重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)重癥病人的凝血紊亂獲得性凝血病行業(yè)專業(yè)

1、重癥病人的凝血紊亂重癥病人的凝血紊亂（獲得性凝血?。ǐ@得性凝血?。┠纳韺W(xué)凝血的生理學(xué) 生理的凝血機(jī)制 “內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論 “啟動(dòng)”與“放大”雙階段論 “細(xì)胞表面模式”論 生理的抗凝機(jī)制 人體三大天然抗凝物質(zhì) 內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝機(jī)制 纖維蛋白溶解系統(tǒng)經(jīng)典理論經(jīng)典理論-“內(nèi)源內(nèi)源”與與“外源外源”雙雙途徑途徑現(xiàn)代理論現(xiàn)代理論-“啟動(dòng)啟動(dòng)”與與“放大放大”雙雙階段階段生理的抗凝機(jī)制生理的抗凝機(jī)制 天然的三大抗凝物質(zhì) 蛋白c（pc） 抗凝血酶（at） 組織因子途徑活化抑制物（tpai） 其它抗凝物質(zhì) 血管內(nèi)皮細(xì)胞（vec）的抗凝作用蛋白蛋白c 由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)

2、合體激活為apc，并在蛋白s的輔助下滅活a和a。apc還具有抑制a與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。 抗凝血酶抗凝血酶 一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對(duì)絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對(duì)多數(shù)諸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)at的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（hs）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以上。 組織因子途徑活化抑制因子組織因子途徑活化抑制因子 由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。tfpi的抗凝作用的步驟是：先與a結(jié)合形成a-tfpi復(fù)合物，然后再與a-tf復(fù)合物結(jié)

3、合為xa-tfpi-a-tf四合體，從而使a-tf失去活性。 纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用促凝促凝/抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定procoagulantanticoagulantatiiiclotting factorstissue factor*pai-1antiplasmintfpiprot. cprot. sfibrinolytic system凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查 血小板計(jì)數(shù)：正常對(duì)照參考值100300109/l； 出血時(shí)間（bt）：正常對(duì)照參考值13min（duke法）或16m

4、in（ivy法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功能有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)100109/l將導(dǎo)致bt延長(zhǎng)；30109/l 導(dǎo)致bt無限延長(zhǎng)； 活化凝血時(shí)間（act）：正常參考值1.142.05min，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗(yàn)，延長(zhǎng)見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查 激活的部分凝血活酶時(shí)間（aptt）：正常參考值31.543.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗(yàn)。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導(dǎo)致aptt延長(zhǎng)；縮短可見于高凝早期； 凝血酶時(shí)間（tt）：是測(cè)定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時(shí)間，正常參考值為161

5、8sec。纖維蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使tt延長(zhǎng)； 凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查 凝血酶原時(shí)間（pt）、凝血酶原時(shí)間比值（ptr）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（inr）：是為反映外源性凝血途徑的試驗(yàn)。pt正常參考值1114s（quick一期法）。為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者與正常對(duì)照的比值，稱為ptr，正常參考值為0.821.15。為進(jìn)一步達(dá)到國(guó)際統(tǒng)一，又引入國(guó)際敏感度指數(shù)（isi）對(duì)ptr進(jìn)行修正，即inr=ptrisi，正常參考值與ptr接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項(xiàng)試驗(yàn)延長(zhǎng)，而高凝則導(dǎo)致縮短； 纖維蛋白原含量（fig

6、、fbg）：正常參考值為2.04.0g/l，下降提示消耗增加。敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降；凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查 纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fdp）：elisa法正常參考值10mg/l。包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對(duì)反映纖溶的特異性較差； d-二聚體（d-dimmer）：膠乳凝集法陰性，elisa法正常參考值400g/l。d-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對(duì)診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對(duì)鑒別原發(fā)性纖溶有重要價(jià)值； 血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3p試驗(yàn)）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3p試驗(yàn)可檢出50g/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。 獲得性

7、凝血病的定義及意義獲得性凝血病的定義及意義 定義： 繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂 獲得性凝血病的臨床意義 凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預(yù)后潛在的，甚至決定性的因素； 目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應(yīng)是機(jī)體抗病的基本反應(yīng)，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和病況。獲得性凝血病的分類獲得性凝血病的分類 稀釋性凝血病 因血液被嚴(yán)重稀釋而導(dǎo)致，主要由于嚴(yán)重失血而未補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì) 功能性凝血病 因凝血物質(zhì)功能受損而導(dǎo)致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人 消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應(yīng)性疾病稀釋性凝血

8、病稀釋性凝血病 在嚴(yán)重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細(xì)胞復(fù)蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。 凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴(yán)重程度，并與相關(guān)檢查呈線性關(guān)系： 血小板100109，出血時(shí)間延長(zhǎng)； 30109，出血時(shí)間將無限延長(zhǎng)，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； 凝血因子正常30%（？）導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng) 功能性凝血病功能性凝血病 凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導(dǎo)致血小板和凝血因子功能障礙。 作為酶觸反應(yīng)，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主要原因有： 低溫（35 ）：見于長(zhǎng)時(shí)間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體；

9、 酸中毒：見于休克和大量輸血。消耗性凝血病消耗性凝血病 與彌漫性血管內(nèi)凝血（dic）為同義語 由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭 國(guó)際血栓止血學(xué)會(huì)dic專業(yè)委員會(huì)將dic定義為： dic是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致器官衰竭。 該定義強(qiáng)調(diào)了三個(gè)要點(diǎn)：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。印發(fā)印發(fā)dic的常見原因的常見原因 任何使血液處于持續(xù)高凝狀態(tài)的病癥均具有引發(fā)dic的風(fēng)險(xiǎn)，包括： 組織損傷：如肺挫裂傷、腦損傷、羊水栓塞、死胎滯留等 惡性腫瘤：急性白血病、腫瘤播散等 嚴(yán)重創(chuàng)傷 休克 大

10、量輸血 嚴(yán)重感染 炎癥反應(yīng)性疾病創(chuàng)傷病人創(chuàng)傷病人dic與非與非dic得比較得比較創(chuàng)傷病人創(chuàng)傷病人dic與非與非dic得比較得比較sepsis導(dǎo)致血液高凝和纖溶抑制導(dǎo)致血液高凝和纖溶抑制凝血活化與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn)凝血活化與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn) 炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機(jī)體對(duì)病損打擊的反應(yīng)，而且具有“交叉對(duì)話”的性質(zhì)，相互加強(qiáng)，是正反饋的關(guān)系炎癥反應(yīng)凝血活化cross talk凝血紊亂是凝血紊亂是sepsis重要的病理組分重要的病理組分sepsis預(yù)后與纖溶抑制有關(guān)預(yù)后與纖溶抑制有關(guān)lorente ja et al. chest. 1993; 103: 1536-42獲得性凝血病的診斷獲得性凝血病的診斷

11、 病史 稀釋性凝血病有嚴(yán)重的失血性休克且沒有補(bǔ)充足夠凝血物質(zhì)的病史 低溫性凝血病有暴露于低溫環(huán)境、休克、大量輸注低溫液體病史 消耗性凝血病有引發(fā) dic 的多種因素 臨床表現(xiàn) 出血傾向，消耗性凝血病早期可有高凝表現(xiàn)，器官衰竭 實(shí)驗(yàn)室檢查血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷 稀釋性凝血病的各項(xiàng)指標(biāo)均異常 低溫性凝血病以pt、aptt正常為特征 dic診斷指標(biāo)的篩選（美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)中心） 敏感性（%）：血小板計(jì)數(shù)（97）、fdp（100）、d-二聚體（91） 特異性（%）：fbg（100）、sc（73）、d-二聚體（68） 診斷效率（%）：fdp（87）、d-二聚體（80）、at（70） dic

12、實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評(píng)價(jià) dic實(shí)驗(yàn)室診斷主要在兩個(gè)方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。 凝血因子的檢查價(jià)值不大，主要用于抗凝治療監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。 炎癥反應(yīng)導(dǎo)致fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。 fdp敏感高但特異性差，d-二聚體較敏感且特異性高。 血小板和d-二聚體是診斷dic最重要的指標(biāo)。dic實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的分析實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的分析 血小板降低和d-二聚體升同時(shí)存在，結(jié)合病史dic基本可以確診。 僅有血小板降低而d-二聚體正常，可作進(jìn)一步檢查： 纖維蛋白單體（fm）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（a和b），間接反映凝血酶的活化程度。 纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（fsp）

13、：纖維蛋白（原）被纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。 dic的fm和fsp應(yīng)該全部升高，否則dic可能性不大。 3p試驗(yàn)對(duì)纖維蛋白單體敏感性高，可作dic的篩選檢查。 血液高凝早期預(yù)警血液高凝早期預(yù)警 凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（tat）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆的結(jié)合物，升高提示凝血酶活性增強(qiáng)。 凝血酶原片斷12（f1+2）：凝血酶原經(jīng)a因子裂解形成凝血酶過程中產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。 纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（pap）：纖溶酶與其天然抑制物-抗纖溶酶結(jié)合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動(dòng)增強(qiáng)。 稀釋性和酸中毒性凝血病的治療稀釋性和酸中毒性凝血病的治療 對(duì)稀釋性凝血病的治療是補(bǔ)充

14、血小板和凝血因子 迄今沒有普遍接受的補(bǔ)充方法，主要基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn) 對(duì)酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒 ssc指南的糾酸閾值是7.157.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當(dāng)提高ph。低溫性凝血病的治療低溫性凝血病的治療 研究顯示：快速復(fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但并發(fā)癥來勢(shì)更猛、更兇險(xiǎn)。 有效控制并發(fā)癥是成功復(fù)溫的關(guān)鍵dic的治療的治療 去除引發(fā)dic的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重，也不應(yīng)該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力； 輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補(bǔ)充治療應(yīng)該在抗凝治療開始后進(jìn)行； 全身及器官支持； 抗凝治療。 dic的抗凝治

15、療的抗凝治療 肝素仍是抗凝藥物的首選； 原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況； 近年較主張使用低劑量，推薦的劑量是，成人約600012000/d，或300600/h，連續(xù)靜滴； 可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時(shí)推薦連續(xù)給藥； 應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)aptt，以按照維持其在正常對(duì)照的1.52.5倍的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量； 每8小時(shí)復(fù)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評(píng)估療效并調(diào)整治療方案。 dic的抗凝治療的抗凝治療 重癥dic或合并酸中毒者應(yīng)適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng)減少用量； 大手術(shù)后和血小板30109/l不是抗凝的絕對(duì)禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴(yán)重出血是絕對(duì)禁忌癥； 不主張進(jìn)行抗纖溶的治

16、療； 對(duì)激素治療存在爭(zhēng)議； 其它抗凝藥物可在發(fā)生hit時(shí)使用； 有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢(shì)。普通肝素與lmwh治療dic的療效比較（%）有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素藥 物凝血改善器官功能改善出血改善副作用率安全率普通肝素25.78.218.510.974.4lmwh32.520.533.34.993.4獲得性凝血病可以同時(shí)存在獲得性凝血病可以同時(shí)存在酸中毒低溫凝血病死亡三角重點(diǎn)總結(jié)重點(diǎn)總結(jié) 生理凝血過程有經(jīng)典的“內(nèi)源性和外源性”雙途徑理論和現(xiàn)代的“啟動(dòng)和擴(kuò)大”雙階段理論。后一理論認(rèn)為，幾乎所有凝血過程都是由外源凝血啟動(dòng)，而通過內(nèi)源凝血擴(kuò)大。 細(xì)胞表面模式理

17、論認(rèn)為凝血擴(kuò)布是在細(xì)胞表面進(jìn)行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在單核細(xì)胞表面。 促凝/抗凝、纖溶/抗纖溶的平衡維持著血液正常功能。生理狀態(tài)下，抗凝功能居優(yōu)勢(shì)；病理狀態(tài)下，促凝功能占優(yōu)勢(shì)。重點(diǎn)總結(jié)重點(diǎn)總結(jié) 內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血生理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。 繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂稱作“獲得性凝血病”。 獲得性凝血病包括“稀釋性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血?。╠ic）”。 稀釋性凝血病是由于嚴(yán)重失血，而復(fù)蘇中沒有補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì)。 功能性凝血病是由于低溫、酸中毒導(dǎo)致凝血物質(zhì)功能抑制。重點(diǎn)總結(jié)重點(diǎn)總結(jié) 消耗性凝血病是由于血液高凝導(dǎo)致凝血物質(zhì)嚴(yán)重耗竭。 新的dic定義更強(qiáng)調(diào)微血管的損害和器官衰竭，而沒有提到出血和繼發(fā)性纖溶問題。 所有的獲得性凝血病都以出血傾向?yàn)橹饕憩F(xiàn)，但消耗性凝血病早期可以出現(xiàn)高凝現(xiàn)象。 所有的獲得性凝血病的實(shí)驗(yàn)室檢查均可呈現(xiàn)異常，但消耗性凝血病早期可以正常。 有出凝血障礙，但pt、aptt正常是低溫凝血病的特征。重點(diǎn)總結(jié)重點(diǎn)總結(jié) dic最重要的診斷指標(biāo)是血小板和d-二聚體。 所有的獲得