神經(jīng)病理性疼痛概述

1、神經(jīng)病理性疼痛概述神經(jīng)病理性疼痛概述神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛治療策略神經(jīng)病理性疼痛治療策略神經(jīng)病理性疼痛（神經(jīng)病理性疼痛（NPNP）定義）定義19941994年國際疼痛研究學(xué)會年國際疼痛研究學(xué)會(IASP) (IASP) 定義定義由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損害或功能障礙所引發(fā)或?qū)е碌奶弁?；由神?jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損害或功能障礙所引發(fā)或?qū)е碌奶弁矗?0082008年年NeuPSIGNeuPSIG更新了定義：更新了定義：由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛。由軀體感覺系統(tǒng)的損害或

2、疾病導(dǎo)致的疼痛。流行病學(xué)流行病學(xué)NEUPSIGNEUPSIG：神經(jīng)病理性疼痛患病率約為：神經(jīng)病理性疼痛患病率約為3.3-8.2%3.3-8.2%；歐洲研究資料：神經(jīng)病理性疼痛患病率約為歐洲研究資料：神經(jīng)病理性疼痛患病率約為8.0%8.0%；據(jù)此估算，我國神經(jīng)病理性疼痛患者約據(jù)此估算，我國神經(jīng)病理性疼痛患者約90009000萬萬。焦慮或抑郁惡性循環(huán)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降睡眠障礙神經(jīng)病理性疼痛1.K arin Meyer-Rosberg, et al.Peripheral neuropathic pain-a multidimensional burden for patients.European

3、 Journal of pain.2001;5:379-3891.Blair H, et al. Epidemiology of Neuropathic Pain and Its Impact on Quality of Life. Curr Pain Headache Rep.20122. Nicola Torrance， et al. The Epidemiology of Chronic Pain of Predominantly Neuropathic Origin. Results From a General Population Survey. The Journal of Pa

4、in.2006: pp 281-289 發(fā)木 感覺減退 感覺缺失 痛覺過敏 痛覺超敏 自發(fā)性疼痛陽性癥狀陰性癥狀電擊樣痛發(fā)木燒灼痛跳痛刺痛神經(jīng)病理性疼痛特點(diǎn)蟻爬感瘙癢其它感覺疼痛感覺黃宇光.神經(jīng)病理性疼痛診療學(xué).90-93Florian T. Nickel, et al. Mechanisms of neuropathic pain.european neuropsychopharmacology.2011刀割痛撕裂樣痛NP的分類如：帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)三叉神經(jīng)痛舌咽神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變神經(jīng)根病(頸、胸或腰骶) 化療引起的多發(fā)神經(jīng)病幻肢痛腕管綜合征

5、如：卒中后神經(jīng)痛脊髓損傷后疼痛多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛帕金森病相關(guān)性疼痛缺血后脊髓病壓迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病1.神經(jīng)病理性疼痛診治專家組.神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識.中華內(nèi)科雜志.2009;48(6)神經(jīng)病理性疼痛常見病因Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999; Galer BS, Dworkin RH (Eds) A clinical guide to neuropathic pain. 2000: Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.NP

6、的病因發(fā)病機(jī)制-痛覺傳導(dǎo)/調(diào)節(jié)通路痛覺受上行和下行通路的調(diào)節(jié)：上行通路：疼痛從外周神經(jīng)經(jīng)脊髓背角傳入大腦，感覺疼痛；下行通路：來自于大腦的下行傳遞可以抑制上行疼痛。神經(jīng)遞質(zhì)如NE、5-HT等對外周傳來的上行疼痛的減弱作用（即下行抑制作用）非常重要神經(jīng)病理性疼痛中a-2-d 和鈣離子的關(guān)聯(lián)神經(jīng)損傷神經(jīng)損傷損傷導(dǎo)致?lián)p傷導(dǎo)致VGCC增多增多 VGCC被傳送到背角的神被傳送到背角的神經(jīng)末梢經(jīng)末梢VGCC數(shù)量增加數(shù)量增加鈣離子內(nèi)流增加鈣離子內(nèi)流增加神經(jīng)興奮性增加神經(jīng)興奮性增加疼痛敏感性增加疼痛敏感性增加（釋放大量致痛物質(zhì)）（釋放大量致痛物質(zhì)）Bauer et al Poster PW304 presen

7、ted at the World Congress on Pain 2008 神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛治療策略：抑制中樞敏化神經(jīng)病理性疼痛治療策略：抑制中樞敏化2008年IASP推薦的神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍。（2）病史提示周圍或中樞感覺系統(tǒng)存在相關(guān)病變或疾病。（3）至少1 項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍。（4）至少1 項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的病變或疾病。 肯定：符合上述1 4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 很可能：符合上述第1、2、3 或4 項(xiàng)

8、標(biāo)準(zhǔn) 可能：符合上述第1 和2 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏輔助檢查的證據(jù)神經(jīng)病理性疼痛的診斷分級標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)病理性疼痛診斷流程主訴疼痛主訴疼痛可能的符合神經(jīng)解剖分布的疼痛，以及可能的符合神經(jīng)解剖分布的疼痛，以及病史提示相關(guān)病變或疾病病史提示相關(guān)病變或疾病是非可能的神經(jīng)病理性疼痛可能的神經(jīng)病理性疼痛不像是不像是進(jìn)一步無證實(shí)檢查：證實(shí)檢查：A A感覺體征，位于病變神經(jīng)分布區(qū)域感覺體征，位于病變神經(jīng)分布區(qū)域B B診斷性檢查證實(shí)有可解釋神經(jīng)病理性疼痛的病變或疾病診斷性檢查證實(shí)有可解釋神經(jīng)病理性疼痛的病變或疾病兩項(xiàng)皆符合：肯定的神經(jīng)兩項(xiàng)皆符合：肯定的神經(jīng)病理性疼痛病理性疼痛一項(xiàng)符合：很可能的神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛

9、的問診要點(diǎn)疼痛的類型、分布、位置疼痛的特點(diǎn)(如燒灼樣、電擊樣、針刺樣痛等)解剖位置(神經(jīng)支配區(qū)域及擴(kuò)散區(qū)域)患者病程患者近期的疼痛強(qiáng)度(0-10分)疼痛對日常生活的影響程度(0-10分)Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8 藥物治療既往史藥物治療既往史 毒物或其他藥物的接觸史毒物或其他藥物的接觸史 (如紫杉醇、放射物等) 止痛藥物的使用止痛藥物的使用 伴隨精神及情緒障礙情況伴隨精神及情緒障礙情況評分ID Pain：患者自評量表Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565 神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)

10、病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛治療策略：抑制中樞敏化神經(jīng)病理性疼痛治療策略：抑制中樞敏化發(fā)病機(jī)制1 1、中樞敏化、中樞敏化-重要的發(fā)病機(jī)制重要的發(fā)病機(jī)制2 2、外周敏化、外周敏化3 3、離子通道異常、離子通道異常發(fā)病機(jī)制中樞敏化：脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元興奮性異常中樞敏化：脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元興奮性異常增高或突觸傳遞增強(qiáng)，從而放大疼痛后信號傳遞增高或突觸傳遞增強(qiáng)，從而放大疼痛后信號傳遞 神經(jīng)元自發(fā)性放電活動增多神經(jīng)元自發(fā)性放電活動增多 感受域擴(kuò)大感受域擴(kuò)大 對外界刺激閾值降低對外

11、界刺激閾值降低 對閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)對閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)發(fā)病機(jī)制外周敏化：傷害性感受神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加外周敏化：傷害性感受神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加 NENE，緩激肽，緩激肽，K+K+，細(xì)胞因子，細(xì)胞因子，5-HT5-HT，組胺，前列腺素，組胺，前列腺素發(fā)病機(jī)制離子通道異常：多種離子通道異常參與了離子通道異常：多種離子通道異常參與了NPNP的發(fā)生的發(fā)生 Ca2+Ca2+通道：通道：神經(jīng)損傷后，通道異常開放，神經(jīng)損傷后，通道異常開放，Ca2+Ca2+內(nèi)流增內(nèi)流增加，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生痛加，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生痛覺過敏及超敏覺過敏及超敏 N

12、a+Na+通道，通道，Cl-Cl-通道，通道，K+K+通道通道電壓門控鈣離子通道的變化 在中樞敏化中起重要作用Chun-Ying Li, et al. J Neurosci. 2004 September 29; 24(39): 84948499. David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)2:75-82. 神經(jīng)損傷后，脊髓背角(主要是突觸前膜) 電壓門控鈣離子通道上的a a2-d d亞基過度表達(dá) a a2-d d亞基的過度表達(dá)引發(fā)鈣離子依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，發(fā)生中樞敏化1,2

13、神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制Seybo ld VS. The Role of Peptides in Central Sensitization. Handbook of Experimental Pharmacology. 2009 神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制包括神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制包括外周敏化和中樞敏化外周敏化和中樞敏化 僅僅外周敏化并不能導(dǎo)致Nep的發(fā)生 中樞敏化起著決定性作用中樞敏化影響疼痛傳導(dǎo)通路在某些神經(jīng)病變條件下，中樞敏化長期處于增強(qiáng)的狀態(tài)Michael Tuchman, et al. Central Sensitization and CaV 2 Ligands in Chronic Pai

14、n Syndromes: Pathologic Processes and Pharmacologic Effect. The Journal of Pain, Vol 11, No 12 (December), 2010: pp 1241-1249中樞敏化中樞敏化是神經(jīng)病理性疼痛的重要機(jī)制指中樞神經(jīng)系統(tǒng)對刺指中樞神經(jīng)系統(tǒng)對刺激的敏感性增強(qiáng)激的敏感性增強(qiáng)1.Clifford J.Woolf, et al. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain. PAIN.2011(152);S2-

15、S152.Chun-Ying Li, et al. Spinal Dorsal Horn Calcium Channel 2-1 Subunit Upregulation Contributes to Peripheral Nerve Injury-Induced Tactile Allodynia.J Neurosci.2004;24(39):8494-84993.神經(jīng)病理性疼痛診治專家組神經(jīng)病理性疼痛診治專家組外周性神經(jīng)病理性疼痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)三叉神經(jīng)痛舌咽神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變坐骨神經(jīng)痛幻肢痛腕管綜合征神經(jīng)病理性疼痛中樞敏化產(chǎn)生和維持在于

16、產(chǎn)生和維持在于中樞性神經(jīng)病理性疼痛卒中后神經(jīng)痛脊髓損傷后疼痛多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛帕金森病相關(guān)性疼痛缺血后脊髓病壓迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛定義及危害神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛診斷要點(diǎn)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究新進(jìn)展神經(jīng)病理性疼痛治療神經(jīng)病理性疼痛治療長期治療，長期治療，首選藥物治療首選藥物治療，適時進(jìn)行微創(chuàng)或神經(jīng)調(diào)控治療，適時進(jìn)行微創(chuàng)或神經(jīng)調(diào)控治療治療原則治療原則 早期干預(yù)，對因治療早期干預(yù)，對因治療 緩解疼痛及其伴隨癥狀，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)緩解疼痛及其伴隨癥狀，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù) 配合康復(fù)、心理、物理等綜合治療配合康復(fù)、心理

17、、物理等綜合治療 恢復(fù)機(jī)體功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量恢復(fù)機(jī)體功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量藥物治療目的：藥物治療目的：緩解疼痛，緩解疼痛，同時治療抑郁、焦慮及睡眠障礙同時治療抑郁、焦慮及睡眠障礙藥物選擇：個體化藥物選擇：個體化 需評估疼痛性質(zhì)、早期干預(yù)，對因治療需評估疼痛性質(zhì)、早期干預(yù)，對因治療 需考慮藥物療效、安全性及患者具體情況需考慮藥物療效、安全性及患者具體情況 需考慮用藥前后的癥狀體征和治療反應(yīng)需考慮用藥前后的癥狀體征和治療反應(yīng) 對難治性對難治性NPNP可考慮聯(lián)合用藥可考慮聯(lián)合用藥停藥原則：停藥原則： 在有效、穩(wěn)定的治療效果上在有效、穩(wěn)定的治療效果上逐漸減量逐漸減量神經(jīng)病理性疼痛的

18、治療 藥物療法 神經(jīng)阻滯 神經(jīng)毀損 手術(shù)治療 物理療法 心理治療神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛阿片類藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs) 神經(jīng)病理性疼痛患者對阿片類藥物只有部分敏感1， 2 ； 可引發(fā)呼吸抑制、瘙癢癥、惡心嘔吐、尿潴留、過度嗜睡等不良反應(yīng)3； 神經(jīng)病理性疼痛患者對NSAIDs只有部分敏感1 ， 2 ； 眾多國際權(quán)威神經(jīng)病理性疼痛指南未提及NSAIDs類藥物4, 5； 目前沒有充分證據(jù)證實(shí)其對神經(jīng)病理性疼痛的明顯療效2。徐建國，醫(yī)師報.2009(20)MBBS, DA (Lon),et al. Malaysian Guideline Management Of Neuropathic

19、Pain First Edition.2004Wheeler M,et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80Attal N,et al.Eur J Neurol.2010(17)9:1113-e88Robert H. Dworkin et al.Mayo Clin Proc. 2010(85)3:S3-S14 1、鈣通道調(diào)節(jié)劑：、鈣通道調(diào)節(jié)劑：普瑞巴林普瑞巴林、加巴噴丁加巴噴丁 2、抗抑郁藥：三環(huán)類：阿米替林、抗抑郁藥：三環(huán)類：阿米替林 SNRIs：文拉法辛、：文拉法辛、度洛西汀度洛西汀 3、局部用藥：利多卡因（皰疹后神經(jīng)痛的一線用藥）、局部用藥：利多卡因（皰疹后神

20、經(jīng)痛的一線用藥） 4、鈉通道阻斷劑：卡馬西平、奧卡西平（三叉神經(jīng)痛、鈉通道阻斷劑：卡馬西平、奧卡西平（三叉神經(jīng)痛一線用藥）一線用藥）一線藥物一線藥物研究證實(shí)：普瑞巴林可有效抑制中樞敏化，緩解臨床相關(guān)癥狀 普瑞巴林可減輕疼痛，尤其是對那些發(fā)生了中樞敏化的患者 臨床前和臨床研究表明，普瑞巴林通過影響中樞敏化來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用普瑞巴林有效抑制中樞敏化，可作為急性期或預(yù)防性用藥Michael Tuchman, et al. Central Sensitization and CaV 2 Ligands in Chronic Pain Syndromes: Pathologic Processes and Pharmacologic Effect. The Journal of Pain, Vol 11, No