型的建立和運(yùn)用 急性毒性快速篩選模型 致突變性體外評(píng)價(jià)模型 致癌性體外評(píng)價(jià)模型（尤其是體外惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)） 發(fā)育毒性體外評(píng)價(jià)模型（4）藥物毒理學(xué)研究中的3Rs的研究和應(yīng)用3注重機(jī)制，加強(qiáng)藥物毒理學(xué)的基礎(chǔ)研究 藥物毒理學(xué)基礎(chǔ)研究是闡明藥物劑量反應(yīng)關(guān)系，建立體內(nèi)外毒（藥）理篩選模型和進(jìn)行藥物毒性評(píng)價(jià)的前提和首要條件。近期應(yīng)在藥物一般毒理學(xué)研究基礎(chǔ)上，注意研究藥物作用靶

8、器官及其作用機(jī)制、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在藥物毒性發(fā)生中的作用。遺傳毒理學(xué)要著重在細(xì)胞、DNA水平上研究藥物誘發(fā)體內(nèi)外突變的過(guò)程、模式及機(jī)制，突變與癌變發(fā)生的相互關(guān)系；在致癌機(jī)制方面應(yīng)重點(diǎn)闡明藥物誘發(fā)癌變與細(xì)胞周期的關(guān)系，DNA甲基化、基因組印跡、異染色體效應(yīng)等遺傳上位效應(yīng)在癌變發(fā)生中的作用。該領(lǐng)域應(yīng)重點(diǎn)投入的課題有：（1）細(xì)胞凋亡和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在藥物毒性發(fā)生中的作用（2）藥物作用靶器官及其作用機(jī)制研究（3）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在藥物毒理學(xué)研究中的應(yīng)用（4）藥物突變、癌變作用機(jī)制及藥物突變與癌變作用的相互關(guān)系4抓住重點(diǎn)，加強(qiáng)中草藥、生物制品及精神藥物毒性評(píng)價(jià)方法的研究 未來(lái)中草藥毒理學(xué)應(yīng)加強(qiáng)藥物

9、毒性成份的分離、定性；中草藥的生殖、免疫及神經(jīng)毒性的發(fā)生和機(jī)制；胎兒、兒童及老人等中草藥毒性高敏人群中毒性發(fā)生的模式及篩選；各中草藥間毒性相互影響及配伍禁忌等研究。 生物制品種類繁多，特性各異。其毒性評(píng)價(jià)一般按毒理學(xué)基本原則，并根據(jù)其自身的理化和生物特點(diǎn)及擬訂的臨床使用病例做個(gè)案（case-by-case）處理。生物制品毒性評(píng)價(jià)中應(yīng)重點(diǎn)考慮其免疫毒性，包括交叉反應(yīng)、免疫原性、超敏反應(yīng)、免疫耐受性的誘導(dǎo)等。未來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)為：（1）建立免疫指標(biāo)基礎(chǔ)值；（2）免疫指標(biāo)改變的毒理學(xué)意義；（3）制訂切實(shí)可行的免疫毒性評(píng)價(jià)方案和原則；（4）確定免疫毒性的發(fā)生模式、機(jī)制。 近年來(lái)，我國(guó)精神藥物的身體依賴性

10、問(wèn)題日益突出，并帶來(lái)一系列嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。這就要求我們一方面做到防患于未然，在精神類新藥中增加精神成癮性評(píng)價(jià)及對(duì)親代、子代行為功能的影響等內(nèi)容，另一方面加大對(duì)藥物心理和身體依賴性發(fā)生機(jī)制的研究，探索其出現(xiàn)的頻率、模式及量效關(guān)系，從而找出合適的戒除方法。該領(lǐng)域中應(yīng)重點(diǎn)投入的課題有：（1）中草藥毒性評(píng)價(jià)模型、方法及某些特殊問(wèn)題的研究（2）生物制品毒性（尤其是免疫毒性）評(píng)價(jià)方法的建立和認(rèn)證（3）精神依賴性藥物誘發(fā)行為致畸的機(jī)制研究。5科學(xué)評(píng)價(jià)，重視毒代動(dòng)力學(xué)研究 首先應(yīng)對(duì)我國(guó)使用量較大的藥物開(kāi)展毒代動(dòng)力學(xué)模型的研究，并建立相應(yīng)的血藥濃度化學(xué)分析方法。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化研究；

11、確定適當(dāng)?shù)膭?dòng)物數(shù)量、受試物種數(shù)量、生物分析方法和毒代模型。國(guó)內(nèi)有些新藥評(píng)價(jià)單位已有開(kāi)展藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的經(jīng)驗(yàn)，并具備相應(yīng)的配套實(shí)驗(yàn)設(shè)備及計(jì)算機(jī)模型擬合軟件；若與新藥毒性評(píng)價(jià)、新藥開(kāi)發(fā)研究相結(jié)合，相信會(huì)提高我國(guó)藥物毒理學(xué)的整體發(fā)展水平。此外，我國(guó)中草藥資源豐富，如何開(kāi)展某些中草藥活性成份的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，建立相應(yīng)的血藥濃度分析方法并提高分析結(jié)果準(zhǔn)確度也是一項(xiàng)值得進(jìn)一步研究的課題。 該領(lǐng)域重點(diǎn)投入的課題為：（1）新藥評(píng)價(jià)中毒代動(dòng)力學(xué)方法和模型的建立和應(yīng)用（2）生理性藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立及其在藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用（3）此外，以下幾個(gè)領(lǐng)域是我國(guó)藥物毒理學(xué)研究中的薄弱環(huán)節(jié)，也應(yīng)引起足夠的重視。6加

12、強(qiáng)藥物致畸作用機(jī)制研究，擴(kuò)大藥物發(fā)育毒性評(píng)價(jià)的范圍 近年來(lái)發(fā)育生物學(xué)發(fā)展迅速，許多參與胚胎發(fā)育和器官形態(tài)發(fā)生的基因、生物大分子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，類視黃醇、苯妥英鈉及其他重要致畸機(jī)制研究中的熱點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，一系列體外藥物或化學(xué)物致畸評(píng)價(jià)篩選模型應(yīng)運(yùn)而生，其中器官形成期細(xì)胞分化模型，轉(zhuǎn)基因胚胎干細(xì)胞生長(zhǎng)分化模型及植入后全胚培養(yǎng)模型，經(jīng)大范圍實(shí)驗(yàn)室間認(rèn)證顯示出較好的應(yīng)用前景。開(kāi)展發(fā)育毒物對(duì)胚胎發(fā)育中重要基因表達(dá)的影響、化學(xué)致畸藥致氧化性損傷及基發(fā)生機(jī)制、致畸物對(duì)發(fā)育途徑的影響等研究。7大力開(kāi)展藥物遺傳藥理學(xué)研究 近年來(lái)的群體遺傳學(xué)研究表明我國(guó)各民族在細(xì)胞色素P450、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等藥物

13、代謝酶（DME），某些藥物靶分子，DNA損傷修復(fù)酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體等方面存在廣泛的基因多態(tài)性；各民族之間在DME上存在較大差異，并且與西方發(fā)達(dá)國(guó)家的DME譜也有明顯不同。今后應(yīng)積極開(kāi)展環(huán)氧化物羥化酶、相酶等以前未開(kāi)展的DME的遺傳多態(tài)性研究，同時(shí)還應(yīng)開(kāi)展MDR P糖蛋白、血清白蛋白及DNA修復(fù)酶的基因多態(tài)性研究，在打好遺傳藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討上述群體間或個(gè)體間的遺傳差異與藥物毒性反應(yīng)、致突變、致癌及致畸潛能的關(guān)系。8發(fā)揮藥物毒理學(xué)在認(rèn)識(shí)和探索生命現(xiàn)象本質(zhì)和規(guī)律中的作用 首先，藥物毒理學(xué)有助于認(rèn)識(shí)高等動(dòng)物解毒防御機(jī)制的進(jìn)化規(guī)律。植物藥比合成藥的毒性低、副作用小，這是由于經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期自然選擇，生

14、物體內(nèi)進(jìn)化出一系列對(duì)抗植物毒素的代謝解毒系統(tǒng)（如植物毒素解毒酶，CYP450，DNA修復(fù)酶），以降低其對(duì)機(jī)體的損害。此外，如妊娠早期帶有染色體異常的嚴(yán)重畸形胎兒流產(chǎn)，出現(xiàn)晨吐反應(yīng)可降低群體中有害基因的遺傳負(fù)荷和胎兒對(duì)植物毒素的攝入量。相對(duì)而言，對(duì)合成藥等進(jìn)化史上新出現(xiàn)的毒物，高等動(dòng)物的解毒機(jī)制還未能進(jìn)化完善，因而要求藥物毒理學(xué)家作出科學(xué)的毒性評(píng)價(jià)。 其次，藥物毒性反應(yīng)模式、致突變、致畸機(jī)制的研究可促進(jìn)對(duì)生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育和遺傳等生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。如類視黃醇致畸機(jī)制的研究，證實(shí)了視黃醇受體在胚胎發(fā)育過(guò)程中的重要作用；通過(guò)對(duì)多環(huán)芳烴、過(guò)氧化小體增殖劑致肝毒、肝癌效應(yīng)的研究，先后分離并克隆了這兩類毒物的

15、體內(nèi)受體（AhR, PPARs），并闡明了其生理功能。 其三，藥物毒理學(xué)的發(fā)展為研究某些細(xì)胞受體或蛋白的生物功能提供多種必需的工具藥，如秋水仙堿（微管）、松胞素B（微絲蛋白）、放線菌素D（阻滯DNA合成）、放線菌酮（阻斷蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯）、河豚毒素（阻滯Na通道）等，從而促進(jìn)了細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展。毒作用機(jī)制的研究毒作用機(jī)制的研究 毒物對(duì)靶位點(diǎn)（分子）的作用毒物對(duì)靶位點(diǎn)（分子）的作用 靶位點(diǎn)學(xué)說(shuō)（靶位點(diǎn)學(xué)說(shuō)（target sent theory） 共價(jià)結(jié)合學(xué)說(shuō)（共價(jià)結(jié)合學(xué)說(shuō)（coralcnt bindery theory）n（1）毒物與靶分子的結(jié)合作用）毒物與靶分子的結(jié)合作用 毒物與靶分子毒物與靶分

16、子以共價(jià)和非共價(jià)形式結(jié)合。非共價(jià)結(jié)合的能量以共價(jià)和非共價(jià)形式結(jié)合。非共價(jià)結(jié)合的能量相對(duì)較低，這種結(jié)合是可逆的。共價(jià)結(jié)合一般相對(duì)較低，這種結(jié)合是可逆的。共價(jià)結(jié)合一般是不可逆的，能永久性地改變內(nèi)源性分子的結(jié)是不可逆的，能永久性地改變內(nèi)源性分子的結(jié)構(gòu)。故這類反應(yīng)具有重要的毒理意義。如一氧構(gòu)。故這類反應(yīng)具有重要的毒理意義。如一氧化碳、氰化物、硫化物和疊氮化合物與血紅蛋化碳、氰化物、硫化物和疊氮化合物與血紅蛋白中的鐵可以形成共價(jià)結(jié)合。如圖白中的鐵可以形成共價(jià)結(jié)合。如圖4-4示：最終示：最終毒物與靶分子的作用是產(chǎn)生毒性的第二步。毒物與靶分子的作用是產(chǎn)生毒性的第二步。n毒物對(duì)靶分子的作用，可以引起靶分子的功

17、能毒物對(duì)靶分子的作用，可以引起靶分子的功能紊亂和結(jié)構(gòu)破壞。如毒物常作用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂和結(jié)構(gòu)破壞。如毒物常作用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵部位，如巰基基因的關(guān)鍵部位，如巰基基因SH。該部位直接參。該部位直接參與蛋白質(zhì)的催化功能和組裝大分子的功能。很與蛋白質(zhì)的催化功能和組裝大分子的功能。很多蛋白質(zhì)的活性受損均起于巰基基團(tuán)的破壞。多蛋白質(zhì)的活性受損均起于巰基基團(tuán)的破壞。各種污染物或其代謝產(chǎn)物通常可與結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)各種污染物或其代謝產(chǎn)物通?？膳c結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或酶的活性中心如半胱氨酸的巰基、絲氨酸的或酶的活性中心如半胱氨酸的巰基、絲氨酸的羥基、精氨酸的胍基、賴氨酸的羥基、精氨酸的胍基、賴氨酸的e-氨基等部位氨基等部位發(fā)

18、生共價(jià)結(jié)合，最終抑制這些蛋白質(zhì)的功能。發(fā)生共價(jià)結(jié)合，最終抑制這些蛋白質(zhì)的功能。 （2） 毒物與核酸的結(jié)合毒物與核酸的結(jié)合 核酸（核酸（nucleic acid）是生物信息遺傳物質(zhì)，可分為）是生物信息遺傳物質(zhì)，可分為DNA和和RNA兩大類。污染物不僅可與這些核酸物質(zhì)發(fā)生共價(jià)兩大類。污染物不僅可與這些核酸物質(zhì)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，還可與核酸的氫鍵結(jié)合，或者嵌入堿基對(duì)結(jié)合，還可與核酸的氫鍵結(jié)合，或者嵌入堿基對(duì)之間，千萬(wàn)遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)。許多終毒物可之間，千萬(wàn)遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)。許多終毒物可與核酸中鳥(niǎo)嘌呤的與核酸中鳥(niǎo)嘌呤的N7、C8、O6、NH2，腺嘌，腺嘌呤的呤的N1、N3、NH2，胞嘧啶的，胞嘧啶的N3

19、、NH2等等電子支點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合。也可與胸腺嘧啶的電子支點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合。也可與胸腺嘧啶的N3、O2、O8、O6，以及尿嘧啶和胞嘧啶的，以及尿嘧啶和胞嘧啶的C6等低電等低電子云點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合子云點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合 毒物引起的細(xì)胞功能障礙毒物引起的細(xì)胞功能障礙n 機(jī)體協(xié)調(diào)細(xì)胞的各種活動(dòng)，是通過(guò)每個(gè)細(xì)胞機(jī)體協(xié)調(diào)細(xì)胞的各種活動(dòng)，是通過(guò)每個(gè)細(xì)胞執(zhí)行其各自目的的指令或程序而達(dá)成的，即細(xì)胞執(zhí)行其各自目的的指令或程序而達(dá)成的，即細(xì)胞是否進(jìn)入分裂、分化或死亡；細(xì)胞是否分泌各種是否進(jìn)入分裂、分化或死亡；細(xì)胞是否分泌各種物質(zhì)、轉(zhuǎn)移或代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。外源性毒物能引物質(zhì)、轉(zhuǎn)移或代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。外源性毒物能引起細(xì)胞調(diào)節(jié)失控，

20、如基因表達(dá)失控，許多天然化起細(xì)胞調(diào)節(jié)失控，如基因表達(dá)失控，許多天然化合物如激素、維生素等通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而激合物如激素、維生素等通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而激活或影響基因的正常表達(dá)。信號(hào)傳遞失調(diào)，包括活或影響基因的正常表達(dá)。信號(hào)傳遞失調(diào)，包括蛋白質(zhì)磷酸化或支磷酸化反應(yīng)，都會(huì)改變由轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)磷酸化或支磷酸化反應(yīng)，都會(huì)改變由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。細(xì)胞穩(wěn)定失調(diào)引起的毒性，因子調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。細(xì)胞穩(wěn)定失調(diào)引起的毒性，如細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞如細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞ATP合成的損傷；細(xì)胞內(nèi)合成的損傷；細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高都對(duì)細(xì)胞有損害作用，是影響濃度的升高都對(duì)細(xì)胞有損害作用，是影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能而導(dǎo)致死亡的常見(jiàn)機(jī)制。細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能而導(dǎo)致死亡的常見(jiàn)機(jī)制。 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高：通過(guò)主動(dòng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高：通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸將鈣離子泵出細(xì)胞外，或隔離在內(nèi)運(yùn)輸將鈣離子泵出細(xì)胞外，或隔離在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體內(nèi)。毒性化學(xué)物通過(guò)激