糖皮質(zhì)激素復(fù)習(xí)課程

1、糖皮質(zhì)激素精品文檔糖皮質(zhì)激素1949 年 Hench等首先發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素 （glucocorticoids,GCS） 可以緩解類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀， 50多年來， GGS歷經(jīng)了濫用、怯用和逐步合理應(yīng)用的三 個階段。 GCS通過抑制炎性細(xì)胞因子和炎性反應(yīng)達(dá)到鎮(zhèn)痛消炎的效應(yīng)，是目前 制止炎性反應(yīng)效應(yīng)最強(qiáng)的藥物。合理選擇適應(yīng)證、藥物劑型、藥物劑量和給藥 方法是使用 GCS安全有效的關(guān)鍵。第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素的臨床藥理腎上腺皮質(zhì)從結(jié)構(gòu)上可以分為球狀帶，束狀帶和網(wǎng)狀帶，并有不同的內(nèi)分泌功能（圖 14 1）。一、腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)和糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌，通過與受體結(jié)合介

2、導(dǎo)基因表達(dá)而發(fā)揮藥理效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素為脂溶性激素，穿過細(xì)胞膜后與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，糖皮質(zhì)激素受體 （glucocorticoid receptor, GR）是由 90kDa的熱休克蛋白（ hsp90）和 p59蛋白組成的大分子復(fù)合體。隨后 hsp90從復(fù)合物上解離下 來，而活化的 GCS-GR復(fù)合體迅速進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，以二聚體形式與靶基因啟動子 上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分或反應(yīng)元件 （glucocorticoid response element, GRE） 結(jié)合，促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，通過調(diào)控基因產(chǎn)物最終產(chǎn)生藥理學(xué)效應(yīng)或毒 副反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物（ GCS-GR復(fù)合物）和其他轉(zhuǎn)錄因

3、子如 NF- B，活化蛋白 1（AP-1）等轉(zhuǎn)錄因子相互作用，抑制炎性基因的表達(dá)，起 到間接的基因調(diào)控作用。另一方面， GCS和 GR結(jié)合后還可通過非基因機(jī)制啟動一系列胞內(nèi)抗炎信號 傳導(dǎo)過程發(fā)生抗炎反應(yīng)。研究表明，除了胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體外，細(xì)胞膜上 還可能存在 GCS的特異性受體的 mGR，作用與誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。大劑量 GCS溶解在細(xì)胞膜中，可影響膜的理化性質(zhì)及膜離子通道蛋白的功能，降低胞 質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度，阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。二、GCS的抗炎鎮(zhèn)痛解熱作用 糖皮質(zhì)激素的主要臨床效應(yīng)是抗炎鎮(zhèn)痛解熱。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎 作用，其機(jī)制包括穩(wěn)定白細(xì)胞溶酶體膜；防止白細(xì)胞釋放有

4、害的酸性水解酶； 抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向炎癥部位的趨化、聚集收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔（ recruitment ）和移至血管外，減輕組織炎性反應(yīng)；增加血管張力，降低毛細(xì) 血管通透性及水腫形成；抑制磷脂酶 A2 的活性，減少前列腺素、白三烯和血小 板活化因子合成和釋放；抑制肥大細(xì)胞脫粒，減少組胺和激肽釋放；抑制成纖 維細(xì)胞增生和膠原沉積，從而減少瘢痕形成。糖皮質(zhì)激素的鎮(zhèn)痛機(jī)制表現(xiàn)在以下幾個方面：穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，抑制敏 感化背根神經(jīng)節(jié)和受損神經(jīng)纖維的異位放電，同時對于受激惹神經(jīng)組織中脫髓 鞘的傷害感受性 C 纖維，糖皮質(zhì)激素還具有直接的麻醉作用。激素能阻斷神經(jīng)

5、肽合成，并可抑制磷脂酶 A2 活性。通過減輕受損神經(jīng)根的炎癥水腫，激素能改 善微循環(huán)，避免神經(jīng)的缺血性損傷。激素尚能通過抑制前列腺素合成，從而降 低后角神經(jīng)元敏感化及繼發(fā)的中樞敏感化上發(fā)條（ wind-up ）現(xiàn)象。此外，有文 獻(xiàn)報道膠質(zhì)細(xì)胞可通過致炎癥因子（ TNF、IL-1 、IL-6 ）、 NO、活性氧自由基 （ROS）等激發(fā)和調(diào)節(jié)疼痛。糖皮質(zhì)激素還可能通過抑制這些細(xì)胞因子和炎癥產(chǎn) 物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。 GCS可迅速緩和機(jī)體對內(nèi)毒素的反應(yīng)，同時又作用于下丘腦 的體溫調(diào)節(jié)中樞，降低對熱源的敏感性，故對嚴(yán)重毒血癥的發(fā)熱有較好的退熱 作用。三、抗免疫作用 糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗免疫作用，其機(jī)制復(fù)雜，

6、包括：減弱巨噬細(xì)胞的吞 噬作用；抑制抗原的加工和遞呈；破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞；抑制淋巴組 織的增殖和蛋白質(zhì)合成，減少了免疫球蛋白的合成；抑制補(bǔ)體的活性；抑制變 態(tài)反應(yīng)；延緩肥大細(xì)胞中組胺的合成，減少組胺的貯量；通過抑制磷酸二酯酶 使胞內(nèi) cAMP濃度增高，抑制組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)（ SRS A）的釋放；抑制白細(xì)胞 介素的合成與釋放，降低 T 淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。對急性免疫反應(yīng)，常應(yīng)用迅速起效的靜脈制劑，也有主張使用大劑量糖皮 質(zhì)激素沖擊治療。四、對機(jī)體三大物質(zhì)代謝的影響糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)糖原合成及糖異生，減少糖利用，有中度升高血糖作 用；促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制合成；促進(jìn)脂肪分解和重新分布；

7、增加腎小球?yàn)V過 率并拮抗抗利尿激素；不具有或具有較輕的鹽皮質(zhì)激素樣作用，從而有潴鈉排 鉀效應(yīng)。長期使用還可致低血鈣和骨質(zhì)脫鈣。收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔五、增強(qiáng)機(jī)體應(yīng)激功能與抗炎、抗過敏及相容作用有關(guān)；腎上腺皮質(zhì)功能受損的患者，對感染和各種強(qiáng)烈刺激的適應(yīng)能力大大降低，休克患者糖皮質(zhì)激素缺乏者對血管收縮性藥物的反應(yīng)性減低，對促腎上腺皮質(zhì)激素誘發(fā)實(shí)驗(yàn)顯示腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者，只有補(bǔ)充外源性糖皮質(zhì)激素，才能恢復(fù)對血管活性藥物的反應(yīng)性。六、抗內(nèi)毒素和抗休克作用GCS不直接拮抗或破壞細(xì)菌內(nèi)毒素，通過其促代謝作用改善機(jī)體的內(nèi)環(huán) 境，可能緩解毒血癥癥狀；抗炎、抗免疫和減輕毒血癥的作用；

8、減少心肌抑制 因子（ MDF）的產(chǎn)生；緩解內(nèi)臟小動脈痙攣；抑制血小板聚集；改善微循環(huán)，防 止微血栓形成等；對休克患者，尤其是伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者有一定 治療效果。七、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 減少腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì) - 氨基丁酸（ GABA）的濃度，提高中樞的興奮 性； GCS還可降低大腦興奮閾值，促使癲癇發(fā)作；近年來發(fā)現(xiàn)下丘腦與邊緣系 統(tǒng)的海馬及杏仁核中 GCS特異性受體密度很高，但與中樞興奮性的關(guān)系尚未確 定。能阻斷神經(jīng)肽的合成，抑制磷脂酶 A2 的活性，減輕中樞神經(jīng)的炎癥水腫， 有助于降低顱內(nèi)壓，臨床研究表明其減低腦和脊髓水腫，降低顱內(nèi)壓的作用在 轉(zhuǎn)移性腦腫瘤和脊髓損傷患者尤為明顯。

9、八、對血液及造血系統(tǒng)的影響使嗜酸性粒細(xì)胞減少；破壞血中有免疫活性的淋巴細(xì)胞；抑制中性粒細(xì)胞的游走及吞噬功能；刺激骨髓造血，使中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)量增加。九、相容作用（ permissive action ）GCS對某些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可為其他類激素發(fā)揮效應(yīng)創(chuàng)造條件， 如可增強(qiáng)兒茶酚胺類藥物的縮血管作用；可增強(qiáng) kyotorphin 及其類似物的鎮(zhèn)痛 效應(yīng)等。十、局部作用通過抑制酸性粘多糖的合成而使膠原纖維和細(xì)胞間質(zhì)減少，抑制纖維母細(xì)胞的生成達(dá)到血管收縮、減輕充血及水腫、降低炎癥反應(yīng)并減少瘢痕形成。保收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔護(hù)血漿中的溶酶體膜不被破壞，抑制炎癥相關(guān)酶（如

10、組織蛋白酶可溶解關(guān)節(jié)骨 基質(zhì)），從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。第二節(jié) 糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系一、基本結(jié)構(gòu)GCS的基本結(jié)構(gòu)是甾核，含有 3 個六元環(huán)和 1個五元環(huán)。C3和 C20的氧、 C4-5 的雙鍵是保持其生理活性所必需的基本基團(tuán)。二、雙鍵的引入在 C1和 C2 之間引入雙鍵（可的松變成潑尼松，氫化可的松變成潑尼松 龍），其糖代謝和抗炎作用比母體強(qiáng) 45 倍，而鹽代謝作用減弱。三、甲基的引入10C6上引入甲基，則潑尼松龍變成甲基潑尼松龍，抗炎作用進(jìn)一步增強(qiáng)（ 倍左右），對水鹽代謝的影響也進(jìn)一步減弱。四、氟的引入如潑尼松龍 C9引入氟， C16加羥基，則變成去炎松（氟羥氫化潑尼松、氟 羥潑尼松龍）。C9引入

11、氟， C16的位加甲基，則變成地塞米松（氟美松）。C9引入氟， C16的位加甲基，則變成倍他米松，抗炎作用再提高，水鹽 代謝作用更加減弱。五、其他氯的引入：地塞米松 C9 上以氯代替氟，則成氯倍他米松二丙酸酯即倍氯米 松，其局部抗炎作用較地塞米松更強(qiáng)而持久。羥基的酯化： C21上的羥基被酯化，則作用時間明顯延長。收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔第三節(jié) 糖皮質(zhì)激素的藥動學(xué)一、吸收 口服及注射均可吸收?？捎善つw、眼結(jié)膜等局部吸收?？傻乃膳c氫化可的 松吸收快而完全， 12 小時血藥濃度可達(dá)高峰，一次服藥作用可維持 812 小 時。注射時水溶劑吸收快，混懸劑吸收慢。二、代謝 通過肝臟代謝，

12、經(jīng)還原反應(yīng)，再與葡萄糖醛酸結(jié)合，由腎排出。人工合成 的 GCS因 C1-2 位上有雙鍵，不易被還原，活性較強(qiáng)，半衰期較長。可的松與潑尼松在肝臟內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴(yán) 重肝功能不全的病人只宜應(yīng)用氫化可的松或潑尼松龍。三、分布和排泄 分布廣泛，其靶細(xì)胞在肝、骨骼肌、肺、心、腎、胃和平滑肌等處分布。 大部分從尿中排出，約 90%以上在 48 小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，少數(shù)可經(jīng)腸道排 泄。第四節(jié) 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)GCS的分泌通過 HPA軸控制。 24 小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍 晚時該水平只剩 1/4 ，因此長期用藥的患者應(yīng)在每日上午 10 時左右給藥，對 HPA軸的抑制作

13、用達(dá)到最低。第五節(jié) 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)GCS的不良反應(yīng)與用藥時間長短和劑量呈正相關(guān)，短時間內(nèi)大量使用或低 劑量較長時間使用不良反應(yīng)發(fā)生率較低。其不良反應(yīng)如下：1. 內(nèi)分泌系統(tǒng) 腎上腺功能抑制、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、庫欣 (cushing) 綜 合征、高糖血癥或加速糖尿病進(jìn)展、免疫抑制、低鉀血癥、閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、 生長遲緩。2. 心血管系統(tǒng) 高血壓、液體潴留、充血性心力衰竭、深靜脈血栓。3. 骨骼肌肉系統(tǒng) 骨質(zhì)疏松、骨缺血性壞死、病理性骨折、肌營養(yǎng)不良及 萎縮、肌痛、關(guān)節(jié)痛。收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔4. 心理影響 情緒波動、欣快、失眠、焦慮、抑郁，誘發(fā)精神病發(fā)作。5. 消化系

14、統(tǒng) 潰瘍性食管炎、胃潰瘍、胃出血、腹瀉、便秘。6. 眼 視網(wǎng)膜出血、后囊下白內(nèi)障、眼內(nèi)壓增高、眼球突出、青光眼、視 神經(jīng)受損，繼發(fā)性真菌和病毒感染。7. 皮膚系統(tǒng) 面部潮紅、創(chuàng)面愈合遲緩、色素沉著過度或不足、皮炎、多 毛、皮膚萎縮、色素過度沉著或皮下注射時色素沉著不足，皮膚萎縮，無菌性 膿腫。8. 代謝和免疫 高糖血癥、脂肪重分布、負(fù)氮平衡、水鈉潴留、免疫力低 下易激發(fā)感染。9. 神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、眩暈、躁動、多動癥。10. 心理影響 情緒波動、失眠、精神病、癲癇發(fā)作，焦慮、欣快、抑郁。11. 嗅覺喪失 多見于倍他米松局部注射。12. 偶見發(fā)熱，硬膜外脂肪增生等。13. 過敏反應(yīng) 主要是制劑中添

15、加劑所致。長期大量應(yīng)用還可引起類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（醫(yī)源性 Cushing 綜 合征），表現(xiàn)有：滿月臉、水牛背、痤瘡、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病， 停藥后上述不良反應(yīng)逐漸消失，數(shù)月恢復(fù)正常。必要時可給予對癥治療，注意 補(bǔ)鉀。在飲食方面采用低鹽、低糖、高蛋白飲食。長期應(yīng)用的另一并發(fā)癥是抑制機(jī)體防御功能，誘發(fā)或加重感染，如誘發(fā)嚴(yán) 重感染，使原有結(jié)核灶擴(kuò)散，惡化等。長期應(yīng)用還可導(dǎo)致消化道潰瘍。 GCS刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌，抑制胃 黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，增加兒茶酚胺的縮血管作用而使胃循環(huán)障 礙，誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍、消化道出血或穿孔，較少數(shù)病人可誘發(fā)胰 腺炎或脂肪肝。長期應(yīng)用

16、皮質(zhì)激素尤其是大劑量皮質(zhì)激素因 GCS促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制其 合成及增加鈣磷排泄，可致骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，甚至導(dǎo)致骨折；抑制成纖維 細(xì)胞代謝，阻礙肉芽組織形成，延遲傷口愈合；抑制生長因素分泌，可影響生 長發(fā)育。收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔臨床上也應(yīng)注意， GCS使眼前房角小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膠原囊腫脹，房水流通 受阻，可使眼內(nèi)壓升高，引起白內(nèi)障。精神失常，偶可致畸胎等也是用藥時必 須警惕的副作用。第六節(jié) 停藥反應(yīng) 長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素的患者，驟然停藥可能發(fā)生程度不等的停藥反應(yīng)， 故長期用藥者應(yīng)采用逐步減量的方法停藥。一、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）長期使用 GCS，反饋引

17、起下丘腦 CRF和垂體前葉 ACTH分泌減少，腎上腺皮 質(zhì)萎縮，減量過快或突然停藥可引起醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全。少數(shù)病人停 藥后遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況（嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、出血等），可發(fā)生腎上腺危象，表 現(xiàn)為惡心嘔吐、低血壓、休克、低血糖、肌無力等，需及時搶救。二、反跳現(xiàn)象突然停藥或減量過快，原有癥狀可迅速出現(xiàn)或加重。與病人對GCS產(chǎn)生依賴或病情尚未完全控制有關(guān)。三、成癮反應(yīng) 減量太快或突然停藥可引起，表現(xiàn)為疲乏不適，情緒消沉， 有恐懼感和癥 狀復(fù)發(fā)感，與病人精神和生理依賴有關(guān)。治療宜再用 GCS，同時向病人解釋， 減除其對日后減量或停藥的顧慮。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分 泌，與受體結(jié)合后介

18、導(dǎo)基因表達(dá)而發(fā)揮藥理效應(yīng)。第七節(jié) 糖皮質(zhì)激素在疼痛治療中的適應(yīng)證和用法糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中的主要適應(yīng)證為：炎癥及創(chuàng)傷后疼痛、肌肉 韌帶勞損、神經(jīng)根病變引起的疼痛、軟組織或骨關(guān)節(jié)無菌性炎性疼痛、風(fēng)濕性 疼痛、癌痛及復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征。除全身給藥外，常采用的給藥途徑包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥，關(guān)節(jié)周圍給藥，肌 腱和韌帶周圍給藥，肌肉痛點(diǎn)給藥，硬膜外腔給藥及皮膚損害部位注射。根據(jù) 病癥選用不同的給藥方式和不同的藥物劑型能發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。糖皮質(zhì)激收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔素局部注射可以達(dá)到局部作用最大化和全身作用最小化，尤其適用于局部病 變，如滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、滑膜炎、骨軟骨炎

19、、關(guān)節(jié)韌帶扭傷以及神經(jīng) 嵌壓綜合征等。可以通過硬膜外注射、關(guān)節(jié)腔注射、關(guān)節(jié)周圍注射、痛點(diǎn)注射 及韌帶周圍注射等達(dá)到治療目的。硬膜外糖皮質(zhì)激素注射常用于坐骨神經(jīng)痛和神經(jīng)根病變或受壓的患者，但 臨床上應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，患者應(yīng)以符合神經(jīng)分布規(guī)律的腿痛為主，并具有 神經(jīng)根病變相應(yīng)的陽性檢查發(fā)現(xiàn)（反射改變或具有運(yùn)動功能減弱等）。同時， 疼痛應(yīng)該足以影響患者的功能和生活質(zhì)量，應(yīng)該具有明確的影像學(xué)證據(jù)（CT或MRI），證實(shí)存在與臨床表現(xiàn)符合的椎間盤病變和骨質(zhì)增生等。操作最好在影像 學(xué)定位下進(jìn)行，患者沒有局部或全身使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證，治療也可配合 口服鎮(zhèn)痛藥或其他保守治療方法。第八節(jié) 糖皮質(zhì)激素的分類和

20、劑型根據(jù)作用時間，糖皮質(zhì)激素可分為短效、中效和長效。短效藥物包括氫化 可的松，其抗炎強(qiáng)度和水鹽潴留強(qiáng)度均為 1，等效劑量為 20mg；甲基潑尼松龍 抗炎強(qiáng)度為 5，水鹽潴留強(qiáng)度為 0.5 ，等效劑量 4mg。中效糖皮質(zhì)激素二乙酸曲 安奈德抗炎強(qiáng)度為 5，等效劑量 4mg；曲安奈德抗炎強(qiáng)度和等效劑量與二乙酸曲 安奈德相同；倍他米松抗炎強(qiáng)度為 2535，等效劑量 0.6mg，三種中效糖皮質(zhì) 激素均無水鹽潴留作用；長效藥物地塞米松抗炎強(qiáng)度 30，等效劑量 0.75mg，無 鹽皮質(zhì)激素作用。與氫化可的松相比中效和長效皮質(zhì)激素對下丘腦 - 垂體-腎上 腺皮質(zhì)抑制作用輕微（地塞米松除外），不良反應(yīng)均較輕。

21、不同的激素劑型有不同特性，甲強(qiáng)龍和地塞米松為水溶性制劑，對組織刺 激最小，局部注射療效可維持約 24 小時；康寧克通 -A為混懸液，對局部刺激 作用大，可引起注射部位疼痛，不用于靜脈和硬膜外腔注射，療效可維持約 7 天，用于關(guān)節(jié)痛、肩周炎、腱鞘炎、皮膚病的治療和慢性腰腿痛；得寶松為倍 他米松磷酸鈉 2mg與二丙酸倍他米松 5mg組成的復(fù)方制劑，局部注射后前者易收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔溶于水，可被迅速吸收而起效， 1 小時后達(dá)到血漿峰濃度，后者微溶于水，緩 慢經(jīng)組織吸收，維持療效，作用可維持 34 周。其制劑為微晶體混懸液，可用 于肌肉內(nèi)或硬膜外腔注射，但不用于靜脈或皮下注射。得寶松局部注射對風(fēng)濕 病引起的疼痛