早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病

1、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病北京協(xié)和醫(yī)院丁國芳ding_早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(rop)l增值性視網(wǎng)膜病原因：l1943年terry首先報(bào)道早產(chǎn)兒晶體后纖維增生。l1984年國際眼科學(xué)會(huì)正式命名早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。l極低出生體重兒存活率增加，rop數(shù)量增加。l致盲、斜視、弱視、白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜變性。視網(wǎng)膜發(fā)育不完全視網(wǎng)膜缺血新生血管形成增值性視網(wǎng)膜rop的易感性與出生時(shí)無血管區(qū)的大小呈正相關(guān)。rop的病因的病因l1951年強(qiáng)調(diào)隨意吸氧是重要原因，應(yīng)避免預(yù)防性吸氧。l證實(shí)高氧可使新生兒視網(wǎng)膜血管閉塞。l控制吸氧：(u.s) rop發(fā)生率50% 4%（1950-1964）l因rds的死亡率

2、增加。l70-80年出現(xiàn)rop第二次流行。lvlbwi存活率提高。l提出rop的預(yù)防。rop的的病理生理的過程病理生理的過程 主要分為兩個(gè)階段 l血管關(guān)閉和消失 :l血管異常增生 :吸入高濃度氧血氧濃度升高正常發(fā)育的視網(wǎng)膜血管停止已形成的視網(wǎng)膜血管關(guān)閉或消失停止吸氧視網(wǎng)膜相對(duì)缺氧視網(wǎng)膜血管增生新生血管出現(xiàn)形態(tài)和功能的異常rop的發(fā)病機(jī)理的發(fā)病機(jī)理lrop確切的發(fā)病機(jī)理上不清楚lwho 2020視覺規(guī)劃目標(biāo)： rop作為一種可避免的疾病，需要早期發(fā)現(xiàn)和治療，減少致盲和個(gè)人與社會(huì)的負(fù)擔(dān)。l預(yù)防是避免rop致盲最有效的策略。rop的對(duì)策的對(duì)策l要真正使rop成為可避免的疾病需要進(jìn)一步研究，能夠解釋的

3、rop的潛在的病因。能夠預(yù)測(cè)rop的進(jìn)程，從而制定出新的預(yù)防對(duì)策。l重要的評(píng)估： 是否遺傳因素會(huì)影響rop的結(jié)果 是否有新的藥物治療，使rop的治療成為可能。rop的發(fā)病機(jī)理的發(fā)病機(jī)理l早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜周邊有大量的無血管區(qū)。l氧分壓的變化引起終末動(dòng)脈收縮。l周邊部視網(wǎng)膜缺血，l導(dǎo)致異常血管生長及纖維增殖。rop的發(fā)病機(jī)理的發(fā)病機(jī)理l血管內(nèi)皮生長因子（vegf)在血管生長調(diào)控中起重要作用。lvegf是啟動(dòng)新生血管形成所必需的重要物質(zhì)。l局部缺血、缺氧對(duì)vegf的升高起到一定作用。l在視網(wǎng)膜無血管區(qū)及新生血管脊附近含量最高。l也有人認(rèn)為：視網(wǎng)膜較薄，不會(huì)缺氧。rop 的發(fā)生可能另有原因。rop形成的基

4、本因素是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的未成熟 rop的發(fā)生和發(fā)展的發(fā)生和發(fā)展lrop發(fā)展是在受孕后胎齡的32-34周，有兩個(gè)不同階段。l第一個(gè)階段，急性期，視網(wǎng)膜血管發(fā)生被宮外的高氧環(huán)境擾亂。導(dǎo)致視網(wǎng)膜前的某些區(qū)域血管閉塞和非血管化作用。l低氧導(dǎo)致第二個(gè)慢性發(fā)展階段，血管和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，形成動(dòng)靜脈分流，導(dǎo)致暫時(shí)卷曲或永久瘢痕形成，造成視覺損害。rop分期分期1期：境界線 34w2期：嵴期 35w3期：增值期 36w4期：視網(wǎng)膜脫離期5期：全視網(wǎng)膜脫離rop閾值病變：37wrop發(fā)生在i區(qū)或在ii區(qū)累計(jì)有8個(gè)鐘點(diǎn)或有5個(gè)連續(xù)鐘點(diǎn)的3期病變，并有附加病變。rop閾值病變：37wrop發(fā)生在i區(qū)或在ii區(qū)累計(jì)有

5、8個(gè)鐘點(diǎn)或有5個(gè)連續(xù)鐘點(diǎn)的3期病變，并有附加病變。危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素l視網(wǎng)膜血管的不成熟(易感因素）l高氧l呼吸和循環(huán)的不穩(wěn)定l預(yù)防策略：保持生命體征平穩(wěn)，避免高氧。lintensive care med. 1995 mar;21(3):241-6. rop相關(guān)因素相關(guān)因素l胎齡和出生體重l氧飽和度水平l遺傳因素l其他有爭議的因素archives of disease in childhood fetal and neonatal edition 2002;87:f78-f82胎齡和出生體重胎齡和出生體重l胎齡和出生體重是rop發(fā)生的重要因素。lrop : bw 1000g 81.6% 1000

6、-1250g 46.9%l隨胎齡減少，rop發(fā)生率增加archives of disease in childhood fetal and neonatal edition 2002;87:f78-f82胎齡和出生體重胎齡和出生體重l低胎齡和低出生體重對(duì) rop的影響l成熟度差？l并發(fā)癥多？l出生后生命體征難以維持平穩(wěn)？l多重因素？血氧水平的影響血氧水平的影響l吸氧: 吸入高濃度氧是主要因素 組織相對(duì)缺氧是關(guān)鍵因素。 缺氧氧自由基抗氧化機(jī)制缺陷組織損害刺激新生血管生成血氧水平的影響血氧水平的影響l低氧血癥和高氧血癥都可以誘發(fā)相似的視網(wǎng)膜血管增生性改變。l動(dòng)脈血氧分壓波動(dòng)越大，rop發(fā)生率越高，

7、程度越嚴(yán)重。（生后1周）。 cochrane database syst rev,2000;(2)cd001075l動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：vegf是發(fā)生視網(wǎng)膜血管異常發(fā)展的機(jī)制。血氧水平的影響血氧水平的影響l動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：高氧vegfcap.視網(wǎng)膜缺血缺氧vegf血管增生性改變血管增殖期供氧血氧與ropl氧飽和度的大范圍的波動(dòng)是影響rop的發(fā)展和進(jìn)展的重要因素。 lancet 1995;346:14645.l動(dòng)物模型證實(shí)低氧和血氧濃度的不穩(wěn)定是缺血性視網(wǎng)膜病的重要原因。 pediatr res 1994;3636:72431rop的調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)因子lvegf-mrna在胎齡20周以后才能見到，意味著rop發(fā)

8、生在較晚時(shí)期。lvegf水平增高與rop的發(fā)生有關(guān)。ligf-1的缺乏阻止了正常的視網(wǎng)膜血管化作用。l持續(xù)低水平igf是促成rop發(fā)展的重要因子。正常的igf可以預(yù)防rop。invest ophthalmol vis sci 2000;41:121728.遺傳因素遺傳因素l在很少吸氧或沒有吸氧的早產(chǎn)兒也會(huì)發(fā)生rop（視網(wǎng)膜剝離）。l1990提出遺傳因素促成rop的發(fā)生。l白種人較美國的非洲人易于發(fā)生rop。程度重。arch ophthalmol,1997;115:604-608l阿拉斯加人比非本土人發(fā)生rop早。 j pediatr ophthalmol strabismus 1994;31:

9、192-194lrop與家族性滲出性視網(wǎng)膜病、norrie病有關(guān)。其它影響因素（其它影響因素（1）l多胎、sga，體外受精。l母親的妊高癥、子癇、羊膜炎。l宮內(nèi)或產(chǎn)時(shí)的感染： 風(fēng)疹、cmv、弓形體、單純皰疹、梅毒等。l母親用藥：受體阻滯劑。其它影響因素（其它影響因素（2）l腦癱、腦缺血缺氧、顱內(nèi)出血。l多巴胺的應(yīng)用，長期腸外營養(yǎng)，反復(fù)輸血。用碳酸氫鈉糾正酸中毒。l長時(shí)間機(jī)械通氣。lcld。nec。pda。l感染、呼吸暫停、低氧血癥。l高碳酸血癥、低碳酸血癥。其他相關(guān)因素其他相關(guān)因素l圍產(chǎn)期全身合并癥，及其各種干預(yù)性治療。常見低血壓。l低血壓與其它癥狀有關(guān)，如：低心輸出量，腎血流灌注降低，尿量減

10、少，代謝性酸中毒。l擴(kuò)容無效時(shí)，膠體液治療，如白蛋白，血漿和其他血制品；多巴胺，腎上腺素制劑。l某些危險(xiǎn)因素是獨(dú)立的，還是其他危險(xiǎn)因素的信號(hào)，尚不清楚。maternal risk factors for retinopathy of maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study.prematurity-a population-based study. l202單胎早產(chǎn)母親，bw級(jí) 29家niculbw1500g ， gw48h。呼吸暫停、單用肺表活。l頻發(fā)呼吸暫停增加閾前病變和閾值病

11、變進(jìn)展。l相同胎齡和bw:長時(shí)間機(jī)械通氣、肺表活時(shí)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。paediatrpaediatr perinatperinat epidemiolepidemiol. 2004 mar;18(2):130-4. 2004 mar;18(2):130-4. rop的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素l長時(shí)間高濃度氧療是導(dǎo)致 rop 的主要原因。l不是所有接受氧療的早產(chǎn)兒都發(fā)生 rop，l限定了氧的使用并未完全阻止rop的發(fā)生和進(jìn)展，l即使從未吸氧的早產(chǎn)兒也有發(fā)生rop的可能 ,l提示可能存在比氧療更重要的影響因素。 低氧血癥對(duì)低氧血癥對(duì)rop的影響的影響l直到 60 年代以后吸氧是形成rop 的主要原因的觀點(diǎn)

12、被糾正。l組織相對(duì)缺氧是形成 rop 的關(guān)鍵因素。lgaynon等則提出相反的觀點(diǎn) ,認(rèn)為適當(dāng)給氧可延緩rop的進(jìn)展,未發(fā)現(xiàn)能阻礙視網(wǎng)膜血管的成熟。 j prenat ,1997 ,17(6) :434.缺氧對(duì)缺氧對(duì)rop的影響的影響lrop也屬于神經(jīng)組織缺氧缺血性疾病l光感受器是體內(nèi)需氧量最高的特殊細(xì)胞群，l在缺氧缺血性的疾病中視網(wǎng)膜缺血缺氧是非常敏感。l由于感光層是一個(gè)非常特別的氧氣池，由此推定，在缺氧的情況下，光感受器退化，其代謝需求減弱和視網(wǎng)膜血管供氧減少導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)的損害。l神經(jīng)和血管并行和協(xié)同作用是正常視網(wǎng)膜成熟的特點(diǎn)。ophthalmol. 2009 february ; 11

13、8(1): 5561. oxygen saturation in premature infants at risk for threshold retinopathy of prematurity. l一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究。l需要激光治療組，平均每日so2的水平較低，在5 / 20天（占25）so2明顯減低。18/20天（占90%）so2維持95。l不需要激光治療組，so2在95%有2 / 20天（占10%）。l激光治療前兩天，需要激光治療so295%發(fā)生的次數(shù)，不需要激光治療組明顯高于需要激光治療組（p=0.005），兩組顯著差異發(fā)生在生后第2周和第4-8周。l結(jié)論：需要激光治療組有較高

14、的低so2的發(fā)生率，應(yīng)優(yōu)化早產(chǎn)兒的治療策略，盡量減少低氧飽和度發(fā)作的次數(shù)，以此可能會(huì)減少高危人群中嚴(yán)重rop的發(fā)病率。j pediatr. 2010 jul;157(1):69-73. epub 2010 mar 20.high or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis. l一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析報(bào)告 l分析高或低氧飽和度與嚴(yán)重早產(chǎn)兒rop發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)。 l結(jié)果：低so2 （70-96）在出生后的前幾周是與降低嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)（rr：0.48 95（ci）：0.3

15、1-0.75）。l高氧飽和度（94-99）在胎齡32周時(shí)與降低嚴(yán)重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)度（rr：0.54 95ci：0.35-0.82）有關(guān)。chen ml, et, al 2010 jun;125(6):e1483-92.high or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.l結(jié)論：胎齡32周，早期采用低氧飽和度，后期高氧飽和度與降低嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。l有必要進(jìn)行一個(gè)大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究以確定氧飽和度與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。chen ml, et, al

16、 2010 jun;125(6):e1483-92. the stop-rop multicenter stuty group. supplemental therapeutic oxygen for pre-threshold retinopathy of prematurityl前瞻性多中心隨機(jī)試驗(yàn)l649 至少1只眼rop閾值病變前期l325例 傳統(tǒng)治療組（so2 89-94%)l324例 補(bǔ)充氧組（ so2 96-99%）lrop閾值病變前期 治療組48%,補(bǔ)氧組41%。l視網(wǎng)膜脫離或皺褶 治療組4.4%,補(bǔ)氧組4.1%。l黃斑牽拉移位 兩組 3.9%。l激光或冷凍治療數(shù)沒減少。sto

17、p rop multicenter study group. supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity(stop2rop), arandomized controlled trial. i: primary outcomesj .pediatrics, 2000, 105 (2) :295-310 . the progression of retinopathy of prematurity and fluctuation in blood gas tension. ln=18 (vl

18、bw); gw50天。l監(jiān)測(cè)tcpo2 ，pao2 ，paco2 -8w。ltcpo2 or = 100 mm hg ltcpo2 30 mm hgl血?dú)鈩?dòng)脈氧分壓的大范圍波動(dòng) 促使rop發(fā)展。lgraefes arch clin exp ophthalmol. 1993 mar;231(3):151-6. 血氧水平的影響血氧水平的影響l臨床上應(yīng)避免高氧和持續(xù)的低氧血癥。l尚未確定pao2的上限，持續(xù)氧療的安全時(shí)間。l美國兒科學(xué)會(huì)：pao26.7-10.7kpa。lspo295%-96%-pao2 8-10kpa。lspo290%-91%。報(bào)警：95%-96%lspo2不能代替pao2。早產(chǎn)兒

19、用氧存在著兩個(gè)誤區(qū)：早產(chǎn)兒用氧存在著兩個(gè)誤區(qū)： 吸入氧濃度不能超過40%；超過40%就有 形成rop的危險(xiǎn)。 只要吸入氧濃度不超過40%就是安全的。 結(jié)果導(dǎo)致需要供氧者不能得到足夠的氧，機(jī)體長時(shí)間處于低氧狀態(tài)； 而不需要吸氧的早產(chǎn)兒因長期吸入 40%的氧而發(fā)生rop。故降低rop的發(fā)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)氧療合理性的 管理。rop發(fā)生的相關(guān)因素發(fā)生的相關(guān)因素l視網(wǎng)膜血液灌注 pda影響、 多巴胺的影響。br j ophthalmol, 1999, 83:425-428 l輸血 成人與新生兒有不同的氧離曲線。成人的血紅蛋白供給早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜更多氧。 需要輸血的早產(chǎn)兒全身狀況更差。acta pediatr sc

20、and, 1981,70:537-539dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity l41例，bw1000g；18/41,用多巴胺。l12/18 （67%）rop閾值病變。39%需要激光治療。l未用多巴胺，3/23（13%） rop閾值病變。4%需要激光治療。(p=0.001)llogistic分析： 多巴胺： or = 119.88, p = 0.0061 胎齡： or = 0.061, p = 0.0043br j ophthalmol 1999;83:42

21、5-428 characteristicdopano dopa pbirth weight (g)gestational age(w)低血壓 868 8160.03 26.3 26.8 0.14 18/18 11/23 0.001膠體液治療 18/1810/230.0004 ivh9/18 6/230.21sepsis 1/181/231.00pda 10/18 9/23 0.46rds17/1813/23 0.02氧療時(shí)間 34 27 0.02拔管時(shí)間17.4 9.8 0.02apgar 1 minute 5.8 5.30.6 0.94 7.5 7.5apgar 5 minutebpd14/

22、18 16/23 0.82dexamethasone treatment13/18 15/23 0.89clinical characteristics dopamine(n=18) no dopamine(n=23) significance*(p value) infant rop stage: no rop1 (6%)4 (17%)0.50 any rop17 (94%21 (91%)1.00 rop閾前病變12 (67%)3 (13%)0.001 附加病變9 (50%)2 (9%)0.009 rop閾值病變7 (39%)1 (4%)0.02 anatomical zone on ini

23、tial eye examination: zone i2 (11%)3 (13%)1.00 zone ii14 (78%)15 (65%)0.60 zone iii1 (6%)5 (22%)0.31clinical characteristics threshold rop(n=8) no threshold rop(n=33) significance (p value) 低血壓8 (100%)21 (64%)0.11 膠體液治療8 (100%)20 (61%)0.08 rds 8 (100%)22 (67%)0.14 最初拔管時(shí)間25.1 (12.3)10.2 (10.8)0.013ge

24、stational age (weeks)25.8 (0.8)26.8 (1.2)0.006incidence and risk factors of retinopathy of prematurity in a tertiary care newborn unit in new delhi.l前瞻性研究。66例早產(chǎn)兒。lbw1500g, 胎齡24h。l定期眼科檢查至15個(gè)月。lrop發(fā)生率20%，vlbwi 27%。閾值病變7%。l典型rop發(fā)生時(shí)間32-35周。llogistic regression輸血和感染是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。lnatlnatl med j india. 1996 se

25、p-oct;9(5):211-4 med j india. 1996 sep-oct;9(5):211-4 association of candidemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infantsn=46 有真菌菌血癥 無真菌菌血癥rop 43（93.5%） 39 (84.8%)閾值病變 24 (52.5%） 11 (23.9%)視網(wǎng)膜脫離 10 (41.7%) 2 (18.2%) l機(jī)制：(1)刺激循環(huán)中白細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子(2)刺激視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子。ophthalmology, 2

26、002,109:80-84the effect of anemia on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. l800g.l記錄每周最高和最低的pcv，輸血量。l分析gw，bw，race，sex，吸o2，bpd，住院時(shí)間，感染等與rop。llogistic regression ： gw（p=0.007); 輸血量( p=0.04）l結(jié)論：貧血不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素；輸血量影響rop的嚴(yán)重程度。j perinatol. 2001 jan-feb;21(1):21-6. blood transfusion.

27、 iron load and retinopathy of prematurity. ln=114，bw 520-1500g。l6w, 監(jiān)測(cè)血清鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白，鐵蛋白。llogistic regression ：輸血量與rop的發(fā)生有顯著的相關(guān)性。l結(jié)論：輸血的作用作為rop獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但不是由于增加鐵負(fù)荷造成的。eur j pediatr. 1997 jun;156(6):465-70. the effect of blood transfusion protocol on retinopathy of prematurity: a prospective, randomized stud

28、yl50例早產(chǎn)，bw1250g，生后6w。l組1，有癥狀才輸血；組2，pcv 40%。l組1，rop發(fā)生83%，l組2，rop發(fā)生73%，l兩組間無顯著差異。pediatrics vol. 104 no. 3 september 1999, pp. 514-518retinopathy of prematurity: incidence and risk factors. l四年中，100例早產(chǎn)兒。l胎齡34w，bw1500g。生后4-6w。lrop 46%，-21；-14；-8；-3。l1000g-73.3%；1500g-47.3%。l28-29w83%；30-31w60%；32-33w50

29、%l69%在胎齡37-42周。l單因素分析：胎齡、貧血、輸血、呼吸暫停、吸氧。l貧血和氧療時(shí)間是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。rop發(fā)生的不確定因素發(fā)生的不確定因素碳酸血癥的作用l無論高碳酸血癥或低碳酸血癥都與rop有關(guān)。tokai j exp clin med, 1987, 12:39-42br j ophthalmol,2001,85:1044-1045statistical study of factors related to occurrence and statistical study of factors related to occurrence and progression of ret

30、inopathy in extremely premature progression of retinopathy in extremely premature infants: especially clinical changes in infants: especially clinical changes in paco2 and ph lbw1000g，l需要手術(shù)1組；不需要手術(shù)2組。l1組pco2低，ph升高。l2組pco2正常，ph酸中毒。bpd。lpco2過低和ph過高加重rop。nippon ganka gakkai zasshi. 1989 dec;93(12):1140

31、-8. rop發(fā)生的不確定因素發(fā)生的不確定因素類固醇激素l地塞米松應(yīng)用可為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。l對(duì)rop發(fā)展和嚴(yán)重程度有一定作用。l地塞米松應(yīng)用增加真菌感染的危險(xiǎn)。j perinatol,2001,21:242-247pediatrics,1995,95:584-590early pituitary-adrenal responses and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants l前瞻性研究，92例早產(chǎn)，胎齡30w。l生后7，14天，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激試驗(yàn)lrop的主要相關(guān)因素：胎齡、出生體重、apgar

32、,機(jī)械通氣，氧依賴，住院時(shí)間。l7天，acth的基線和峰值；血清腎上腺皮質(zhì)激素的基線和峰值。l多因素分析： acth和腎上腺皮質(zhì)激素不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。pediatric research 55:114-119 (2004)rop發(fā)生的不確定因素發(fā)生的不確定因素肺表面活性物質(zhì)（ps)應(yīng)用l可明顯降低rop的發(fā)病率及嚴(yán)重程度。lrop閾值病變的發(fā)生率明顯降低。lophthalmology，1992，99：531-536larch ophthalmol, 1993, 111:681-620l動(dòng)物試驗(yàn)：應(yīng)用ps后，pao2波動(dòng)加大， rop加重。j pediatr ophthalmol strabi

33、smus, 2000, 37(3)：142-148rop發(fā)生的不確定因素發(fā)生的不確定因素l抗氧化劑缺乏l對(duì)氧自由基的損害無法解毒，對(duì)rop的發(fā)展有一定作用。補(bǔ)充vite有效。l活動(dòng)性rop,紅細(xì)胞中氧化型谷胱甘肽增高。lgssg/gsh可作為檢測(cè)活動(dòng)性rop的一項(xiàng)生化指標(biāo)。lint ophthalmol, clin, 1999,27:738-743lack of efficacy of light reduction in preventing retinopathy of prematurityln=409; gw31w; bw1251g;l205弱光，204強(qiáng)光。l遮光至31w，或生后4周