新藥發(fā)現(xiàn)毒理學研究策略與新技術(shù)新方法

1、編輯編輯pptppt1 1新藥發(fā)現(xiàn)毒理學研究策略與早期新藥發(fā)現(xiàn)毒理學研究策略與早期毒性篩選新技術(shù)新方法介紹毒性篩選新技術(shù)新方法介紹編輯編輯pptppt2 2GCP臨床前研究臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)業(yè)化上上 市市500 500 候選藥物候選藥物 200 200 臨床前研究藥物臨床前研究藥物 8 8個新藥安全評價中心（個新藥安全評價中心（GLPGLP） 100 100 臨床研究藥物臨床研究藥物 26 26個新藥臨床研究中心（個新藥臨床研究中心（GCPGCP） 1010個綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺個綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺 39 39個企業(yè)為主體的藥物技術(shù)

2、創(chuàng)新平臺個企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺 99 99個關(guān)鍵技術(shù)研究個關(guān)鍵技術(shù)研究 2121個創(chuàng)新藥物孵化基地個創(chuàng)新藥物孵化基地編輯編輯pptppt3 32. 2. 納米技術(shù)納米技術(shù)3. 3. 干細胞技術(shù)干細胞技術(shù)4. 4. 現(xiàn)代組學分析技術(shù)現(xiàn)代組學分析技術(shù)5. 5. 現(xiàn)代儀器分析技術(shù)現(xiàn)代儀器分析技術(shù)6. 6. 生物信息學技術(shù)生物信息學技術(shù)1. 1. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學轉(zhuǎn)化醫(yī)學InformationCommunicationBiomedicalEnvironment324516跨領(lǐng)域跨領(lǐng)域、多學科綜合、多學科綜合研究研究技術(shù)技術(shù)是未來研究的重要方是未來研究的重要方向向編輯編輯pptppt4 4新靶標發(fā)現(xiàn)新靶

3、標發(fā)現(xiàn)新先導化合物發(fā)現(xiàn)新先導化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)藥物開發(fā)新靶標新靶標新候選物新候選物新藥新藥新基因新基因/ /新功能新功能靶標發(fā)現(xiàn)靶標發(fā)現(xiàn) 靶標確證靶標確證先導化合先導化合物發(fā)現(xiàn)物發(fā)現(xiàn)先導化合先導化合物優(yōu)化物優(yōu)化臨床前臨床前研究研究臨床研究臨床研究功能基因功能基因研究研究市場市場當代的新藥研究模式當代的新藥研究模式 創(chuàng)新藥物研究模式轉(zhuǎn)變創(chuàng)新藥物研究模式轉(zhuǎn)變編輯編輯pptppt5 5藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程LO= 先導化合物優(yōu)化先導化合物優(yōu)化 CE=候選藥物評價候選藥物評價CS=候選藥物選擇候選藥物選擇 FHD=首次用于人首次用于人PD=產(chǎn)品決策產(chǎn)品決策 Submission=

4、申報申報 Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場,都要對藥物進行毒理研究都要對藥物進行毒理研究6-15 年年發(fā)現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段非臨床階段臨床階段臨床階段I期期II期期III期期投放市場投放市場期期CSFHDPDLOCE靶標靶標確認確認編輯編輯pptppt6 6創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序化學合成化學合成發(fā)現(xiàn)先導化合物發(fā)現(xiàn)先導化合物作用靶點作用靶點作用靶點驗證作用靶點驗證 作用靶點確定作用靶點確定 蛋白質(zhì)組學蛋白質(zhì)組學 基因質(zhì)組學基因質(zhì)組學 化合物庫化合物庫先導化合物是否值得開發(fā)？先導化合物是否值得開發(fā)？毒性篩選毒性篩選藥代篩選藥代篩選理化測試理化測試制

5、劑考察制劑考察N先導化合物優(yōu)化先導化合物優(yōu)化Y安全性評價安全性評價藥效評價藥效評價毒代研究毒代研究制劑研究制劑研究質(zhì)控研究質(zhì)控研究預測和評估新藥在預測和評估新藥在人體上試驗是否安全？人體上試驗是否安全？Y臨床人體試驗臨床人體試驗新藥是否有效安全？新藥是否有效安全？SFDA審查審查新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)新藥研發(fā)臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究YNN藥藥新新天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物生物技術(shù)生物技術(shù)高通量優(yōu)化篩選高通量優(yōu)化篩選STOP藥效篩選藥效篩選NN編輯編輯pptppt7 7新藥候選化合物的淘汰率新藥候選化合物的淘汰率第第1階段階段第第2階段階段第第3階段階段第第4階段階段發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)藥物臨床前臨

6、床前臨床試驗臨床試驗提交注冊申請?zhí)峤蛔陨暾?期期20100名志愿者名志愿者3期期10005000名志愿名志愿者者10，000250種化合物種化合物5種化合物種化合物1個獲得批準個獲得批準的藥物的藥物種化合物種化合物2期期100500名志愿名志愿者者6.5年年7年年1.5年年36億美元億美元5千萬千萬1億美元億美元4.510億美元億美元35萬美元萬美元新藥的必要元素：安全，有效新藥的必要元素：安全，有效編輯編輯pptppt8 8臨床前階段臨床前階段: : 毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的約占全部開發(fā)失敗的4040；臨床階段臨床階段: : 臨

7、床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占約占期臨床試驗失敗的期臨床試驗失敗的7575在一般動物毒性試驗中只占左右；在一般動物毒性試驗中只占左右；在在期人體耐受試驗中只有；期人體耐受試驗中只有；在在、期臨床試驗的出現(xiàn)率是；期臨床試驗的出現(xiàn)率是；在在期臨床試驗時出現(xiàn)；期臨床試驗時出現(xiàn)；到市場銷售時全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。到市場銷售時全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。 編輯編輯pptppt9 9藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物發(fā)現(xiàn)階段藥物發(fā)現(xiàn)階段: : 上萬種化合物，只有幾種或十幾種化合物通過實上萬種化合物，只有幾種或十幾種化合物通過實驗室測試作為候選化合物，成功

8、率低驗室測試作為候選化合物，成功率低臨床前研究階段臨床前研究階段: : 試驗過程的質(zhì)量控制；臨床前階段從動物試驗試驗過程的質(zhì)量控制；臨床前階段從動物試驗獲得安全性信息的數(shù)量與質(zhì)量有限獲得安全性信息的數(shù)量與質(zhì)量有限臨床、藥物上市研究階段臨床、藥物上市研究階段: : 臨床研究病例少，低概率的毒副作用臨床研究病例少，低概率的毒副作用 動物與人的種屬差異動物與人的種屬差異 臨床前為正常動物模型與臨床多種疾病病人臨床前為正常動物模型與臨床多種疾病病人 臨床中用藥的相互作用問題臨床中用藥的相互作用問題編輯編輯pptppt1010甘甘 汞：汞： 汞中毒，汞中毒， 死亡死亡585585人人醋醋 酸酸 鉈：鉈：

9、 鉈中毒，鉈中毒， 死亡死亡1 1萬人萬人氨基比林：氨基比林： 粒細胞缺乏癥，粒細胞缺乏癥， 死亡死亡20822082人人磺磺 胺胺 酏：酏： 肝腎損害，肝腎損害， 死亡死亡107107人人非那西丁：非那西?。?腎損害、溶血，腎損害、溶血， 死亡死亡500500人人碘二乙基錫：碘二乙基錫： 神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110110人人反反 應(yīng)應(yīng) 停：停： 海豹樣畸形兒海豹樣畸形兒1000010000多，多， 死亡死亡50005000人人異丙腎氣霧劑：異丙腎氣霧劑：嚴重心律失常、心衰，嚴重心律失常、心衰， 死亡死亡35003500人人氯碘喹啉：氯碘喹啉： 骨髓變性、失明、

10、受害骨髓變性、失明、受害78567856人，死亡人，死亡5%5%心心 得得 寧：寧： 眼眼- -皮膚皮膚- -粘膜綜合征，粘膜綜合征， 受害受害22572257人人編輯編輯pptppt1111頭孢曲松鈉的安全使用問題頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜病心臟瓣膜病） 馬來酸替加色羅撤市馬來酸替加色羅撤市( (心肌梗死、腦卒中）心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化病）（腎源性纖維化?。┝_格列酮的安全

11、性受質(zhì)疑羅格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N N受損）受損）感冒藥禁用于感冒藥禁用于2 2歲或以下兒童歲或以下兒童（死亡）（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng)哺乳婦女服用可待因可能導致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴重不良反應(yīng)編輯編輯pptppt1212我國藥品風險大事記我國藥品風險大事記編輯編輯pptppt1313編輯編輯pptppt1414“千手觀音千手觀音”21位演員中位演員中18人因藥致人因藥致聾聾編輯

12、編輯pptppt1515毒性通路毒性通路針對性測試針對性測試毒性試驗毒性試驗化學品鑒定化學品鑒定劑量反應(yīng)建模與外推建模劑量反應(yīng)建模與外推建模風險背景風險背景人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)編輯編輯pptppt1616毒性通路毒性通路2121世紀毒性實驗分類世紀毒性實驗分類 針對性測試針對性測試u 評價毒性通路的紊評價毒性通路的紊亂亂，而非頂端終點；，而非頂端終點；u 強調(diào)采用細胞或細胞系，尤其是人源強調(diào)采用細胞或細胞系，尤其是人源 細胞的高通量試驗方法；細胞的高通量試驗方法；u 采用中通量實驗法評價細胞的整體反應(yīng)采用中通量實驗法評價細胞的整體反應(yīng)u 開展相關(guān)的實驗，以評價代謝物、評估開展相

13、關(guān)的實驗，以評價代謝物、評估u 靶組織或者在基因組水平上進一步了解靶組織或者在基因組水平上進一步了解 受影響的細胞過程；受影響的細胞過程；u 限制體內(nèi)研究的種類和期限，重點關(guān)注限制體內(nèi)研究的種類和期限，重點關(guān)注 暴露時間不超出暴露時間不超出14天的研究；天的研究；u 依據(jù)最新的化學品分類法，對代表性的依據(jù)最新的化學品分類法，對代表性的 受試物作更為詳盡的測試受試物作更為詳盡的測試編輯編輯pptppt1717生物學生物學輸入信輸入信息息正常的正常的生物學生物學功能功能發(fā)病率發(fā)病率和和死亡率死亡率細胞細胞損傷損傷適應(yīng)性適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)早期的細胞學改早期的細胞學改變變暴露量暴露量組織劑量組織劑

14、量生物學相互作用生物學相互作用紊紊 亂亂Low DoseHigher Dose依次升高依次升高 毒性通路毒性通路: : 是指當其達到足夠紊亂后，預期可能導致不良健康效應(yīng)的細胞是指當其達到足夠紊亂后，預期可能導致不良健康效應(yīng)的細胞反應(yīng)通路。反應(yīng)通路。編輯編輯pptppt1818暴露量暴露量 組織組織劑量劑量生物學生物學有效劑量有效劑量早期早期反應(yīng)反應(yīng)后期后期反應(yīng)反應(yīng)病理學病理學藥代動力學生理模型藥代動力學生理模型 作用模式作用模式組織劑量組織劑量測定法測定法藥代動力學藥代動力學藥效學藥效學毒理學毒理學編輯編輯pptppt1919 內(nèi)源性激素內(nèi)源性激素 (Endogenous hormones)

15、DNA損傷損傷 (DNA damage) 抗氧化劑反應(yīng)（抗氧化劑反應(yīng)（Antioxidant Response Pathway） PXR、 CAR、PPAR和和AhR受體受體 (PXR, CAR, PPAR and AhR receptors) 低滲低滲 (Hypo-osmolarity) Nrf2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 (Nrf2 oxidative stress) 熱休克蛋白熱休克蛋白 (Heat-shock proteins) P38MAPK (P38 MAPK)編輯編輯pptppt2020抗氧化劑反應(yīng)通路抗氧化劑反應(yīng)通路活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(Nuclear f

16、actor-E2 2(Nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)related factor 2,Nrf2)通過與通過與核內(nèi)的抗氧化反應(yīng)元件核內(nèi)的抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response (antioxidant response element,ARE)element,ARE)相結(jié)合相結(jié)合, ,啟動下啟動下游一系列分子的表達游一系列分子的表達, ,如如相相解毒酶、抗氧化酶等；解毒酶、抗氧化酶等；正常情況下正常情況下, Nrf2 , Nrf2 與細胞質(zhì)蛋與細胞質(zhì)蛋白白Keap1Keap1結(jié)合；結(jié)合；氧化應(yīng)激激發(fā)后，釋放氧化應(yīng)激激發(fā)后，釋放N

17、rf2Nrf2，再轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)，以指導抗氧再轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)，以指導抗氧化應(yīng)激基因的表達?；瘧?yīng)激基因的表達。編輯編輯pptppt2121選項選項I I體內(nèi)體內(nèi)選項選項IIII分級分級/ /體內(nèi)體內(nèi)選項選項IIIIII體外體外/ /體內(nèi)體內(nèi)選項選項IVIV體外體外動物生物學動物生物學動物生物學動物生物學主要為人類生物主要為人類生物學學主要為人類生物主要為人類生物學學高劑量高劑量高劑量高劑量劑量范圍寬劑量范圍寬劑量范圍寬劑量范圍寬低通量低通量通量有所提高通量有所提高高、中通量高、中通量高通量高通量昂貴昂貴不太貴不太貴不太貴不太貴不太貴不太貴耗時耗時省時省時省時省時省時省時動物數(shù)量較多動物數(shù)量較多少量動

18、物少量動物動物數(shù)明顯減少動物數(shù)明顯減少幾乎不用動物幾乎不用動物頂端終點頂端終點頂端終點頂端終點毒性通路紊亂毒性通路紊亂毒性通路紊亂毒性通路紊亂某些體外和硅上某些體外和硅上篩選方法篩選方法可能開展硅上篩可能開展硅上篩選選硅上篩選硅上篩選未來毒理學實驗策略的選項未來毒理學實驗策略的選項編輯編輯pptppt2222采用體外實驗建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遺傳毒采用體外實驗建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遺傳毒性等高通量篩選系統(tǒng)；性等高通量篩選系統(tǒng)；采用生物芯片技術(shù)建立了高通量的毒性評價和研究芯片。如采用生物芯片技術(shù)建立了高通量的毒性評價和研究芯片。如英國研制的英國研制的 ToxiblotTo

19、xiblot芯片中專門設(shè)計了機制性毒理學、安全芯片中專門設(shè)計了機制性毒理學、安全性評價等專用芯片。性評價等專用芯片。一些研究致力于發(fā)展主要器官毒性評價基因芯片和檢測肝臟一些研究致力于發(fā)展主要器官毒性評價基因芯片和檢測肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性、致癌性的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺。毒性、腎臟毒性、心臟毒性、致癌性的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺。編輯編輯pptppt2323致癌試驗致癌試驗評價模型評價模型rasH2 rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠模型轉(zhuǎn)基因小鼠模型TgAC TgAC 轉(zhuǎn)基因小鼠模型轉(zhuǎn)基因小鼠模型p53+/-p53+/-基因敲除小鼠模型基因敲除小鼠模型XPA +/-XPA +/-基因敲除小鼠模型基因敲除小鼠模型

20、XPA +/- / p53+/-XPA +/- / p53+/-基因敲除小鼠模型基因敲除小鼠模型新生小鼠試驗新生小鼠試驗(CD-1 (CD-1 或或B6C3F1B6C3F1小鼠小鼠) ) 替代替代(replacement) 減少減少(reduction) 優(yōu)化優(yōu)化(refinement)責任心責任心(responsibility)編輯編輯pptppt2424組織芯片組織芯片細胞芯片細胞芯片替代或部分替代以死亡、組織病理學為主的傳統(tǒng)毒性指替代或部分替代以死亡、組織病理學為主的傳統(tǒng)毒性指標體系標體系; ; 闡明和評價更接近實際條件下暴露劑量對人體闡明和評價更接近實際條件下暴露劑量對人體的毒性效應(yīng)，

21、解決從高劑量向低劑量外推時的誤差。的毒性效應(yīng)，解決從高劑量向低劑量外推時的誤差。編輯編輯pptppt2525藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學研究藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學研究發(fā)現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段非臨床階段臨床階段臨床階段I期期II期期III期期投放市場投放市場期期LOCE靶標靶標確認確認1.1.基于階段的策略基于階段的策略 2.2.基于機制的策略基于機制的策略 1.1.計算機虛擬篩選計算機虛擬篩選2.2.基本毒性篩選基本毒性篩選2.2.高通量篩選高通量篩選3.3.高內(nèi)涵篩選高內(nèi)涵篩選4.4.毒理組學技術(shù)預測毒理組學技術(shù)預測5.5.生物標志物篩選生物標志物篩選 策略與方法策略與方法編輯編輯pptppt262

22、6靶標確認階段靶標確認階段的毒性篩選的毒性篩選按基因功能推測藥物靶標：按基因功能推測藥物靶標： 500050001000010000個；個；與人疾病關(guān)聯(lián)，易成藥靶標：與人疾病關(guān)聯(lián)，易成藥靶標：3000300050005000個。個。策略：重點關(guān)注毒性來源策略：重點關(guān)注毒性來源一定數(shù)量的一定數(shù)量的“dirty”dirty”靶標，抑制其功能可能引起毒性靶標，抑制其功能可能引起毒性藥物靶標基因敲除小鼠的行為、體征及其它異常推測可藥物靶標基因敲除小鼠的行為、體征及其它異常推測可能出現(xiàn)的毒性問題能出現(xiàn)的毒性問題盡可能達到盡可能達到“cleanclean敲除敲除”，藥物的其他毒性表現(xiàn)即為離，藥物的其他毒性

23、表現(xiàn)即為離靶效應(yīng)（靶效應(yīng)（off-target effectsoff-target effects） 。編輯編輯pptppt2727新藥發(fā)現(xiàn)階段新藥發(fā)現(xiàn)階段的毒性篩選的毒性篩選策略：策略：采用臨床前先導化合物毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)采用臨床前先導化合物毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)(Preclinical Lead Optimization Technologies, (Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)PLOTs)能同時進行系列化合物的毒性比較能同時進行系列化合物的毒性比較具有快速短期、動態(tài)、靈活、樣品消耗量小、成本低具有快速短期、動態(tài)、靈活、樣品

24、消耗量小、成本低等特點等特點毒性篩選的結(jié)果通過定量結(jié)構(gòu)活性分析可指導系列化毒性篩選的結(jié)果通過定量結(jié)構(gòu)活性分析可指導系列化合物的結(jié)構(gòu)改造合物的結(jié)構(gòu)改造新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于階段的策略基于階段的策略編輯編輯pptppt2828 主要藥理學所引起的毒性是指藥物直接作用靶標所導致主要藥理學所引起的毒性是指藥物直接作用靶標所導致的擴大藥理效應(yīng)。的擴大藥理效應(yīng)。n策略：策略：可先評估此種毒性的種屬特性及與人的相關(guān)性，在可先評估此種毒性的種屬特性及與人的相關(guān)性，在通過結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化選出具有最佳藥代特征的化合物，以盡通過結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化選出具有最佳藥代特征的化合物，以盡可能地降低與給藥劑

25、量密切相關(guān)的毒性?？赡艿亟档团c給藥劑量密切相關(guān)的毒性。新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于機制的策略基于機制的策略基于基于主要藥理學主要藥理學所引起的毒性所引起的毒性編輯編輯pptppt2929 藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標之外的其它靶藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標之外的其它靶標所介導的效應(yīng)可導致的毒性標所介導的效應(yīng)可導致的毒性n策略：策略：可通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模確定某類化合物對主要及可通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模確定某類化合物對主要及次要藥理靶標的藥效，以便找出保留主要藥理活性、但無次要藥理靶標的藥效，以便找出保留主要藥理活性、但無次要藥理活性，從而發(fā)現(xiàn)無毒性的化合物。次要藥

26、理活性，從而發(fā)現(xiàn)無毒性的化合物。基于基于次要藥理學次要藥理學所引發(fā)毒性研究所引發(fā)毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于機制的策略基于機制的策略編輯編輯pptppt3030 化學介導性毒性的發(fā)生與某一個（類）特定化學物的理化學介導性毒性的發(fā)生與某一個（類）特定化學物的理化性質(zhì)密切相關(guān)，但與藥物作用的靶標無關(guān)，如氧化應(yīng)激反化性質(zhì)密切相關(guān)，但與藥物作用的靶標無關(guān)，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、磷脂病或溶血等應(yīng)、磷脂病或溶血等n策略：策略：可采用體外篩選模型確定毒性與化合物的理化性質(zhì)、可采用體外篩選模型確定毒性與化合物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、代謝物及藥效之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)、代謝物及藥效

27、之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與篩選優(yōu)化與篩選. .n關(guān)注化學介導的毒性常與特殊的化學基團和代謝活化過程有關(guān)注化學介導的毒性常與特殊的化學基團和代謝活化過程有關(guān)。關(guān)。 基于基于化學介導性的毒性化學介導性的毒性研究研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究 基于機制的策略基于機制的策略編輯編輯pptppt313110s/年年100s/年年10,000s/年年100,000s/天天高通量高通量分子機制分子機制1-3/年年編輯編輯pptppt3232 根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSARQSAR）計）計算機模型來對化學

28、物的各種毒性終點進行預測和篩選算機模型來對化學物的各種毒性終點進行預測和篩選u基于知識的專家系統(tǒng)（基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-based system) Knowledge-based system) 軟件：軟件：DEREKDEREK ( (急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性) )u基于知識的專家系統(tǒng)（基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-based systemKnowledge-based system） 軟件：軟件：Harzard ExpertHarzard Expert （化合物名稱、給藥途

29、徑、劑量和用藥時程，程序給出結(jié)果）（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序給出結(jié)果）uCYPCYP抑制：抑制： Cerius ADMECerius ADME；uhERGhERG：同源性模型；：同源性模型；u遺傳毒性和致癌性：遺傳毒性和致癌性：TOPKATTOPKAT，CASECASE，EREK EREK 等；等；u安全性藥理：安全性藥理： BioPrintBioPrint編輯編輯pptppt3333u用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱in silicoin silico篩選篩選 ，成為成為in silico-in vitro-in vivo模式模式 。

30、u用一系列用一系列“基于知識的濾片基于知識的濾片”對虛擬庫對虛擬庫“篩選篩選”，以，以“濃濃縮縮”出能夠滿足預定標準的化合物。出能夠滿足預定標準的化合物。u這些濾片包括類藥性這些濾片包括類藥性(drug like)(drug like)，藥代動力學性質(zhì)，毒性，藥代動力學性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學實現(xiàn)的。是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學實現(xiàn)的。 虛虛擬擬庫庫專專利利指指導導設(shè)設(shè)計計庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)編輯編輯pptppt3434u體外技術(shù)及人類

31、模型的應(yīng)用體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官人類組織庫、捐獻器官、尸檢材料等人類組織庫、捐獻器官、尸檢材料等人類胚胎干細胞人類胚胎干細胞u低等物種的利用低等物種的利用植物、細菌、真菌、昆蟲或軟體動物等植物、細菌、真菌、昆蟲或軟體動物等秀麗線蟲秀麗線蟲(Caenorhabditis elegans)(Caenorhabditis elegans)斑馬魚斑馬魚(Danio rerio, Zebrafish)(Danio rerio, Zebrafish)u物理化學方法與計算機的使用物理化學方法與計算機的使用QSARQ

32、SAR模型模型編輯編輯pptppt3535急性毒性急性毒性u固定劑量法固定劑量法 上下法上下法 等等uQSARQSAR模型和體外細胞毒性數(shù)據(jù)進行預測模型和體外細胞毒性數(shù)據(jù)進行預測u體外技術(shù)及人類模型體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官人類組織庫、捐獻器官等人類組織庫、捐獻器官等人類胚胎干細胞人類胚胎干細胞u 代謝模型：代謝模型：METEORMETEOR、 MetabolExpertMetabolExpert、 COMPACT COMPACT 和和 METAMETA等計算機模型等計算機模型 CYPsCYPs體外模型體外模型

33、靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性編輯編輯pptppt3636急性毒性檢測方法的選用急性毒性檢測方法的選用急性毒性急性毒性上下法上下法固定劑量法固定劑量法經(jīng)典經(jīng)典LD50法法標準方法，實驗標準方法，實驗動物數(shù)量過多動物數(shù)量過多減少實驗動物使減少實驗動物使用，但不能求得用，但不能求得具體的具體的LDLD5050值值減少實驗動物及受試物的減少實驗動物及受試物的消耗消耗, ,能測得具體的能測得具體的LDLD5050值值編輯編輯pptppt3737 應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通過毒理學篩應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通過毒理學篩 選和評價，及早

34、地發(fā)現(xiàn)和淘汰有嚴重毒性問題不適選和評價，及早地發(fā)現(xiàn)和淘汰有嚴重毒性問題不適合開發(fā)的化合物，指導合成更安全有效的化合物。合開發(fā)的化合物，指導合成更安全有效的化合物。 主要包括：短期毒性篩選系統(tǒng)；主要包括：短期毒性篩選系統(tǒng)； 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究；活性關(guān)系研究； 各種新技術(shù)（特別是組學技術(shù)）的應(yīng)用。各種新技術(shù)（特別是組學技術(shù)）的應(yīng)用。藥物藥物毒性評價毒性評價編輯編輯pptppt3838u在合成出一系列新化學物后，藥理和毒理學家同時采用快在合成出一系列新化學物后，藥理和毒理學家同時采用快速、低耗、高通量篩選系統(tǒng)進行藥效和毒性的同步篩選，速、低耗、高通量篩選系統(tǒng)進行藥效和毒性的同步篩選，找出真正有苗

35、頭的候選化合物；找出真正有苗頭的候選化合物；u在此基礎(chǔ)上，確定在此基礎(chǔ)上，確定NCEs的臨床前毒性作用機制和定量構(gòu)效的臨床前毒性作用機制和定量構(gòu)效關(guān)系關(guān)系, 指導合成毒性較低的系列化合物；指導合成毒性較低的系列化合物；u最后毒理學家再按照該類化合物的毒性機制選出合適的體最后毒理學家再按照該類化合物的毒性機制選出合適的體內(nèi)動物實驗?zāi)Ｐ?，對有苗頭的化合物做體內(nèi)毒性評價；內(nèi)動物實驗?zāi)Ｐ?，對有苗頭的化合物做體內(nèi)毒性評價；u按照上述藥物開發(fā)模式可盡快得到藥物的安全性資料，這按照上述藥物開發(fā)模式可盡快得到藥物的安全性資料，這樣使藥物研發(fā)的樣使藥物研發(fā)的費用降低費用降低，周期縮短周期縮短，動物減少，成功率動

36、物減少，成功率提高提高。藥物藥物毒理學研究研究程序毒理學研究研究程序編輯編輯pptppt3939u 根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSARQSAR）計算機模型來對化學物的各種毒性終點進行預測和）計算機模型來對化學物的各種毒性終點進行預測和篩選篩選u 預測生物學終點：急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、預測生物學終點：急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性皮膚敏感性、神經(jīng)毒性u基于知識的專家預測系統(tǒng)（基于知識的專家預測系統(tǒng)（Knowledge-based system) Knowledge-based sy

37、stem) 軟件：軟件：DEREKDEREK、OncologicOncologic、HazardExpertHazardExpert （化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序給出預測（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序給出預測 ） u基于數(shù)據(jù)建模的預測系統(tǒng)（基于數(shù)據(jù)建模的預測系統(tǒng)（Data driven system)Data driven system) TOPKATTOPKAT、 MCASEMCASE、PASS PASS 、LazarLazar編輯編輯pptppt4040u體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官不依賴于完整

38、動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官人類組織庫、捐獻器官、尸檢材料等人類組織庫、捐獻器官、尸檢材料等人類胚胎干細胞人類胚胎干細胞u低等物種的利用低等物種的利用植物、細菌、真菌、昆蟲或軟體動物等植物、細菌、真菌、昆蟲或軟體動物等秀麗線蟲秀麗線蟲( (Caenorhabditis elegans) )斑馬魚斑馬魚( (Danio rerio, , Zebrafish) )u物理化學方法與計算機的使用物理化學方法與計算機的使用QSARQSAR模型模型編輯編輯pptppt4141急性毒性急性毒性u固定劑量法固定劑量法 上下法上下法 等等uQSAR模型和體外細胞毒性數(shù)據(jù)進行預測模型和體外細胞毒性數(shù)據(jù)進行預

39、測u體外技術(shù)及人類模型體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官不依賴于完整動物，如原代培養(yǎng)的細胞、組織和器官人類組織庫、捐獻器官等人類組織庫、捐獻器官等人類胚胎干細胞人類胚胎干細胞u 代謝模型：代謝模型：METEOR、 MetaboExpert、 COMPACT 和和 META等計算機模型等計算機模型 CYPs體外模型體外模型靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性編輯編輯pptppt4242急性毒性檢測方法的選用急性毒性檢測方法的選用急性毒性急性毒性上下法上下法固定劑量法固定劑量法經(jīng)典經(jīng)典LD50法法標準方法，實驗標

40、準方法，實驗動物數(shù)量過多動物數(shù)量過多減少實驗動物使減少實驗動物使用，但不能求得用，但不能求得具體的具體的LDLD5050值值減少實驗動物及受試物的減少實驗動物及受試物的消耗消耗, ,能測得具體的能測得具體的LDLD5050值值編輯編輯pptppt4343實驗動物：小鼠實驗動物：小鼠; ; 相鄰劑量比值：相鄰劑量比值：1.31.3結(jié)果分析：結(jié)果分析：AOT425StatPgm AOT425StatPgm 統(tǒng)計軟件統(tǒng)計軟件(EPA(EPA開發(fā)開發(fā)) )上下法檢測新化學實體上下法檢測新化學實體LDLD5050值值典型上典型上- -下法急性毒性試驗方案下法急性毒性試驗方案編輯編輯pptppt4444測

41、試終點測試終點體外高通量篩選體外高通量篩選中通量金標準中通量金標準CYPCYP抑制抑制CYPCYP熒光標記，熒光標記，ICIC5050HLMHLMLCLCMSMSCYPCYP誘導誘導PXR,CARPXR,CAR肝切片，人原代細胞肝切片，人原代細胞hERGhERGDofetilide Dofetilide 結(jié)合結(jié)合膜片鉗膜片鉗肝毒性肝毒性肝細胞、切片培養(yǎng)肝細胞、切片培養(yǎng)組織病理學組織病理學腎毒性腎毒性腎細胞、切片培養(yǎng)腎細胞、切片培養(yǎng)組織病理學組織病理學遺傳毒性遺傳毒性微型微型AmesAmes，體外微核，體外微核Ames testAmes test安全性藥理安全性藥理放射性配體結(jié)合，功能檢定放射性

42、配體結(jié)合，功能檢定_ _編輯編輯pptppt4545mRNA前體DNAmRNAmRNAmRNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)內(nèi)源性代謝物內(nèi)源性代謝物生理功能生理功能（基因組（基因組）（轉(zhuǎn)錄組）（轉(zhuǎn)錄組） （蛋白質(zhì)組）（蛋白質(zhì)組） （代謝組）（代謝組）2D2D凝膠電泳凝膠電泳質(zhì)譜質(zhì)譜cDNAcDNA微陣列微陣列NMRNMR質(zhì)譜質(zhì)譜基因、啟動子基因、啟動子多態(tài)性分析多態(tài)性分析藥物毒理藥物毒理組學技術(shù)的應(yīng)用組學技術(shù)的應(yīng)用編輯編輯pptppt4646 檢測被篩樣品對細胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝檢測被篩樣品對細胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號傳導的影響，在實驗中獲取大量相關(guān)信息。途徑及信號傳導的影

43、響，在實驗中獲取大量相關(guān)信息。 毒性特征譜毒性特征譜 細胞生物測試系統(tǒng)細胞生物測試系統(tǒng) HCSHCS分析分析 細胞分析測試儀細胞分析測試儀30003000 最新系統(tǒng)最新系統(tǒng) 蛋白片斷互補性檢定法蛋白片斷互補性檢定法篩選模型篩選模型：人類及嚙齒動物相應(yīng)靶器官（肝、腎、心臟和神：人類及嚙齒動物相應(yīng)靶器官（肝、腎、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)）的體外培養(yǎng)細胞經(jīng)系統(tǒng)）的體外培養(yǎng)細胞檢測指標：檢測指標：細胞丟失、細胞丟失、DNADNA降解、核大小、細胞骨架紊亂、降解、核大小、細胞骨架紊亂、DNADNA損傷反應(yīng)、氧化應(yīng)激、有絲分裂指標、應(yīng)激激酶激活、損傷反應(yīng)、氧化應(yīng)激、有絲分裂指標、應(yīng)激激酶激活、線粒體功能、細胞周期阻

44、滯線粒體功能、細胞周期阻滯編輯編輯pptppt4747編輯編輯pptppt4848可開展的研究項目可開展的研究項目: :受試物的死亡百分率試驗受試物的死亡百分率試驗 ( (劑量范圍劑量范圍探索探索) ) HRHR心率心率節(jié)律性節(jié)律性 可收縮性可收縮性1.1. 形態(tài)學形態(tài)學評價方法評價方法: : 斑馬魚是一種敏感的心臟斑馬魚是一種敏感的心臟安全性評價的試驗系統(tǒng)；安全性評價的試驗系統(tǒng)； 心動過緩效應(yīng)心動過緩效應(yīng) ( (相當于相當于QTQT間期延長間期延長) ) 具有劑量相關(guān)性具有劑量相關(guān)性和劑量依賴性；和劑量依賴性；3.3.需要必要的橋接性信息，需要必要的橋接性信息，以解釋斑馬魚研究數(shù)據(jù)與以解釋斑

45、馬魚研究數(shù)據(jù)與臨床前及臨床適應(yīng)癥之間臨床前及臨床適應(yīng)癥之間的相關(guān)性。的相關(guān)性。編輯編輯pptppt4949基因修飾動物：基因修飾動物：包括轉(zhuǎn)基因、基因敲除、人源化基因敲入動包括轉(zhuǎn)基因、基因敲除、人源化基因敲入動物；物；新藥發(fā)現(xiàn)階段：靶標的毒理學新藥發(fā)現(xiàn)階段：靶標的毒理學TgrasH2 ，用于非遺傳毒性和遺傳毒性非經(jīng)皮給藥的藥物；，用于非遺傳毒性和遺傳毒性非經(jīng)皮給藥的藥物；TG.AC用于經(jīng)皮給藥的藥物；用于經(jīng)皮給藥的藥物；Muta小鼠、小鼠、Big Blue 小鼠與大鼠、小鼠與大鼠、 lacZ 質(zhì)粒小鼠與大鼠、質(zhì)粒小鼠與大鼠、gpt 小鼠與大鼠；小鼠與大鼠；可用于藥物毒性作用機制、靶標確認、毒性

46、易感性等多個方可用于藥物毒性作用機制、靶標確認、毒性易感性等多個方面的研究面的研究編輯編輯pptppt5050u人類胚胎干細胞：人源人類胚胎干細胞：人源、健康、永生化、健康、永生化u胚胎干細胞應(yīng)用于藥物胚胎干細胞應(yīng)用于藥物篩選和毒性評價將是最篩選和毒性評價將是最直接的效應(yīng)直接的效應(yīng)u專家提出專家提出從干細胞發(fā)展從干細胞發(fā)展可預測健康安全的新工可預測健康安全的新工具具；u英國首先英國首先開發(fā)干細胞來開發(fā)干細胞來檢驗藥物檢驗藥物肝臟毒性。肝臟毒性。編輯編輯pptppt5151MRI =MRI =磁共振成像磁共振成像; CT =; CT =電腦斷層掃描電腦斷層掃描; USG = ; USG = 超聲

47、波掃描術(shù)超聲波掃描術(shù)y; MRSI =y; MRSI =磁共振波磁共振波譜成像譜成像; PET =; PET =正電子成像術(shù)正電子成像術(shù); SPECT =; SPECT =單光子發(fā)射計算機斷層掃描單光子發(fā)射計算機斷層掃描; IR = ; IR = 紅外紅外; ; fPET = fPET = 功能性正電子成像術(shù)功能性正電子成像術(shù); fMRI =; fMRI =功能性磁共振成像功能性磁共振成像; OI = ; OI = 光學成像光學成像高分辨力活體腦高分辨力活體腦掃描：可確定腦掃描：可確定腦多巴胺系統(tǒng)的永多巴胺系統(tǒng)的永久性或可逆性的久性或可逆性的神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性編輯編輯pptppt5252轉(zhuǎn)化醫(yī)學

48、的概念轉(zhuǎn)化醫(yī)學的概念倡導倡導 雙向轉(zhuǎn)化雙向轉(zhuǎn)化(B to B(B to B模式模式) )實驗室Bench臨床Bedside基本基本定義定義根本根本目的目的基本基本特征特征以患者的需求為導向以患者的需求為導向(patient driven (patient driven research process)research process)，開展醫(yī)學科學實踐，開展醫(yī)學科學實踐把生物基礎(chǔ)研究的最新成果快速有把生物基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學技術(shù)的過程效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學技術(shù)的過程編輯編輯pptppt5353轉(zhuǎn)化醫(yī)學概念的背景轉(zhuǎn)化醫(yī)學概念的背景 基礎(chǔ)研究與臨床實際需求之間脫節(jié)基礎(chǔ)研究與臨床

49、實際需求之間脫節(jié) NIHNIH的調(diào)查報告表明的調(diào)查報告表明, , 在解決人類健康問題上取得了在解決人類健康問題上取得了很大的進步，但科研領(lǐng)域逐年增加的投入與問題解決之很大的進步，但科研領(lǐng)域逐年增加的投入與問題解決之間并不對應(yīng)，投入多、產(chǎn)出少。間并不對應(yīng)，投入多、產(chǎn)出少。 r 20032003年一年一20062006年，美國國立健康研究院年，美國國立健康研究院(NIH) (NIH) 基因治療投入基因治療投入l5l5億美元億美元 25,00025,000篇研究論文篇研究論文 但是要把這項技術(shù)運用到臨床治療之中還有很長但是要把這項技術(shù)運用到臨床治療之中還有很長的路要走。的路要走。編輯編輯pptppt

50、5454 基礎(chǔ)研究科學家與臨床基礎(chǔ)研究科學家與臨床人員缺乏有效的交流與合人員缺乏有效的交流與合作作 基礎(chǔ)研究與臨床脫節(jié) 編輯編輯pptppt5555 為改變醫(yī)學基礎(chǔ)研究與臨床為改變醫(yī)學基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間的脫節(jié)，出現(xiàn)了應(yīng)用間的脫節(jié)，出現(xiàn)了 轉(zhuǎn)化性研究轉(zhuǎn)化性研究 Translational Research 轉(zhuǎn)化醫(yī)學轉(zhuǎn)化醫(yī)學 Translational Medicine編輯編輯pptppt5656lBench to Bedside Translation 實現(xiàn)從實現(xiàn)從“實驗室到床邊實驗室到床邊”的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化lBedside to Bench 實現(xiàn)從實現(xiàn)從“床邊到實驗室床邊到實驗室”的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化將

51、基礎(chǔ)研究的成果將基礎(chǔ)研究的成果“轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化” 為疾病預防、診為疾病預防、診斷和治療及預后評估的實際應(yīng)用。其基本特征是斷和治療及預后評估的實際應(yīng)用。其基本特征是多學科交叉合作針對臨床提出的問題，深入開多學科交叉合作針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用。展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用。從臨床應(yīng)用中提出新的問題回到實驗室，為從臨床應(yīng)用中提出新的問題回到實驗室，為實驗室研究提出新的研究思路和科學問題。實驗室研究提出新的研究思路和科學問題。核心內(nèi)涵旨在致力于彌補存在于實驗室研核心內(nèi)涵旨在致力于彌補存在于實驗室研發(fā)與臨床治療之間的鴻溝發(fā)與臨床治療之間的鴻溝編輯編輯pptppt5757

52、轉(zhuǎn)化毒理學：轉(zhuǎn)化毒理學：通過毒性作用機制等方面的基礎(chǔ)研究，通過毒性作用機制等方面的基礎(chǔ)研究，將其轉(zhuǎn)化為政府機構(gòu)、安評實驗室得以應(yīng)用的新方法、將其轉(zhuǎn)化為政府機構(gòu)、安評實驗室得以應(yīng)用的新方法、新模型、新信息和新工具，以便解決危害性鑒定、安新模型、新信息和新工具，以便解決危害性鑒定、安全性評價和風險評估中所存在的問題。全性評價和風險評估中所存在的問題。研究目的：研究目的：u將臨床前毒性研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人體風險的度量指將臨床前毒性研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人體風險的度量指標。標。u將毒理學基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究之間的成果轉(zhuǎn)化與將毒理學基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究之間的成果轉(zhuǎn)化與相互橋接作用。相互橋接作用。編輯編輯pptppt58

53、58轉(zhuǎn)化毒理學轉(zhuǎn)化毒理學（Translational Toxicology）產(chǎn)生背景：產(chǎn)生背景：新藥研發(fā)成功率和效率下降；新藥研發(fā)成功率和效率下降；大量藥物因毒性問題開發(fā)失敗或撤市、黑框標識；大量藥物因毒性問題開發(fā)失敗或撤市、黑框標識；以現(xiàn)代新技術(shù)篩選新藥數(shù)量之多，但新藥研發(fā)成功率未見明以現(xiàn)代新技術(shù)篩選新藥數(shù)量之多，但新藥研發(fā)成功率未見明顯提高；顯提高；20072007年年EPAEPA提出提出New VisionNew Vision倡議，帶來化學物安全性評價新倡議，帶來化學物安全性評價新模式的大討論；模式的大討論；20082008年年FDAFDA和和EMEAEMEA接受接受Critical P

54、ath Initial Critical Path Initial 提出的早期提出的早期檢測腎臟毒性的檢測腎臟毒性的6 6種生物標志物種生物標志物。編輯編輯pptppt5959轉(zhuǎn)化毒理學的成果轉(zhuǎn)化過程轉(zhuǎn)化毒理學的成果轉(zhuǎn)化過程方法與模型建立方法與模型建立方法的確證方法的確證制定標準制定標準方法應(yīng)用方法應(yīng)用n 建立體外方法與模型建立體外方法與模型 實驗系統(tǒng)實驗系統(tǒng): : 細胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、非哺乳細胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、非哺乳動物實驗系統(tǒng)。動物實驗系統(tǒng)。n 新方法、新模型的確證新方法、新模型的確證n 建立相關(guān)的確證標準建立相關(guān)的確證標準l 管理部門接受標準的過程管理部門接受標準的過程 - - 新方法、

55、模型的建立與確證新方法、模型的建立與確證 - - 管理部門對新方法、模型的審查管理部門對新方法、模型的審查 - - 機構(gòu)內(nèi)及機構(gòu)間的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一機構(gòu)內(nèi)及機構(gòu)間的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一 - - 溝通與國際性的協(xié)調(diào)溝通與國際性的協(xié)調(diào)n 新方法、模型的應(yīng)用新方法、模型的應(yīng)用編輯編輯pptppt6060 FDAFDA和和EPAEPA指導原則介紹：指導原則介紹：藥理活性代謝產(chǎn)物藥理活性代謝產(chǎn)物（pharmacologically active pharmacologically active metabolitemetabolite）在靶受體具有藥理學活性的代謝產(chǎn)物。其活在靶受體具有藥理學活性的代謝產(chǎn)物。其活性可能高

56、于、等于或低于母體藥物。性可能高于、等于或低于母體藥物。非比例藥物代謝產(chǎn)物非比例藥物代謝產(chǎn)物（Disproportionate drug Disproportionate drug metabolitemetabolite）僅在人體中存在的代謝產(chǎn)物，或人體血漿中僅在人體中存在的代謝產(chǎn)物，或人體血漿中濃度高于非臨床試驗所用動物中濃度的代謝產(chǎn)物。濃度高于非臨床試驗所用動物中濃度的代謝產(chǎn)物。在人體中的非比例藥物代謝產(chǎn)物水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系在人體中的非比例藥物代謝產(chǎn)物水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的統(tǒng)暴露量的10%10%時，均應(yīng)通過合成以及受試動物給藥的方法，時，均應(yīng)通過合成以及受試動物給藥的方

57、法，進行單獨的安全性試驗。進行單獨的安全性試驗。編輯編輯pptppt6161有助于選擇毒理學研究的實驗動物；有助于選擇毒理學研究的實驗動物；有利于了解母體藥物代謝特點與毒性；有利于了解母體藥物代謝特點與毒性；早期對潛在的重要代謝物進行研究，以便在后期的研究早期對潛在的重要代謝物進行研究，以便在后期的研究中進行檢測；中進行檢測；考慮是否人體特有的代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物的考慮是否人體特有的代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物的CYP450CYP450抑制效應(yīng)，鑒定主要代謝途徑的抑制效應(yīng)，鑒定主要代謝途徑的CYP450 CYP450 異構(gòu)型；異構(gòu)型；直接比較人體與動物的生物轉(zhuǎn)化途徑，血漿中代謝物譜直接

58、比較人體與動物的生物轉(zhuǎn)化途徑，血漿中代謝物譜在特性方面的相似性。在特性方面的相似性。編輯編輯pptppt6262確定人與毒理學動物中主要的血液代謝產(chǎn)物確定人與毒理學動物中主要的血液代謝產(chǎn)物確定在隨后的毒理學研究和臨床研究中是否對其檢測確定在隨后的毒理學研究和臨床研究中是否對其檢測u有無活性代謝物有無活性代謝物u主要的代謝物主要的代謝物u具有毒性的代謝物具有毒性的代謝物u存在化學警醒結(jié)構(gòu)基團存在化學警醒結(jié)構(gòu)基團目前的化學分析手段可檢測極低濃度的化合物，但對目前的化學分析手段可檢測極低濃度的化合物，但對含量較低的代謝物的檢測，很少出現(xiàn)有助于安全性評含量較低的代謝物的檢測，很少出現(xiàn)有助于安全性評價結(jié)

59、果解釋的情況價結(jié)果解釋的情況編輯編輯pptppt6363第一種方法：第一種方法： 確認一種在常規(guī)毒理學試驗中的動物種屬，該動物確認一種在常規(guī)毒理學試驗中的動物種屬，該動物種屬能形成充足暴露水平的該代謝產(chǎn)物（與人體暴露量種屬能形成充足暴露水平的該代謝產(chǎn)物（與人體暴露量相當或更高），然后在該動物種屬中研究藥物毒性。相當或更高），然后在該動物種屬中研究藥物毒性。第二種方法第二種方法： 如果不能確認一種形成該代謝產(chǎn)物的相關(guān)動物種屬，如果不能確認一種形成該代謝產(chǎn)物的相關(guān)動物種屬，則可合成該代謝產(chǎn)物，直接給予動物以進一步的安全性則可合成該代謝產(chǎn)物，直接給予動物以進一步的安全性評估。在該方法中，需要建立能在

60、非臨床毒理學試驗中評估。在該方法中，需要建立能在非臨床毒理學試驗中識別和檢測該代謝產(chǎn)物的分析方法。識別和檢測該代謝產(chǎn)物的分析方法。編輯編輯pptppt6464 一種非比例藥物代謝產(chǎn)物設(shè)計非臨床試驗時，應(yīng)一種非比例藥物代謝產(chǎn)物設(shè)計非臨床試驗時，應(yīng)考慮以下重要因素：考慮以下重要因素：該代謝產(chǎn)物與母體分子的相似性；該代謝產(chǎn)物與母體分子的相似性；藥理學或化學分類；藥理學或化學分類；溶解性；溶解性；在胃酸在胃酸pH pH 下的穩(wěn)定性；下的穩(wěn)定性；I I 相或相或II II 相代謝產(chǎn)物；相代謝產(chǎn)物；人體中檢測到的相對含量與動物中檢測到的含量。人體中檢測到的相對含量與動物中檢測到的含量。藥物擬定適應(yīng)癥和患者