緩控釋制劑合理應(yīng)用

1、1緩、控釋制劑緩、控釋制劑臨床合理應(yīng)用臨床合理應(yīng)用介紹內(nèi)容2概述概述分類及釋藥原理分類及釋藥原理常用緩控釋藥物常用緩控釋藥物臨床應(yīng)用注意問題臨床應(yīng)用注意問題123453 3一、概述一、概述緩釋制劑緩釋制劑 用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效長效目的的制劑。目的的制劑。特征：特征：藥物釋放主要是一級速度過程，緩慢地藥物釋放主要是一級速度過程，緩慢地非恒速釋放非恒速釋放。1.定義定義4 4控釋制劑控釋制劑 藥物能在預定的時間內(nèi)自動以預定速度釋藥物能在預定的時間內(nèi)自動以預定速度釋放，使血藥濃度放，使血藥濃度長時間恒定長時間恒定維持在有效濃度范維持在有效濃

2、度范圍的制劑。圍的制劑。特征：特征：藥物釋放主要是恒速或接近恒速釋。藥物釋放主要是恒速或接近恒速釋。血藥濃度血藥濃度時間時間1 12 23 3普通制劑普通制劑緩釋緩釋制劑制劑控釋控釋制劑制劑緩釋、控釋制劑與普通制劑的比較緩釋、控釋制劑與普通制劑的比較6 延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性； 血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用； 降低胃腸道刺激；降低胃腸道刺激； 提高生物利用度；提高生物利用度； 減少給藥總劑量。減少給藥總劑量。優(yōu)點：優(yōu)點：2.特點特點 劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治

3、療； 基于健康人群的平均動力學參數(shù)設(shè)計的，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案； 處方成本較高，制造過程復雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）8缺陷：缺陷：1骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑膜控型（包衣型）緩、控釋制劑23滲透泵控釋制劑滲透泵控釋制劑 植入型緩、控釋制劑植入型緩、控釋制劑45脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑二、分類及釋藥原理1骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑膜控型（包衣型）緩、控釋制劑23滲透泵控釋制劑滲透泵控釋制劑 植

4、入型緩、控釋制劑植入型緩、控釋制劑45脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑二、分類及釋藥原理此類片劑在胃腸道中不崩解，消化液滲入此類片劑在胃腸道中不崩解，消化液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過極細的通道骨架孔隙后，藥物溶解并通過極細的通道向外擴散。向外擴散。 藥物釋放后完整的骨架隨糞藥物釋放后完整的骨架隨糞便排出。便排出。骨架材料不溶于水，但在體內(nèi)可被溶蝕骨架材料不溶于水，但在體內(nèi)可被溶蝕水解，這類片劑通過孔道擴散與溶蝕相水解，這類片劑通過孔道擴散與溶蝕相結(jié)合來控制藥物釋放。結(jié)合來控制藥物釋放。骨架材料遇水或消化液后會膨脹，骨架材料遇水或消化液后會膨脹， 形成形成凝膠屏障而控制藥

5、物的釋放，凝膠屏障而控制藥物的釋放， 其釋放速其釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度及度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度及凝膠的溶蝕速度。凝膠的溶蝕速度。 骨架型（基質(zhì)型）骨架型（基質(zhì)型）舉例：舉例：單硝酸異山梨醋緩釋片（依姆多）單硝酸異山梨醋緩釋片（依姆多）舉例：舉例：硫酸嗎啡控釋片硫酸嗎啡控釋片 ( 美施康定美施康定 )舉例：舉例：格列奇特緩釋片格列奇特緩釋片 ( 達美康達美康 )圖圖2 三種不同骨架片的釋藥過程示意圖三種不同骨架片的釋藥過程示意圖 膜控型緩控釋制劑是在普通片劑外包以具有良好成膜性能和機械性能的高分子聚合物薄膜，主要由包衣膜來控制藥物釋放速率的一類制劑。薄膜包衣薄膜包衣控制

6、藥物控制藥物的擴散釋的擴散釋放示意圖放示意圖將藥物壓制成片芯，外包腸溶衣，再包含將藥物壓制成片芯，外包腸溶衣，再包含藥糖衣層而得。藥糖衣層而得。 含藥糖衣層在胃液中釋放含藥糖衣層在胃液中釋放起到速釋作用，腸溶衣片芯進入腸道后，起到速釋作用，腸溶衣片芯進入腸道后，腸溶衣膜溶解，腸溶衣膜溶解，片芯中的藥物釋出片芯中的藥物釋出用在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材用在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)作料，在其包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)作為致孔劑，甚至將藥物加在包衣膜內(nèi)，既為致孔劑，甚至將藥物加在包衣膜內(nèi)，既是致孔劑又是是致孔劑又是速釋部分速釋部分將藥物和輔料壓制成小片

7、，用緩釋膜包衣將藥物和輔料壓制成小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊中。同一膠囊內(nèi)的小片可包后裝入硬膠囊中。同一膠囊內(nèi)的小片可包上具有不同緩釋作用的包衣或不同厚度的上具有不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣。包衣。 膜控型（包衣型）膜控型（包衣型）舉例：舉例：琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片(倍他樂克）倍他樂克）舉例：舉例：埃索美拉唑腸溶片埃索美拉唑腸溶片 ( 耐信耐信 )滲透泵型控釋制劑滲透泵型控釋制劑是以滲透壓為釋藥動力，以零級動力學為特征的一種制劑技術(shù)， 通常由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑組成。按照結(jié)構(gòu)特點，可分為單室滲透泵片（EOP）和多室滲透泵片（MOP）。釋藥小孔釋藥小

8、孔 半透膜半透膜含藥片含藥片心心可推動隔膜可推動隔膜藥物藥物膨脹室膨脹室 單室滲透泵片（EOP） EOP的片芯包含藥物和滲透活性物質(zhì)，外包一層半透膜，然后用激光在包衣膜上開一個釋藥小孔。 口服后，胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，形成藥物的飽和溶液或混懸液，滲透活性物質(zhì)使膜內(nèi)產(chǎn)生較大的滲透壓差，從而將藥液以恒定速率壓出釋藥孔，其流出量與滲透進入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯藥物溶盡。 半透膜半透膜釋藥孔釋藥孔片芯片芯(包括藥物和滲透劑包括藥物和滲透劑)結(jié)構(gòu)示意圖（單室）結(jié)構(gòu)示意圖（單室）水水水水水水 藥藥 物物 溶溶 液液 含藥層含藥層助推層助推層例如：例如：硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片(拜新同）拜新

9、同）三、常用緩控釋藥物心血管藥物硝苯地平控釋片（拜新同）：30 mg/片 通過膜調(diào)控的推拉滲透泵原理，使藥物以零級速率釋放，不受胃腸道蠕動和 pH 的影響。 通常整片藥用少量液體吞服，服藥時間不受就餐時間的限制。 有不可吸收的外殼，完整的空藥片可在糞便中發(fā)現(xiàn)。琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克）：47.5 mg/片 為膜控型微丸壓制片，由數(shù)百至數(shù)千個直徑約為 0.5 mm 或更小的球型微丸組成，微丸內(nèi)部為活性藥物琥珀酸美托洛爾，外部由乙基纖維素外膜包裹而成。 每個微丸均為獨立的釋放單元，故此種緩釋片可以掰開服用，且一掰為二后每一部分仍保持穩(wěn)定的緩釋特性，但不能咀嚼或壓碎。常用緩控釋藥物心血管藥物單

10、硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多TM）：30 mg/片 為不溶性骨架片，藥片可沿刻槽掰開，服用半片。 整片或半片服用前應(yīng)保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。 服藥時間宜在清晨，藥物的釋放和吸收不受 pH 和攝食的影響。 依姆多內(nèi)不溶性的基質(zhì)成分通常經(jīng)腸蠕動時可崩解， 偶爾片劑可能通過胃腸道會保持完整， 但活性成分均已釋放出來。非洛地平緩釋片（波依定）：2.5 mg/片或 5 mg/片 為親水性凝膠骨架片， 應(yīng)整片藥用水吞服，且不能掰、壓或嚼碎。 最好在早晨服藥。 波依定宜空腹口服或食用少量清淡飲食，因高脂餐或碳水化合物飲食時，血藥峰濃度（Cmax）會增加 60%，藥時曲線下面積（AUC）未見

11、改變。消化系統(tǒng)藥物 質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）化學結(jié)構(gòu)中都具有硫酸酰基苯并咪唑的結(jié)構(gòu)。其中亞磺酰基是弱堿性化合物，其水溶液不穩(wěn)定，易溶于堿，微溶于水，在酸性溶液中很快分解，化學結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，故生產(chǎn)過程中多將其制備成腸溶劑型。 主要品種有：埃索美拉唑鎂腸溶片（耐信，40 mg)、奧美拉唑鎂腸溶片（洛賽克，20 mg)、奧美拉唑腸溶膠囊（奧克，20 mg）、雷貝拉唑鈉腸溶片（波利特/瑞波特，10 mg)、泮托拉唑鈉腸溶膠囊（泮立蘇，40 mg)。 這類藥物均應(yīng)整片吞服，不能咀嚼或壓碎。鎮(zhèn)痛藥硫酸嗎啡緩釋片（美施康定）：30 mg/片 為生物溶蝕性骨架片，必須整片吞服，不可掰開、碾

12、碎或咀嚼，否則會導致潛在性致死劑量的嗎啡快速釋放和吸收，引起急性中毒。鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）：10 mg/片或40 mg/片 必須整片吞服，不得掰開 、咀嚼或研磨 ，否則也會導致羥考酮的快速釋放與潛在致死量的吸收。 口服本品后，會出現(xiàn)兩個釋放相，快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，持續(xù)作用可達 12 h。鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼?。?00 mg/片。 為親水性凝膠骨架片，整片吞服或沿表面劃分線掰開服用半片，勿嚼碎或研磨。1.用藥次數(shù)錯誤 ( 服用次數(shù)過多或過少 ) 在人們的觀念中緩控釋制劑就意味著一天一次，其實這是一種誤解，并不是所有緩控釋制劑的有效血藥濃度都能持續(xù) 24 h，特別

13、是對于那些半衰期特短的藥物，即使是緩控制劑也需要 2次/d。如布洛芬緩釋膠囊。2.用法錯誤 緩、控釋制劑一般不可以掰開使用。口服緩、控釋藥片被掰碎后表面緩、控釋膜或緩、控釋骨架被破壞,藥物的釋放特性即被改變,藥物會從斷口處迅速釋放出來,這樣不但達不到緩、控釋的目的,還會因體內(nèi)藥物濃度驟然升高,造成藥物中毒。3.劑型選擇及劑型間的轉(zhuǎn)換 緩控釋制劑主要適合慢性病，不適用于急性病或突發(fā)病。同種藥物普通片和緩控釋制劑相互轉(zhuǎn)換時，要計算好用量及用藥次數(shù)。4.劑量突釋 緩控釋藥物一般比常規(guī)劑量大 24 倍，因此若藥物釋放控制不合理，很容易造成血藥濃度過高，加重藥物不良反應(yīng)甚至可能導致中毒。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

14、 在使用過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、 潰瘍和穿孔等不良反應(yīng)，故將其制成緩釋制劑可使血藥濃度維持在較低的水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 這類藥物有雙氯芬酸鈉緩釋片（扶他林，75 mg)、布洛芬緩釋膠囊（芬必得，0.3 g)、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（英太青，50 mg)等，須整片或整粒吞服，片劑不可掰開或咀嚼，膠囊劑也應(yīng)保持內(nèi)部顆粒的完整性，且宜與食物同服。存在的存在的問題問題劑量劑量突釋突釋劑型選擇劑型選擇及劑型間及劑型間的轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)換用藥次用藥次數(shù)錯誤數(shù)錯誤用法用法錯誤錯誤四、臨床應(yīng)用注意問題 臨床應(yīng)臨床應(yīng)用中的用中的注意事注意事項項緩控釋制劑的服用間隔一般為緩控釋制劑的服用間隔一般為12

15、h或或24 h。為為 維持有效血藥濃度維持有效血藥濃度, 應(yīng)注意不要漏服應(yīng)注意不要漏服,以免以免血藥濃度過低不能控制癥狀血藥濃度過低不能控制癥狀;也不要隨意增加也不要隨意增加劑量劑量,否則血藥濃度太高否則血藥濃度太高,會增加毒性反應(yīng)。會增加毒性反應(yīng)。給藥間隔盡量保持一致。給藥間隔盡量保持一致。1此類制劑一般起效緩慢此類制劑一般起效緩慢,不適合用作急救不適合用作急救目的。目的。與常規(guī)制劑之間轉(zhuǎn)換時要注意用藥劑量的與常規(guī)制劑之間轉(zhuǎn)換時要注意用藥劑量的調(diào)整。調(diào)整。2所有的口服緩、控釋制劑，除說明書有特別標所有的口服緩、控釋制劑，除說明書有特別標明可從劃痕處掰開后服用外，均要求患者不能明可從劃痕處掰開

16、后服用外，均要求患者不能掰開、壓碎或咀嚼，以免破壞劑型失去其緩釋掰開、壓碎或咀嚼，以免破壞劑型失去其緩釋作用，造成藥物突釋，引起中毒。作用，造成藥物突釋，引起中毒。3 用藥錯誤舉例 案例1 王先生因低鉀血癥服用枸櫞酸鉀口服溶液，復診時醫(yī)師給王先生處方了氯化鉀緩釋片，并告知每12小時口服2片?；丶液?，王先生考慮自己曾服用的枸櫞酸鉀口服溶液每日須服3次，認為氯化鉀緩釋片也應(yīng)每日服3次，遂自己調(diào)整了用藥次數(shù)，每日3次每次2片，2周后再次復診，血鉀水平已超過了正常上限。醫(yī)師仔細詢問才得知王先生自行調(diào)整用藥方案，因服藥次數(shù)超過了醫(yī)囑定量導致了高鉀血癥。 分析 氯化鉀緩釋片每天服用2次便可達有效濃度，而許

17、多患者卻仍按每日3次服用，服藥次數(shù)過多，不僅會因血藥濃度過高增加不良反應(yīng)，且這類藥物價格較普通藥物貴，無形中也會使治療費用明顯增加。排出的整粒藥片案例2趙女士被診斷2型糖尿病3年，最近調(diào)整治療方案，醫(yī)師處方格列吡嗪控釋片（5 mg/片），每日1片。仔細的趙女士發(fā)現(xiàn)藥物整片出現(xiàn)在次日的大便中，擔心藥物沒被吸收，療效可能會打折扣，帶著疑問找到了醫(yī)師。分析 該案例雖然不屬于用藥錯誤和誤區(qū)，但在使用某些控釋制劑時，確實會出現(xiàn)趙女士的情況。有些控釋劑型使用滲透泵技術(shù)，藥物包裹于不吸收的外殼內(nèi)，其目的是使藥物緩慢釋放以利于人體吸收。當這一過程結(jié)束后，藥片的空殼就會排出體外。出現(xiàn)這種情況并不影響藥物的治療效

18、果。緩控釋劑型分開或嚼碎后服用案例378歲的張女士因高血壓長期口服硝苯地平緩釋片（10 mg/片），每日2次每次1片，血壓控制良好。但近兩天因氣溫驟降，張女士感覺血壓明顯升高，晚7點自查血壓達170/110 mmHg，考慮加服1片藥，但著急緩釋藥物起效慢，自行將硝苯地平緩釋片碾碎后吞服，8點自測血壓降至140/90 mmHg。9點鐘，張女士發(fā)現(xiàn)血壓又升至160/100 mmHg，擔心血壓沒控制住，又碾碎1片硝苯地平緩釋片吞服。在第2次服藥后30分鐘，張女士出現(xiàn)頭暈惡心、心悸胸悶，繼而意識模糊，被家人送往急診搶救，才得知是由于短時間內(nèi)連續(xù)服用了碾碎的硝苯地平緩釋片，破碎的劑型使較大劑量的硝苯地平突然釋放，誘發(fā)了心源性休克。分析 多數(shù)口服的緩控釋制劑都要求患者不能嚼碎后服用，以免因破壞劑型而失去應(yīng)有的緩釋或控釋作用。只有少數(shù)使用特殊工藝的緩控釋制劑，可據(jù)標記刻痕掰開，例如，微囊化的藥物顆粒，每個顆粒是一個獨立的貯庫單位，用聚合物薄膜包裹之后壓片。該劑型可掰開但仍