詳解腫瘤免疫療法

1、詳解腫瘤免疫療法詳解腫瘤免疫療法腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，各大藥企 紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關治療方法。初步的臨床試驗結果表 明其治療有效率非常高，scienee雜志也將腫瘤免疫療法評為2013年十大 科學突破第一位。本文首先介紹腫瘤免疫療法在腫瘤治療中的地位，然后是作用機制和具體 分類，已經(jīng)上市或在研藥物、市場預測，最后列舉各公司之間的收購合作及國 內部分參與相關研發(fā)的公司。1. 腫瘤治療發(fā)展歷程1.1傳統(tǒng)療法包括手術切除、化療、放射線治療。其具有局限性：手術切除的方式常因 為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限；化療受限于對體內其他 正常組

2、織的毒性；放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害。傳統(tǒng)療法都是對身 體有極大負擔，并且在發(fā)生惡性轉移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。1.2靶向療法20世紀末出現(xiàn)的靶向療法是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點 來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發(fā)生作 用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會傷及腫瘤周圍的正常組織細胞。包括小分 子靶向藥物和單抗。小分子靶向藥物：針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導通路異 常、過度表達某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平來扭轉這些惡性 生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長。單抗：誘導機體產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用；作為靶向

3、治療的 載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細胞毒性物質特異性地運送到目標 部位，而選擇性殺傷靶細胞。但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對特 定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導致長期的治療效 果下降；存在嚴重的不良反應；部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。1.3免疫療法最新的腫瘤免疫治療是通過調動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤 免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。初步的臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤中效果顯著。耶魯大學等機構研 究表明，接受百時美施貴寶免疫檢驗點單抗nivolumab治療后，出現(xiàn)了令人印象深刻的長期生存數(shù)據(jù)，有62%的患者在1

4、年后仍存活，43%的患者在2年后 仍存活。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心在對16名晚期成人急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL ）患者進行的嵌合抗原受體修飾的 T細胞療法結果顯示，所有患者的 整體完全緩解率為88%，遠遠高于補救性化療的完全反應率。2. 腫瘤免疫療法作用機制免疫系統(tǒng)不僅負責防御微生物侵犯，而且能從肌體內清除改變了的宿主成 分，機體存在著抗腫瘤免疫機制。當免疫監(jiān)視功能由于免疫系統(tǒng)自身或腫瘤細 胞原因被削弱時，便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件。免疫系統(tǒng)識別與殺傷腫瘤細胞程序如下圖所示：包括腫瘤細胞產(chǎn)生特異性 抗原；樹突細胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細胞；未受抑制并且激活的T細胞通過腫瘤特異

5、性抗原識別并殺死腫瘤。 其中免疫調節(jié)T細胞（Treg cell : 通過抑制T細胞或解除抑制來調節(jié)T細胞活性，避免T細胞對體內正常細胞產(chǎn) 生殺傷作用。腫瘤免疫療法即通過加強免疫系統(tǒng)在以上各個步驟中對腫瘤細胞的識別與 殺傷能力。w inti i bit tfxVor(Mpl* 滬_ K* *vltnalMfAf4 uuJlilkThuunninTi neri fw Mokrtg& MwiKrify 止!ted. Airoad) mUJt ll卑“山ftie TLRT iU. crUioma. m adjuTt ikn 陽打 bi*d6tf nr reccptcr dMOareln Z meptx

6、 with Uictfitj- mbtwrir IL-J-dphthwl a riti the dicniTirapeutJc *eposes ad targeted jrrteancer i rik cot depkung swshldng tunxjcccAiU ijlathar fully eKp4o4tinduction of antitumour immunityPXbpedy activated and non” hhi titi CT Ls isconEje kJiDMJ, associated ant i j bs mdkiA lumourcdhIxnojr cells enp

7、reu tNHMjraBMiitcd mgeru in MHC d 曲i ISuppreiEiwcf tn-tlieEumcMJ r micTnv ironman t rhiblt immun e activatlofi BMS漏倫審砂閃乃之5負3Ahrrn虱增美固霧）4UKNSCLC?501TMqnaC屁満扈）詒爭CML24 33XCjcmOA朗站尊黃!）Amgen腫廿1*保!$20.97BMSCMUUI20 85Xt4ndi(*nialliUmid)AttellM朗列flan2043BMS心L島雖Ft氓將屋）#旳膽豐20 23Abhr-axane(臼屢B圮1舍左略riaiLCelgene*

8、 iMlt iiFanLMK-3475(anti-PDl)ut咖.世憩英麻,時瘙19 1QPoma 1戶 M iff 馬/S 鹼Ceiqene!叫 16. 腫瘤免疫療法市場收購與合作近兩年各大藥企紛紛進入腫瘤免疫療法領域，在以下列舉的近期國外交易 中，可以看出主要集中在免疫檢驗點單抗、嵌合抗原受體修飾的T細胞療法及單克隆T細胞受體療法。14 年 4 月 10 日，GSK 跟隨 AZ、Pfizer、JNJ 與 MD Anderson 癌癥研究 中心將合作開發(fā)anti-CTLA-4抑制劑追趕目前領先的 Merck、Roche和BMS , 后三家公司專注在 PD-1和PD-L1上。14年3月19日，

9、MSD宣布自家的PD-1單抗（MK-3475 ）要和3家公司 的藥物合用：Pfizer 的 PF-05082566 以及 axitinib ; Incyte 的 INCB24360 ； Amgen 的 talimogenelaherparepvec。14年3月17日，BMS同意支付給Five Prime 3.5億美元獲得后者兩個免 疫檢驗點單抗類藥物，費用包括 2000萬美元的前期款，950萬美元的研究費， 并以2100萬美元獲得后者4.9%普通股，以及3億美元的里程金，還有個位數(shù) 至兩位數(shù)的銷售提成。BMS獲得合作獲得藥物全球權益。14年2月17日，諾華公司最近宣布收購美國的 CoStim醫(yī)

10、藥公司以獲得 相關技術進一步發(fā)展其PD-1靶向療法。14年2月17日，Servier宣布將與法國公司 Cellectis合作開發(fā)UCART19 以及另外5個同類項目，這些項目是對抗白血病和淋巴瘤的 CAR療法。Servie 將支付1000萬美元前期款以及每個項目1.4億美元里程金。14年2月13日，Pierre Fabre獲得除印度外全球所有地區(qū)獨家開發(fā)和銷 售Aurigene的癌癥免疫治療候選藥AUNP-12的權益，機理是通過多肽阻斷免 疫檢驗點通路。Aurigene將獲得一筆前期款和里程金。14年2月3日，MSD與ABLYNX合作開發(fā)免疫檢驗點單抗相關藥物。14年1月14日，Ju no T

11、herapeutics 與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等合作 開發(fā)CAR療法。14年1月8日，AZ跟隨Genentech、GSK與Immunocore 達成合作協(xié) 議，利用mTCR技術平臺共同開發(fā)TCR類抗癌藥物。阿斯利康就每個項目需 支付$2000萬預付款+$3億里程金+銷售分成。13年8月26日，AZ收購一家專注于早期癌癥免疫藥物研發(fā)的公司 Amplimmune ，收購價為2.25億美元的前期款加上2.75億美元的潛在里程金， 后者研發(fā)免疫檢驗點單抗，擁有尤其出名的IMT-C平臺和一款臨床前的單抗藥物 AMP-514。13年2月14日，Jounee Therapeutics 完成4700萬美元A輪融資開發(fā) 免疫檢驗點單抗。7. 腫瘤免疫療法國內研發(fā)進展目前查到的有：中信國健