新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究策略與新技術(shù)新方法

1、編輯編輯pptppt1 1新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究策略與早期新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究策略與早期毒性篩選新技術(shù)新方法介紹毒性篩選新技術(shù)新方法介紹編輯編輯pptppt2 2GCP臨床前研究臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)業(yè)化上上 市市500 500 候選藥物候選藥物 200 200 臨床前研究藥物臨床前研究藥物 8 8個(gè)新藥安全評價(jià)中心（個(gè)新藥安全評價(jià)中心（GLPGLP） 100 100 臨床研究藥物臨床研究藥物 26 26個(gè)新藥臨床研究中心（個(gè)新藥臨床研究中心（GCPGCP） 1010個(gè)綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)個(gè)綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái) 39 39個(gè)企業(yè)為主體的藥物技術(shù)

2、創(chuàng)新平臺(tái)個(gè)企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái) 99 99個(gè)關(guān)鍵技術(shù)研究個(gè)關(guān)鍵技術(shù)研究 2121個(gè)創(chuàng)新藥物孵化基地個(gè)創(chuàng)新藥物孵化基地編輯編輯pptppt3 32. 2. 納米技術(shù)納米技術(shù)3. 3. 干細(xì)胞技術(shù)干細(xì)胞技術(shù)4. 4. 現(xiàn)代組學(xué)分析技術(shù)現(xiàn)代組學(xué)分析技術(shù)5. 5. 現(xiàn)代儀器分析技術(shù)現(xiàn)代儀器分析技術(shù)6. 6. 生物信息學(xué)技術(shù)生物信息學(xué)技術(shù)1. 1. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)InformationCommunicationBiomedicalEnvironment324516跨領(lǐng)域跨領(lǐng)域、多學(xué)科綜合、多學(xué)科綜合研究研究技術(shù)技術(shù)是未來研究的重要方是未來研究的重要方向向編輯編輯pptppt4 4新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新靶

3、標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)藥物開發(fā)新靶標(biāo)新靶標(biāo)新候選物新候選物新藥新藥新基因新基因/ /新功能新功能靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)發(fā)現(xiàn) 靶標(biāo)確證靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合先導(dǎo)化合物優(yōu)化物優(yōu)化臨床前臨床前研究研究臨床研究臨床研究功能基因功能基因研究研究市場市場當(dāng)代的新藥研究模式當(dāng)代的新藥研究模式 創(chuàng)新藥物研究模式轉(zhuǎn)變創(chuàng)新藥物研究模式轉(zhuǎn)變編輯編輯pptppt5 5藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程LO= 先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化 CE=候選藥物評價(jià)候選藥物評價(jià)CS=候選藥物選擇候選藥物選擇 FHD=首次用于人首次用于人PD=產(chǎn)品決策產(chǎn)品決策 Submission=

4、申報(bào)申報(bào) Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場,都要對藥物進(jìn)行毒理研究都要對藥物進(jìn)行毒理研究6-15 年年發(fā)現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段非臨床階段臨床階段臨床階段I期期II期期III期期投放市場投放市場期期CSFHDPDLOCE靶標(biāo)靶標(biāo)確認(rèn)確認(rèn)編輯編輯pptppt6 6創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序化學(xué)合成化學(xué)合成發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)驗(yàn)證作用靶點(diǎn)驗(yàn)證 作用靶點(diǎn)確定作用靶點(diǎn)確定 蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué) 基因質(zhì)組學(xué)基因質(zhì)組學(xué) 化合物庫化合物庫先導(dǎo)化合物是否值得開發(fā)？先導(dǎo)化合物是否值得開發(fā)？毒性篩選毒性篩選藥代篩選藥代篩選理化測試?yán)砘瘻y試制

5、劑考察制劑考察N先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化Y安全性評價(jià)安全性評價(jià)藥效評價(jià)藥效評價(jià)毒代研究毒代研究制劑研究制劑研究質(zhì)控研究質(zhì)控研究預(yù)測和評估新藥在預(yù)測和評估新藥在人體上試驗(yàn)是否安全？人體上試驗(yàn)是否安全？Y臨床人體試驗(yàn)臨床人體試驗(yàn)新藥是否有效安全？新藥是否有效安全？SFDA審查審查新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)新藥研發(fā)臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究YNN藥藥新新天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物生物技術(shù)生物技術(shù)高通量優(yōu)化篩選高通量優(yōu)化篩選STOP藥效篩選藥效篩選NN編輯編輯pptppt7 7新藥候選化合物的淘汰率新藥候選化合物的淘汰率第第1階段階段第第2階段階段第第3階段階段第第4階段階段發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)藥物臨床前臨

6、床前臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)提交注冊申請?zhí)峤蛔陨暾?期期20100名志愿者名志愿者3期期10005000名志愿名志愿者者10，000250種化合物種化合物5種化合物種化合物1個(gè)獲得批準(zhǔn)個(gè)獲得批準(zhǔn)的藥物的藥物種化合物種化合物2期期100500名志愿名志愿者者6.5年年7年年1.5年年36億美元億美元5千萬千萬1億美元億美元4.510億美元億美元35萬美元萬美元新藥的必要元素：安全，有效新藥的必要元素：安全，有效編輯編輯pptppt8 8臨床前階段臨床前階段: : 毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的約占全部開發(fā)失敗的4040；臨床階段臨床階段: : 臨

7、床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占約占期臨床試驗(yàn)失敗的期臨床試驗(yàn)失敗的7575在一般動(dòng)物毒性試驗(yàn)中只占左右；在一般動(dòng)物毒性試驗(yàn)中只占左右；在在期人體耐受試驗(yàn)中只有；期人體耐受試驗(yàn)中只有；在在、期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是；期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是；在在期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)；期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)；到市場銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。到市場銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。 編輯編輯pptppt9 9藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物發(fā)現(xiàn)階段藥物發(fā)現(xiàn)階段: : 上萬種化合物，只有幾種或十幾種化合物通過實(shí)上萬種化合物，只有幾種或十幾種化合物通過實(shí)驗(yàn)室測試作為候選化合物，成功

8、率低驗(yàn)室測試作為候選化合物，成功率低臨床前研究階段臨床前研究階段: : 試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制；臨床前階段從動(dòng)物試驗(yàn)試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制；臨床前階段從動(dòng)物試驗(yàn)獲得安全性信息的數(shù)量與質(zhì)量有限獲得安全性信息的數(shù)量與質(zhì)量有限臨床、藥物上市研究階段臨床、藥物上市研究階段: : 臨床研究病例少，低概率的毒副作用臨床研究病例少，低概率的毒副作用 動(dòng)物與人的種屬差異動(dòng)物與人的種屬差異 臨床前為正常動(dòng)物模型與臨床多種疾病病人臨床前為正常動(dòng)物模型與臨床多種疾病病人 臨床中用藥的相互作用問題臨床中用藥的相互作用問題編輯編輯pptppt1010甘甘 汞：汞： 汞中毒，汞中毒， 死亡死亡585585人人醋醋 酸酸 鉈：鉈：

9、 鉈中毒，鉈中毒， 死亡死亡1 1萬人萬人氨基比林：氨基比林： 粒細(xì)胞缺乏癥，粒細(xì)胞缺乏癥， 死亡死亡20822082人人磺磺 胺胺 酏：酏： 肝腎損害，肝腎損害， 死亡死亡107107人人非那西?。悍悄俏鞫。?腎損害、溶血，腎損害、溶血， 死亡死亡500500人人碘二乙基錫：碘二乙基錫： 神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110110人人反反 應(yīng)應(yīng) 停：停： 海豹樣畸形兒海豹樣畸形兒1000010000多，多， 死亡死亡50005000人人異丙腎氣霧劑：異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，嚴(yán)重心律失常、心衰， 死亡死亡35003500人人氯碘喹啉：氯碘喹啉： 骨髓變性、失明、

10、受害骨髓變性、失明、受害78567856人，死亡人，死亡5%5%心心 得得 寧：寧： 眼眼- -皮膚皮膚- -粘膜綜合征，粘膜綜合征， 受害受害22572257人人編輯編輯pptppt1111頭孢曲松鈉的安全使用問題頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜病心臟瓣膜病） 馬來酸替加色羅撤市馬來酸替加色羅撤市( (心肌梗死、腦卒中）心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化?。I源性纖維化?。┝_格列酮的安全

11、性受質(zhì)疑羅格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N N受損）受損）感冒藥禁用于感冒藥禁用于2 2歲或以下兒童歲或以下兒童（死亡）（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)編輯編輯pptppt1212我國藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記我國藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記編輯編輯pptppt1313編輯編輯pptppt1414“千手觀音千手觀音”21位演員中位演員中18人因藥致人因藥致聾聾編輯

12、編輯pptppt1515毒性通路毒性通路針對性測試針對性測試毒性試驗(yàn)毒性試驗(yàn)化學(xué)品鑒定化學(xué)品鑒定劑量反應(yīng)建模與外推建模劑量反應(yīng)建模與外推建模風(fēng)險(xiǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)背景人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)編輯編輯pptppt1616毒性通路毒性通路2121世紀(jì)毒性實(shí)驗(yàn)分類世紀(jì)毒性實(shí)驗(yàn)分類 針對性測試針對性測試u 評價(jià)毒性通路的紊評價(jià)毒性通路的紊亂亂，而非頂端終點(diǎn)；，而非頂端終點(diǎn)；u 強(qiáng)調(diào)采用細(xì)胞或細(xì)胞系，尤其是人源強(qiáng)調(diào)采用細(xì)胞或細(xì)胞系，尤其是人源 細(xì)胞的高通量試驗(yàn)方法；細(xì)胞的高通量試驗(yàn)方法；u 采用中通量實(shí)驗(yàn)法評價(jià)細(xì)胞的整體反應(yīng)采用中通量實(shí)驗(yàn)法評價(jià)細(xì)胞的整體反應(yīng)u 開展相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，以評價(jià)代謝物、評估開展相

13、關(guān)的實(shí)驗(yàn)，以評價(jià)代謝物、評估u 靶組織或者在基因組水平上進(jìn)一步了解靶組織或者在基因組水平上進(jìn)一步了解 受影響的細(xì)胞過程；受影響的細(xì)胞過程；u 限制體內(nèi)研究的種類和期限，重點(diǎn)關(guān)注限制體內(nèi)研究的種類和期限，重點(diǎn)關(guān)注 暴露時(shí)間不超出暴露時(shí)間不超出14天的研究；天的研究；u 依據(jù)最新的化學(xué)品分類法，對代表性的依據(jù)最新的化學(xué)品分類法，對代表性的 受試物作更為詳盡的測試受試物作更為詳盡的測試編輯編輯pptppt1717生物學(xué)生物學(xué)輸入信輸入信息息正常的正常的生物學(xué)生物學(xué)功能功能發(fā)病率發(fā)病率和和死亡率死亡率細(xì)胞細(xì)胞損傷損傷適應(yīng)性適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)早期的細(xì)胞學(xué)改早期的細(xì)胞學(xué)改變變暴露量暴露量組織劑量組織劑

14、量生物學(xué)相互作用生物學(xué)相互作用紊紊 亂亂Low DoseHigher Dose依次升高依次升高 毒性通路毒性通路: : 是指當(dāng)其達(dá)到足夠紊亂后，預(yù)期可能導(dǎo)致不良健康效應(yīng)的細(xì)胞是指當(dāng)其達(dá)到足夠紊亂后，預(yù)期可能導(dǎo)致不良健康效應(yīng)的細(xì)胞反應(yīng)通路。反應(yīng)通路。編輯編輯pptppt1818暴露量暴露量 組織組織劑量劑量生物學(xué)生物學(xué)有效劑量有效劑量早期早期反應(yīng)反應(yīng)后期后期反應(yīng)反應(yīng)病理學(xué)病理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)生理模型藥代動(dòng)力學(xué)生理模型 作用模式作用模式組織劑量組織劑量測定法測定法藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)藥效學(xué)毒理學(xué)毒理學(xué)編輯編輯pptppt1919 內(nèi)源性激素內(nèi)源性激素 (Endogenous hormones)

15、DNA損傷損傷 (DNA damage) 抗氧化劑反應(yīng)（抗氧化劑反應(yīng)（Antioxidant Response Pathway） PXR、 CAR、PPAR和和AhR受體受體 (PXR, CAR, PPAR and AhR receptors) 低滲低滲 (Hypo-osmolarity) Nrf2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 (Nrf2 oxidative stress) 熱休克蛋白熱休克蛋白 (Heat-shock proteins) P38MAPK (P38 MAPK)編輯編輯pptppt2020抗氧化劑反應(yīng)通路抗氧化劑反應(yīng)通路活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(Nuclear f

16、actor-E2 2(Nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)related factor 2,Nrf2)通過與通過與核內(nèi)的抗氧化反應(yīng)元件核內(nèi)的抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response (antioxidant response element,ARE)element,ARE)相結(jié)合相結(jié)合, ,啟動(dòng)下啟動(dòng)下游一系列分子的表達(dá)游一系列分子的表達(dá), ,如如相相解毒酶、抗氧化酶等；解毒酶、抗氧化酶等；正常情況下正常情況下, Nrf2 , Nrf2 與細(xì)胞質(zhì)蛋與細(xì)胞質(zhì)蛋白白Keap1Keap1結(jié)合；結(jié)合；氧化應(yīng)激激發(fā)后，釋放氧化應(yīng)激激發(fā)后，釋放N

17、rf2Nrf2，再轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)，以指導(dǎo)抗氧再轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)，以指導(dǎo)抗氧化應(yīng)激基因的表達(dá)?；瘧?yīng)激基因的表達(dá)。編輯編輯pptppt2121選項(xiàng)選項(xiàng)I I體內(nèi)體內(nèi)選項(xiàng)選項(xiàng)IIII分級分級/ /體內(nèi)體內(nèi)選項(xiàng)選項(xiàng)IIIIII體外體外/ /體內(nèi)體內(nèi)選項(xiàng)選項(xiàng)IVIV體外體外動(dòng)物生物學(xué)動(dòng)物生物學(xué)動(dòng)物生物學(xué)動(dòng)物生物學(xué)主要為人類生物主要為人類生物學(xué)學(xué)主要為人類生物主要為人類生物學(xué)學(xué)高劑量高劑量高劑量高劑量劑量范圍寬劑量范圍寬劑量范圍寬劑量范圍寬低通量低通量通量有所提高通量有所提高高、中通量高、中通量高通量高通量昂貴昂貴不太貴不太貴不太貴不太貴不太貴不太貴耗時(shí)耗時(shí)省時(shí)省時(shí)省時(shí)省時(shí)省時(shí)省時(shí)動(dòng)物數(shù)量較多動(dòng)物數(shù)量較多少量動(dòng)

18、物少量動(dòng)物動(dòng)物數(shù)明顯減少動(dòng)物數(shù)明顯減少幾乎不用動(dòng)物幾乎不用動(dòng)物頂端終點(diǎn)頂端終點(diǎn)頂端終點(diǎn)頂端終點(diǎn)毒性通路紊亂毒性通路紊亂毒性通路紊亂毒性通路紊亂某些體外和硅上某些體外和硅上篩選方法篩選方法可能開展硅上篩可能開展硅上篩選選硅上篩選硅上篩選未來毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)策略的選項(xiàng)未來毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)策略的選項(xiàng)編輯編輯pptppt2222采用體外實(shí)驗(yàn)建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遺傳毒采用體外實(shí)驗(yàn)建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遺傳毒性等高通量篩選系統(tǒng)；性等高通量篩選系統(tǒng)；采用生物芯片技術(shù)建立了高通量的毒性評價(jià)和研究芯片。如采用生物芯片技術(shù)建立了高通量的毒性評價(jià)和研究芯片。如英國研制的英國研制的 ToxiblotTo

19、xiblot芯片中專門設(shè)計(jì)了機(jī)制性毒理學(xué)、安全芯片中專門設(shè)計(jì)了機(jī)制性毒理學(xué)、安全性評價(jià)等專用芯片。性評價(jià)等專用芯片。一些研究致力于發(fā)展主要器官毒性評價(jià)基因芯片和檢測肝臟一些研究致力于發(fā)展主要器官毒性評價(jià)基因芯片和檢測肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性、致癌性的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺(tái)。毒性、腎臟毒性、心臟毒性、致癌性的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺(tái)。編輯編輯pptppt2323致癌試驗(yàn)致癌試驗(yàn)評價(jià)模型評價(jià)模型rasH2 rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠模型轉(zhuǎn)基因小鼠模型TgAC TgAC 轉(zhuǎn)基因小鼠模型轉(zhuǎn)基因小鼠模型p53+/-p53+/-基因敲除小鼠模型基因敲除小鼠模型XPA +/-XPA +/-基因敲除小鼠模型基因敲除小鼠模型

20、XPA +/- / p53+/-XPA +/- / p53+/-基因敲除小鼠模型基因敲除小鼠模型新生小鼠試驗(yàn)新生小鼠試驗(yàn)(CD-1 (CD-1 或或B6C3F1B6C3F1小鼠小鼠) ) 替代替代(replacement) 減少減少(reduction) 優(yōu)化優(yōu)化(refinement)責(zé)任心責(zé)任心(responsibility)編輯編輯pptppt2424組織芯片組織芯片細(xì)胞芯片細(xì)胞芯片替代或部分替代以死亡、組織病理學(xué)為主的傳統(tǒng)毒性指替代或部分替代以死亡、組織病理學(xué)為主的傳統(tǒng)毒性指標(biāo)體系標(biāo)體系; ; 闡明和評價(jià)更接近實(shí)際條件下暴露劑量對人體闡明和評價(jià)更接近實(shí)際條件下暴露劑量對人體的毒性效應(yīng)，

21、解決從高劑量向低劑量外推時(shí)的誤差。的毒性效應(yīng)，解決從高劑量向低劑量外推時(shí)的誤差。編輯編輯pptppt2525藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學(xué)研究藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段非臨床階段臨床階段臨床階段I期期II期期III期期投放市場投放市場期期LOCE靶標(biāo)靶標(biāo)確認(rèn)確認(rèn)1.1.基于階段的策略基于階段的策略 2.2.基于機(jī)制的策略基于機(jī)制的策略 1.1.計(jì)算機(jī)虛擬篩選計(jì)算機(jī)虛擬篩選2.2.基本毒性篩選基本毒性篩選2.2.高通量篩選高通量篩選3.3.高內(nèi)涵篩選高內(nèi)涵篩選4.4.毒理組學(xué)技術(shù)預(yù)測毒理組學(xué)技術(shù)預(yù)測5.5.生物標(biāo)志物篩選生物標(biāo)志物篩選 策略與方法策略與方法編輯編輯pptppt262

22、6靶標(biāo)確認(rèn)階段靶標(biāo)確認(rèn)階段的毒性篩選的毒性篩選按基因功能推測藥物靶標(biāo)：按基因功能推測藥物靶標(biāo)： 500050001000010000個(gè)；個(gè)；與人疾病關(guān)聯(lián)，易成藥靶標(biāo)：與人疾病關(guān)聯(lián)，易成藥靶標(biāo)：3000300050005000個(gè)。個(gè)。策略：重點(diǎn)關(guān)注毒性來源策略：重點(diǎn)關(guān)注毒性來源一定數(shù)量的一定數(shù)量的“dirty”dirty”靶標(biāo)，抑制其功能可能引起毒性靶標(biāo)，抑制其功能可能引起毒性藥物靶標(biāo)基因敲除小鼠的行為、體征及其它異常推測可藥物靶標(biāo)基因敲除小鼠的行為、體征及其它異常推測可能出現(xiàn)的毒性問題能出現(xiàn)的毒性問題盡可能達(dá)到盡可能達(dá)到“cleanclean敲除敲除”，藥物的其他毒性表現(xiàn)即為離，藥物的其他毒性

23、表現(xiàn)即為離靶效應(yīng)（靶效應(yīng)（off-target effectsoff-target effects） 。編輯編輯pptppt2727新藥發(fā)現(xiàn)階段新藥發(fā)現(xiàn)階段的毒性篩選的毒性篩選策略：策略：采用臨床前先導(dǎo)化合物毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)采用臨床前先導(dǎo)化合物毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)(Preclinical Lead Optimization Technologies, (Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)PLOTs)能同時(shí)進(jìn)行系列化合物的毒性比較能同時(shí)進(jìn)行系列化合物的毒性比較具有快速短期、動(dòng)態(tài)、靈活、樣品消耗量小、成本低具有快速短期、動(dòng)態(tài)、靈活、樣品

24、消耗量小、成本低等特點(diǎn)等特點(diǎn)毒性篩選的結(jié)果通過定量結(jié)構(gòu)活性分析可指導(dǎo)系列化毒性篩選的結(jié)果通過定量結(jié)構(gòu)活性分析可指導(dǎo)系列化合物的結(jié)構(gòu)改造合物的結(jié)構(gòu)改造新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于階段的策略基于階段的策略編輯編輯pptppt2828 主要藥理學(xué)所引起的毒性是指藥物直接作用靶標(biāo)所導(dǎo)致主要藥理學(xué)所引起的毒性是指藥物直接作用靶標(biāo)所導(dǎo)致的擴(kuò)大藥理效應(yīng)。的擴(kuò)大藥理效應(yīng)。n策略：策略：可先評估此種毒性的種屬特性及與人的相關(guān)性，在可先評估此種毒性的種屬特性及與人的相關(guān)性，在通過結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化選出具有最佳藥代特征的化合物，以盡通過結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化選出具有最佳藥代特征的化合物，以盡可能地降低與給藥劑

25、量密切相關(guān)的毒性。可能地降低與給藥劑量密切相關(guān)的毒性。新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于機(jī)制的策略基于機(jī)制的策略基于基于主要藥理學(xué)主要藥理學(xué)所引起的毒性所引起的毒性編輯編輯pptppt2929 藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標(biāo)之外的其它靶藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標(biāo)之外的其它靶標(biāo)所介導(dǎo)的效應(yīng)可導(dǎo)致的毒性標(biāo)所介導(dǎo)的效應(yīng)可導(dǎo)致的毒性n策略：策略：可通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模確定某類化合物對主要及可通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模確定某類化合物對主要及次要藥理靶標(biāo)的藥效，以便找出保留主要藥理活性、但無次要藥理靶標(biāo)的藥效，以便找出保留主要藥理活性、但無次要藥理活性，從而發(fā)現(xiàn)無毒性的化合物。次要藥

26、理活性，從而發(fā)現(xiàn)無毒性的化合物?；诨诖我幚韺W(xué)次要藥理學(xué)所引發(fā)毒性研究所引發(fā)毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于機(jī)制的策略基于機(jī)制的策略編輯編輯pptppt3030 化學(xué)介導(dǎo)性毒性的發(fā)生與某一個(gè)（類）特定化學(xué)物的理化學(xué)介導(dǎo)性毒性的發(fā)生與某一個(gè)（類）特定化學(xué)物的理化性質(zhì)密切相關(guān)，但與藥物作用的靶標(biāo)無關(guān)，如氧化應(yīng)激反化性質(zhì)密切相關(guān)，但與藥物作用的靶標(biāo)無關(guān)，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、磷脂病或溶血等應(yīng)、磷脂病或溶血等n策略：策略：可采用體外篩選模型確定毒性與化合物的理化性質(zhì)、可采用體外篩選模型確定毒性與化合物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、代謝物及藥效之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)、代謝物及藥效

27、之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與篩選優(yōu)化與篩選. .n關(guān)注化學(xué)介導(dǎo)的毒性常與特殊的化學(xué)基團(tuán)和代謝活化過程有關(guān)注化學(xué)介導(dǎo)的毒性常與特殊的化學(xué)基團(tuán)和代謝活化過程有關(guān)。關(guān)。 基于基于化學(xué)介導(dǎo)性的毒性化學(xué)介導(dǎo)性的毒性研究研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于機(jī)制的策略基于機(jī)制的策略編輯編輯pptppt313110s/年年100s/年年10,000s/年年100,000s/天天高通量高通量分子機(jī)制分子機(jī)制1-3/年年編輯編輯pptppt3232 根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSARQSAR）計(jì)）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)

28、物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選u基于知識的專家系統(tǒng)（基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-based system) Knowledge-based system) 軟件：軟件：DEREKDEREK ( (急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性) )u基于知識的專家系統(tǒng)（基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-based systemKnowledge-based system） 軟件：軟件：Harzard ExpertHarzard Expert （化合物名稱、給藥途

29、徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出結(jié)果）（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出結(jié)果）uCYPCYP抑制：抑制： Cerius ADMECerius ADME；uhERGhERG：同源性模型；：同源性模型；u遺傳毒性和致癌性：遺傳毒性和致癌性：TOPKATTOPKAT，CASECASE，EREK EREK 等；等；u安全性藥理：安全性藥理： BioPrintBioPrint編輯編輯pptppt3333u用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱in silicoin silico篩選篩選 ，成為成為in silico-in vitro-in vivo模式模式 。

30、u用一系列用一系列“基于知識的濾片基于知識的濾片”對虛擬庫對虛擬庫“篩選篩選”，以，以“濃濃縮縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。u這些濾片包括類藥性這些濾片包括類藥性(drug like)(drug like)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。 虛虛擬擬庫庫專專利利指指導(dǎo)導(dǎo)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)編輯編輯pptppt3434u體外技術(shù)及人類

31、模型的應(yīng)用體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類胚胎干細(xì)胞人類胚胎干細(xì)胞u低等物種的利用低等物種的利用植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等秀麗線蟲秀麗線蟲(Caenorhabditis elegans)(Caenorhabditis elegans)斑馬魚斑馬魚(Danio rerio, Zebrafish)(Danio rerio, Zebrafish)u物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用QSARQ

32、SAR模型模型編輯編輯pptppt3535急性毒性急性毒性u固定劑量法固定劑量法 上下法上下法 等等uQSARQSAR模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測u體外技術(shù)及人類模型體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類胚胎干細(xì)胞人類胚胎干細(xì)胞u 代謝模型：代謝模型：METEORMETEOR、 MetabolExpertMetabolExpert、 COMPACT COMPACT 和和 METAMETA等計(jì)算機(jī)模型等計(jì)算機(jī)模型 CYPsCYPs體外模型體外模型

33、靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性編輯編輯pptppt3636急性毒性檢測方法的選用急性毒性檢測方法的選用急性毒性急性毒性上下法上下法固定劑量法固定劑量法經(jīng)典經(jīng)典LD50法法標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過多動(dòng)物數(shù)量過多減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用，但不能求得用，但不能求得具體的具體的LDLD5050值值減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的消耗消耗, ,能測得具體的能測得具體的LDLD5050值值編輯編輯pptppt3737 應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通過毒理學(xué)篩應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通過毒理學(xué)篩 選和評價(jià)，及早

34、地發(fā)現(xiàn)和淘汰有嚴(yán)重毒性問題不適選和評價(jià)，及早地發(fā)現(xiàn)和淘汰有嚴(yán)重毒性問題不適合開發(fā)的化合物，指導(dǎo)合成更安全有效的化合物。合開發(fā)的化合物，指導(dǎo)合成更安全有效的化合物。 主要包括：短期毒性篩選系統(tǒng)；主要包括：短期毒性篩選系統(tǒng)； 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究；活性關(guān)系研究； 各種新技術(shù)（特別是組學(xué)技術(shù)）的應(yīng)用。各種新技術(shù)（特別是組學(xué)技術(shù)）的應(yīng)用。藥物藥物毒性評價(jià)毒性評價(jià)編輯編輯pptppt3838u在合成出一系列新化學(xué)物后，藥理和毒理學(xué)家同時(shí)采用快在合成出一系列新化學(xué)物后，藥理和毒理學(xué)家同時(shí)采用快速、低耗、高通量篩選系統(tǒng)進(jìn)行藥效和毒性的同步篩選，速、低耗、高通量篩選系統(tǒng)進(jìn)行藥效和毒性的同步篩選，找出真正有苗

35、頭的候選化合物；找出真正有苗頭的候選化合物；u在此基礎(chǔ)上，確定在此基礎(chǔ)上，確定NCEs的臨床前毒性作用機(jī)制和定量構(gòu)效的臨床前毒性作用機(jī)制和定量構(gòu)效關(guān)系關(guān)系, 指導(dǎo)合成毒性較低的系列化合物；指導(dǎo)合成毒性較低的系列化合物；u最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機(jī)制選出合適的體最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑢τ忻珙^的化合物做體內(nèi)毒性評價(jià)；內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，對有苗頭的化合物做體內(nèi)毒性評價(jià)；u按照上述藥物開發(fā)模式可盡快得到藥物的安全性資料，這按照上述藥物開發(fā)模式可盡快得到藥物的安全性資料，這樣使藥物研發(fā)的樣使藥物研發(fā)的費(fèi)用降低費(fèi)用降低，周期縮短周期縮短，動(dòng)物減少，成功率動(dòng)

36、物減少，成功率提高提高。藥物藥物毒理學(xué)研究研究程序毒理學(xué)研究研究程序編輯編輯pptppt3939u 根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSARQSAR）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選篩選u 預(yù)測生物學(xué)終點(diǎn)：急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、預(yù)測生物學(xué)終點(diǎn)：急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性皮膚敏感性、神經(jīng)毒性u基于知識的專家預(yù)測系統(tǒng)（基于知識的專家預(yù)測系統(tǒng)（Knowledge-based system) Knowledge-based sy

37、stem) 軟件：軟件：DEREKDEREK、OncologicOncologic、HazardExpertHazardExpert （化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出預(yù)測（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出預(yù)測 ） u基于數(shù)據(jù)建模的預(yù)測系統(tǒng)（基于數(shù)據(jù)建模的預(yù)測系統(tǒng)（Data driven system)Data driven system) TOPKATTOPKAT、 MCASEMCASE、PASS PASS 、LazarLazar編輯編輯pptppt4040u體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官不依賴于完整

38、動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類胚胎干細(xì)胞人類胚胎干細(xì)胞u低等物種的利用低等物種的利用植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等秀麗線蟲秀麗線蟲( (Caenorhabditis elegans) )斑馬魚斑馬魚( (Danio rerio, , Zebrafish) )u物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用QSARQSAR模型模型編輯編輯pptppt4141急性毒性急性毒性u固定劑量法固定劑量法 上下法上下法 等等uQSAR模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)

39、測u體外技術(shù)及人類模型體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類胚胎干細(xì)胞人類胚胎干細(xì)胞u 代謝模型：代謝模型：METEOR、 MetaboExpert、 COMPACT 和和 META等計(jì)算機(jī)模型等計(jì)算機(jī)模型 CYPs體外模型體外模型靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性編輯編輯pptppt4242急性毒性檢測方法的選用急性毒性檢測方法的選用急性毒性急性毒性上下法上下法固定劑量法固定劑量法經(jīng)典經(jīng)典LD50法法標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)標(biāo)

40、準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過多動(dòng)物數(shù)量過多減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用，但不能求得用，但不能求得具體的具體的LDLD5050值值減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的消耗消耗, ,能測得具體的能測得具體的LDLD5050值值編輯編輯pptppt4343實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠; ; 相鄰劑量比值：相鄰劑量比值：1.31.3結(jié)果分析：結(jié)果分析：AOT425StatPgm AOT425StatPgm 統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)軟件(EPA(EPA開發(fā)開發(fā)) )上下法檢測新化學(xué)實(shí)體上下法檢測新化學(xué)實(shí)體LDLD5050值值典型上典型上- -下法急性毒性試驗(yàn)方案下法急性毒性試驗(yàn)方案編輯編輯pptppt4444測

41、試終點(diǎn)測試終點(diǎn)體外高通量篩選體外高通量篩選中通量金標(biāo)準(zhǔn)中通量金標(biāo)準(zhǔn)CYPCYP抑制抑制CYPCYP熒光標(biāo)記，熒光標(biāo)記，ICIC5050HLMHLMLCLCMSMSCYPCYP誘導(dǎo)誘導(dǎo)PXR,CARPXR,CAR肝切片，人原代細(xì)胞肝切片，人原代細(xì)胞hERGhERGDofetilide Dofetilide 結(jié)合結(jié)合膜片鉗膜片鉗肝毒性肝毒性肝細(xì)胞、切片培養(yǎng)肝細(xì)胞、切片培養(yǎng)組織病理學(xué)組織病理學(xué)腎毒性腎毒性腎細(xì)胞、切片培養(yǎng)腎細(xì)胞、切片培養(yǎng)組織病理學(xué)組織病理學(xué)遺傳毒性遺傳毒性微型微型AmesAmes，體外微核，體外微核Ames testAmes test安全性藥理安全性藥理放射性配體結(jié)合，功能檢定放射性

42、配體結(jié)合，功能檢定_ _編輯編輯pptppt4545mRNA前體DNAmRNAmRNAmRNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)內(nèi)源性代謝物內(nèi)源性代謝物生理功能生理功能（基因組（基因組）（轉(zhuǎn)錄組）（轉(zhuǎn)錄組） （蛋白質(zhì)組）（蛋白質(zhì)組） （代謝組）（代謝組）2D2D凝膠電泳凝膠電泳質(zhì)譜質(zhì)譜cDNAcDNA微陣列微陣列NMRNMR質(zhì)譜質(zhì)譜基因、啟動(dòng)子基因、啟動(dòng)子多態(tài)性分析多態(tài)性分析藥物毒理藥物毒理組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用編輯編輯pptppt4646 檢測被篩樣品對細(xì)胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝檢測被篩樣品對細(xì)胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號傳導(dǎo)的影響，在實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息。途徑及信號傳導(dǎo)的影

43、響，在實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息。 毒性特征譜毒性特征譜 細(xì)胞生物測試系統(tǒng)細(xì)胞生物測試系統(tǒng) HCSHCS分析分析 細(xì)胞分析測試儀細(xì)胞分析測試儀30003000 最新系統(tǒng)最新系統(tǒng) 蛋白片斷互補(bǔ)性檢定法蛋白片斷互補(bǔ)性檢定法篩選模型篩選模型：人類及嚙齒動(dòng)物相應(yīng)靶器官（肝、腎、心臟和神：人類及嚙齒動(dòng)物相應(yīng)靶器官（肝、腎、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)）的體外培養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)系統(tǒng)）的體外培養(yǎng)細(xì)胞檢測指標(biāo)：檢測指標(biāo)：細(xì)胞丟失、細(xì)胞丟失、DNADNA降解、核大小、細(xì)胞骨架紊亂、降解、核大小、細(xì)胞骨架紊亂、DNADNA損傷反應(yīng)、氧化應(yīng)激、有絲分裂指標(biāo)、應(yīng)激激酶激活、損傷反應(yīng)、氧化應(yīng)激、有絲分裂指標(biāo)、應(yīng)激激酶激活、線粒體功能、細(xì)胞周期阻

44、滯線粒體功能、細(xì)胞周期阻滯編輯編輯pptppt4747編輯編輯pptppt4848可開展的研究項(xiàng)目可開展的研究項(xiàng)目: :受試物的死亡百分率試驗(yàn)受試物的死亡百分率試驗(yàn) ( (劑量范圍劑量范圍探索探索) ) HRHR心率心率節(jié)律性節(jié)律性 可收縮性可收縮性1.1. 形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué)評價(jià)方法評價(jià)方法: : 斑馬魚是一種敏感的心臟斑馬魚是一種敏感的心臟安全性評價(jià)的試驗(yàn)系統(tǒng)；安全性評價(jià)的試驗(yàn)系統(tǒng)； 心動(dòng)過緩效應(yīng)心動(dòng)過緩效應(yīng) ( (相當(dāng)于相當(dāng)于QTQT間期延長間期延長) ) 具有劑量相關(guān)性具有劑量相關(guān)性和劑量依賴性；和劑量依賴性；3.3.需要必要的橋接性信息，需要必要的橋接性信息，以解釋斑馬魚研究數(shù)據(jù)與以解釋斑

45、馬魚研究數(shù)據(jù)與臨床前及臨床適應(yīng)癥之間臨床前及臨床適應(yīng)癥之間的相關(guān)性。的相關(guān)性。編輯編輯pptppt4949基因修飾動(dòng)物：基因修飾動(dòng)物：包括轉(zhuǎn)基因、基因敲除、人源化基因敲入動(dòng)包括轉(zhuǎn)基因、基因敲除、人源化基因敲入動(dòng)物；物；新藥發(fā)現(xiàn)階段：靶標(biāo)的毒理學(xué)新藥發(fā)現(xiàn)階段：靶標(biāo)的毒理學(xué)TgrasH2 ，用于非遺傳毒性和遺傳毒性非經(jīng)皮給藥的藥物；，用于非遺傳毒性和遺傳毒性非經(jīng)皮給藥的藥物；TG.AC用于經(jīng)皮給藥的藥物；用于經(jīng)皮給藥的藥物；Muta小鼠、小鼠、Big Blue 小鼠與大鼠、小鼠與大鼠、 lacZ 質(zhì)粒小鼠與大鼠、質(zhì)粒小鼠與大鼠、gpt 小鼠與大鼠；小鼠與大鼠；可用于藥物毒性作用機(jī)制、靶標(biāo)確認(rèn)、毒性

46、易感性等多個(gè)方可用于藥物毒性作用機(jī)制、靶標(biāo)確認(rèn)、毒性易感性等多個(gè)方面的研究面的研究編輯編輯pptppt5050u人類胚胎干細(xì)胞：人源人類胚胎干細(xì)胞：人源、健康、永生化、健康、永生化u胚胎干細(xì)胞應(yīng)用于藥物胚胎干細(xì)胞應(yīng)用于藥物篩選和毒性評價(jià)將是最篩選和毒性評價(jià)將是最直接的效應(yīng)直接的效應(yīng)u專家提出專家提出從干細(xì)胞發(fā)展從干細(xì)胞發(fā)展可預(yù)測健康安全的新工可預(yù)測健康安全的新工具具；u英國首先英國首先開發(fā)干細(xì)胞來開發(fā)干細(xì)胞來檢驗(yàn)藥物檢驗(yàn)藥物肝臟毒性。肝臟毒性。編輯編輯pptppt5151MRI =MRI =磁共振成像磁共振成像; CT =; CT =電腦斷層掃描電腦斷層掃描; USG = ; USG = 超聲

47、波掃描術(shù)超聲波掃描術(shù)y; MRSI =y; MRSI =磁共振波磁共振波譜成像譜成像; PET =; PET =正電子成像術(shù)正電子成像術(shù); SPECT =; SPECT =單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描; IR = ; IR = 紅外紅外; ; fPET = fPET = 功能性正電子成像術(shù)功能性正電子成像術(shù); fMRI =; fMRI =功能性磁共振成像功能性磁共振成像; OI = ; OI = 光學(xué)成像光學(xué)成像高分辨力活體腦高分辨力活體腦掃描：可確定腦掃描：可確定腦多巴胺系統(tǒng)的永多巴胺系統(tǒng)的永久性或可逆性的久性或可逆性的神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性編輯編輯pptppt5252轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

48、的概念轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念倡導(dǎo)倡導(dǎo) 雙向轉(zhuǎn)化雙向轉(zhuǎn)化(B to B(B to B模式模式) )實(shí)驗(yàn)室Bench臨床Bedside基本基本定義定義根本根本目的目的基本基本特征特征以患者的需求為導(dǎo)向以患者的需求為導(dǎo)向(patient driven (patient driven research process)research process)，開展醫(yī)學(xué)科學(xué)實(shí)踐，開展醫(yī)學(xué)科學(xué)實(shí)踐把生物基礎(chǔ)研究的最新成果快速有把生物基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的過程效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的過程編輯編輯pptppt5353轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的背景轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的背景 基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)際需求之間脫節(jié)基礎(chǔ)研究與臨床

49、實(shí)際需求之間脫節(jié) NIHNIH的調(diào)查報(bào)告表明的調(diào)查報(bào)告表明, , 在解決人類健康問題上取得了在解決人類健康問題上取得了很大的進(jìn)步，但科研領(lǐng)域逐年增加的投入與問題解決之很大的進(jìn)步，但科研領(lǐng)域逐年增加的投入與問題解決之間并不對應(yīng)，投入多、產(chǎn)出少。間并不對應(yīng)，投入多、產(chǎn)出少。 r 20032003年一年一20062006年，美國國立健康研究院年，美國國立健康研究院(NIH) (NIH) 基因治療投入基因治療投入l5l5億美元億美元 25,00025,000篇研究論文篇研究論文 但是要把這項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用到臨床治療之中還有很長但是要把這項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用到臨床治療之中還有很長的路要走。的路要走。編輯編輯pptppt

50、5454 基礎(chǔ)研究科學(xué)家與臨床基礎(chǔ)研究科學(xué)家與臨床人員缺乏有效的交流與合人員缺乏有效的交流與合作作 基礎(chǔ)研究與臨床脫節(jié) 編輯編輯pptppt5555 為改變醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床為改變醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間的脫節(jié)，出現(xiàn)了應(yīng)用間的脫節(jié)，出現(xiàn)了 轉(zhuǎn)化性研究轉(zhuǎn)化性研究 Translational Research 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) Translational Medicine編輯編輯pptppt5656lBench to Bedside Translation 實(shí)現(xiàn)從實(shí)現(xiàn)從“實(shí)驗(yàn)室到床邊實(shí)驗(yàn)室到床邊”的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化lBedside to Bench 實(shí)現(xiàn)從實(shí)現(xiàn)從“床邊到實(shí)驗(yàn)室床邊到實(shí)驗(yàn)室”的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化將

51、基礎(chǔ)研究的成果將基礎(chǔ)研究的成果“轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化” 為疾病預(yù)防、診為疾病預(yù)防、診斷和治療及預(yù)后評估的實(shí)際應(yīng)用。其基本特征是斷和治療及預(yù)后評估的實(shí)際應(yīng)用。其基本特征是多學(xué)科交叉合作針對臨床提出的問題，深入開多學(xué)科交叉合作針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用。展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用。從臨床應(yīng)用中提出新的問題回到實(shí)驗(yàn)室，為從臨床應(yīng)用中提出新的問題回到實(shí)驗(yàn)室，為實(shí)驗(yàn)室研究提出新的研究思路和科學(xué)問題。實(shí)驗(yàn)室研究提出新的研究思路和科學(xué)問題。核心內(nèi)涵旨在致力于彌補(bǔ)存在于實(shí)驗(yàn)室研核心內(nèi)涵旨在致力于彌補(bǔ)存在于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)與臨床治療之間的鴻溝發(fā)與臨床治療之間的鴻溝編輯編輯pptppt5757

52、轉(zhuǎn)化毒理學(xué)：轉(zhuǎn)化毒理學(xué)：通過毒性作用機(jī)制等方面的基礎(chǔ)研究，通過毒性作用機(jī)制等方面的基礎(chǔ)研究，將其轉(zhuǎn)化為政府機(jī)構(gòu)、安評實(shí)驗(yàn)室得以應(yīng)用的新方法、將其轉(zhuǎn)化為政府機(jī)構(gòu)、安評實(shí)驗(yàn)室得以應(yīng)用的新方法、新模型、新信息和新工具，以便解決危害性鑒定、安新模型、新信息和新工具，以便解決危害性鑒定、安全性評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評估中所存在的問題。全性評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評估中所存在的問題。研究目的：研究目的：u將臨床前毒性研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人體風(fēng)險(xiǎn)的度量指將臨床前毒性研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人體風(fēng)險(xiǎn)的度量指標(biāo)。標(biāo)。u將毒理學(xué)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究之間的成果轉(zhuǎn)化與將毒理學(xué)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究之間的成果轉(zhuǎn)化與相互橋接作用。相互橋接作用。編輯編輯pptppt58

53、58轉(zhuǎn)化毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué)（Translational Toxicology）產(chǎn)生背景：產(chǎn)生背景：新藥研發(fā)成功率和效率下降；新藥研發(fā)成功率和效率下降；大量藥物因毒性問題開發(fā)失敗或撤市、黑框標(biāo)識；大量藥物因毒性問題開發(fā)失敗或撤市、黑框標(biāo)識；以現(xiàn)代新技術(shù)篩選新藥數(shù)量之多，但新藥研發(fā)成功率未見明以現(xiàn)代新技術(shù)篩選新藥數(shù)量之多，但新藥研發(fā)成功率未見明顯提高；顯提高；20072007年年EPAEPA提出提出New VisionNew Vision倡議，帶來化學(xué)物安全性評價(jià)新倡議，帶來化學(xué)物安全性評價(jià)新模式的大討論；模式的大討論；20082008年年FDAFDA和和EMEAEMEA接受接受Critical P

54、ath Initial Critical Path Initial 提出的早期提出的早期檢測腎臟毒性的檢測腎臟毒性的6 6種生物標(biāo)志物種生物標(biāo)志物。編輯編輯pptppt5959轉(zhuǎn)化毒理學(xué)的成果轉(zhuǎn)化過程轉(zhuǎn)化毒理學(xué)的成果轉(zhuǎn)化過程方法與模型建立方法與模型建立方法的確證方法的確證制定標(biāo)準(zhǔn)制定標(biāo)準(zhǔn)方法應(yīng)用方法應(yīng)用n 建立體外方法與模型建立體外方法與模型 實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng): : 細(xì)胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、非哺乳細(xì)胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、非哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。n 新方法、新模型的確證新方法、新模型的確證n 建立相關(guān)的確證標(biāo)準(zhǔn)建立相關(guān)的確證標(biāo)準(zhǔn)l 管理部門接受標(biāo)準(zhǔn)的過程管理部門接受標(biāo)準(zhǔn)的過程 - - 新方法、

55、模型的建立與確證新方法、模型的建立與確證 - - 管理部門對新方法、模型的審查管理部門對新方法、模型的審查 - - 機(jī)構(gòu)內(nèi)及機(jī)構(gòu)間的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一機(jī)構(gòu)內(nèi)及機(jī)構(gòu)間的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一 - - 溝通與國際性的協(xié)調(diào)溝通與國際性的協(xié)調(diào)n 新方法、模型的應(yīng)用新方法、模型的應(yīng)用編輯編輯pptppt6060 FDAFDA和和EPAEPA指導(dǎo)原則介紹：指導(dǎo)原則介紹：藥理活性代謝產(chǎn)物藥理活性代謝產(chǎn)物（pharmacologically active pharmacologically active metabolitemetabolite）在靶受體具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。其活在靶受體具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。其活性可能高

56、于、等于或低于母體藥物。性可能高于、等于或低于母體藥物。非比例藥物代謝產(chǎn)物非比例藥物代謝產(chǎn)物（Disproportionate drug Disproportionate drug metabolitemetabolite）僅在人體中存在的代謝產(chǎn)物，或人體血漿中僅在人體中存在的代謝產(chǎn)物，或人體血漿中濃度高于非臨床試驗(yàn)所用動(dòng)物中濃度的代謝產(chǎn)物。濃度高于非臨床試驗(yàn)所用動(dòng)物中濃度的代謝產(chǎn)物。在人體中的非比例藥物代謝產(chǎn)物水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系在人體中的非比例藥物代謝產(chǎn)物水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的統(tǒng)暴露量的10%10%時(shí)，均應(yīng)通過合成以及受試動(dòng)物給藥的方法，時(shí)，均應(yīng)通過合成以及受試動(dòng)物給藥的方

57、法，進(jìn)行單獨(dú)的安全性試驗(yàn)。進(jìn)行單獨(dú)的安全性試驗(yàn)。編輯編輯pptppt6161有助于選擇毒理學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；有助于選擇毒理學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；有利于了解母體藥物代謝特點(diǎn)與毒性；有利于了解母體藥物代謝特點(diǎn)與毒性；早期對潛在的重要代謝物進(jìn)行研究，以便在后期的研究早期對潛在的重要代謝物進(jìn)行研究，以便在后期的研究中進(jìn)行檢測；中進(jìn)行檢測；考慮是否人體特有的代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物的考慮是否人體特有的代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物的CYP450CYP450抑制效應(yīng)，鑒定主要代謝途徑的抑制效應(yīng)，鑒定主要代謝途徑的CYP450 CYP450 異構(gòu)型；異構(gòu)型；直接比較人體與動(dòng)物的生物轉(zhuǎn)化途徑，血漿中代謝物譜直接

58、比較人體與動(dòng)物的生物轉(zhuǎn)化途徑，血漿中代謝物譜在特性方面的相似性。在特性方面的相似性。編輯編輯pptppt6262確定人與毒理學(xué)動(dòng)物中主要的血液代謝產(chǎn)物確定人與毒理學(xué)動(dòng)物中主要的血液代謝產(chǎn)物確定在隨后的毒理學(xué)研究和臨床研究中是否對其檢測確定在隨后的毒理學(xué)研究和臨床研究中是否對其檢測u有無活性代謝物有無活性代謝物u主要的代謝物主要的代謝物u具有毒性的代謝物具有毒性的代謝物u存在化學(xué)警醒結(jié)構(gòu)基團(tuán)存在化學(xué)警醒結(jié)構(gòu)基團(tuán)目前的化學(xué)分析手段可檢測極低濃度的化合物，但對目前的化學(xué)分析手段可檢測極低濃度的化合物，但對含量較低的代謝物的檢測，很少出現(xiàn)有助于安全性評含量較低的代謝物的檢測，很少出現(xiàn)有助于安全性評價(jià)結(jié)

59、果解釋的情況價(jià)結(jié)果解釋的情況編輯編輯pptppt6363第一種方法：第一種方法： 確認(rèn)一種在常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的動(dòng)物種屬，該動(dòng)物確認(rèn)一種在常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的動(dòng)物種屬，該動(dòng)物種屬能形成充足暴露水平的該代謝產(chǎn)物（與人體暴露量種屬能形成充足暴露水平的該代謝產(chǎn)物（與人體暴露量相當(dāng)或更高），然后在該動(dòng)物種屬中研究藥物毒性。相當(dāng)或更高），然后在該動(dòng)物種屬中研究藥物毒性。第二種方法第二種方法： 如果不能確認(rèn)一種形成該代謝產(chǎn)物的相關(guān)動(dòng)物種屬，如果不能確認(rèn)一種形成該代謝產(chǎn)物的相關(guān)動(dòng)物種屬，則可合成該代謝產(chǎn)物，直接給予動(dòng)物以進(jìn)一步的安全性則可合成該代謝產(chǎn)物，直接給予動(dòng)物以進(jìn)一步的安全性評估。在該方法中，需要建立能在

60、非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中評估。在該方法中，需要建立能在非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中識別和檢測該代謝產(chǎn)物的分析方法。識別和檢測該代謝產(chǎn)物的分析方法。編輯編輯pptppt6464 一種非比例藥物代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)一種非比例藥物代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮以下重要因素：考慮以下重要因素：該代謝產(chǎn)物與母體分子的相似性；該代謝產(chǎn)物與母體分子的相似性；藥理學(xué)或化學(xué)分類；藥理學(xué)或化學(xué)分類；溶解性；溶解性；在胃酸在胃酸pH pH 下的穩(wěn)定性；下的穩(wěn)定性；I I 相或相或II II 相代謝產(chǎn)物；相代謝產(chǎn)物；人體中檢測到的相對含量與動(dòng)物中檢測到的含量。人體中檢測到的相對含量與動(dòng)物中檢測到的含量。藥物擬定適應(yīng)癥和患者