多臟器功能衰竭綜合征(PPT課件)

1、多臟器功能衰竭綜合征多臟器功能衰竭綜合征中山醫(yī)科大學(xué)附一院急診科中山醫(yī)科大學(xué)附一院急診科 馬中富馬中富概述 多臟器功能衰竭(MOF)或多臟器功能失常綜合征( MODS)指在嚴(yán)重感染、膿毒癥、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、大面積燒傷、長(zhǎng)時(shí)間心肺復(fù)蘇術(shù)及病理產(chǎn)科等疾病發(fā)病24小時(shí)后出現(xiàn)的2個(gè)或者2個(gè)以上系統(tǒng)、器官衰竭或功能失常的綜合征。 但不包括上述疾病發(fā)病24小時(shí)內(nèi)死亡者，這類患者屬于復(fù)蘇失敗。 病死率極高，二個(gè)器官衰竭者約2030%， 三個(gè)器官衰竭者為70%， 四個(gè)以上者幾乎達(dá)90 100%。 病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制 一、原發(fā)病一、原發(fā)病 1、感染、細(xì)菌移位 2、組織損傷及/或壞死 3、缺血、

2、缺氧、休克、心肺復(fù)蘇術(shù)后 二、發(fā)病機(jī)制二、發(fā)病機(jī)制 (一一)全身性炎癥反應(yīng)綜合癥全身性炎癥反應(yīng)綜合癥(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS):致病微生物及其毒素直接損傷細(xì)胞外，主要通過(guò)內(nèi)源性介質(zhì)的釋放引起全身性炎癥反應(yīng)；部分患者雖無(wú)感染證據(jù)但亦出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)，其表現(xiàn)與細(xì)菌性敗血癥相同(有人稱之為無(wú)菌性敗血癥)，現(xiàn)把這些通稱為SIRS。 1 1、概念：、概念： SIRS是由嚴(yán)重的生理?yè)p傷和病理改變引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的一種臨床過(guò)程。在臨床上，SIRS包括兩種情況： 一種是由細(xì)菌感染引起的SIRS，即膿毒血癥(sepsis)； 另一種是由非感染

3、性病因，如多發(fā)性創(chuàng)傷、細(xì)胞損傷、燒傷、低血容量性休克、DIC、急性胰腺炎和藥物熱、缺血缺氧等引發(fā)的SIRS。 故感染和非感染因素均可引發(fā)SIRS。2、SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫38C或90次/min；（3）呼吸頻率20次/min或PaCO212.0109/L或0.10； （5）若為感染誘發(fā)的SIRS還必須具有活躍 的細(xì)菌或病毒或真菌感染的確實(shí)證據(jù)， 但血培養(yǎng)可以陽(yáng)性或陰性。3、SIRS與MODS的關(guān)系： SIRS的嚴(yán)重程度和MODS的發(fā)生及病死密切相關(guān)。Rangel-Frausto等前瞻性研究了3708例的危重病2527例(68.1%)符合2項(xiàng)或2項(xiàng)以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)者死亡率，其中符合 2項(xiàng)

4、者1206例，死亡69例 ( 5.7%) 3項(xiàng)者 924例，死亡84例 ( 9.1%) 4項(xiàng)者 397例，死亡71例 (17.9%) 總死亡率為8.9%，全部死于MOF。 任成山等回顧性總結(jié)了1909例危重病患者的死亡率,其中符合2項(xiàng)或2項(xiàng)以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)者1292例(67.7%),其中符合 2項(xiàng)者467例,死亡33例 ( 7.1%); 3項(xiàng)者526例,死亡57例 (10.8%); 4項(xiàng)者299例,死亡59例 (19.7%); 總死亡率為11.5%，全部死于MOF。 即隨著病情進(jìn)展與SIRS的項(xiàng)數(shù)增多，SIRS發(fā)展成MOF的例數(shù)增加，死亡數(shù)也增加。4 4、病理生理、病理生理： 機(jī)制十分復(fù)雜,

5、機(jī)體在感染或非感染的因素直接或間接作用下，體內(nèi)的炎性細(xì)胞可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)： (1)細(xì)胞因子； (2)凝血和纖溶物質(zhì) (3)花生四烯酸產(chǎn)物 (4)血管活性肽 (5)致炎因子 (6)心肌抑制物及抑制因子 炎性介質(zhì)可上調(diào)上調(diào)各種細(xì)胞膜尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的整合素受體，可可導(dǎo)致導(dǎo)致 1、白細(xì)胞的貼壁、血小板活化、微血栓形成、微循環(huán)障礙； 2、細(xì)胞嚴(yán)重缺血、缺氧，組織及免疫活性細(xì)胞發(fā)生凋亡到壞死，器官功能受損； 3、免疫系統(tǒng)功能受損，增加機(jī)體的感染易感性, 致新的SIRS出現(xiàn), 形成惡性循環(huán), 機(jī)體自穩(wěn)態(tài)失衡而發(fā)展成MODS乃至MOF；(二二)DIC及纖溶及纖溶： 內(nèi)毒素、TNF、白介素-1、PA

6、F及血管通透因子、巨噬細(xì)胞源前凝血質(zhì)及炎癥細(xì)胞素等均可直接激活凝血系統(tǒng)； 內(nèi)皮損傷, 膠元暴露,亦激活凝血系統(tǒng); 凝血系統(tǒng)激活可使凝血酶和纖維蛋白生成增加,因子及水平增高,而降解卻受到抑制; 中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)釋出之彈性酶可降解抗凝血酶； 白介素-1可抑制肝臟合成蛋白C；TNF可抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血栓調(diào)節(jié)素。( (三三) )血管張力異常血管張力異常： 機(jī)體釋出多種有血管調(diào)節(jié)作用的介質(zhì)，包括: PGI2、 TXA2、一氧化氮(NO)、ET、 組織胺、緩激肽及血清素等。 近來(lái)已證實(shí)EDRF及內(nèi)皮素-1是兩種更強(qiáng)力的血管調(diào)節(jié)因子。NO是一種血管平滑肌松馳因子 ，與PGI2一同作用，可抑制血小板聚集。內(nèi)

7、皮細(xì)胞接受內(nèi)毒素刺激后，即刻釋放出EDRF，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，是內(nèi)毒素造成休克的主要原因之一。 ( (四四) )心肌抑制及心肌抑制因子心肌抑制及心肌抑制因子 多種介質(zhì)對(duì)心肌具有抑制作用,如TNF、IL-2、內(nèi)毒素等； 1960年在休克患者血漿中發(fā)現(xiàn)有抑制心肌物質(zhì)，叫MDF，對(duì)心肌收縮力有明顯的抑制作用，使心輸出量減少，血壓下降。它的釋放使多種器官功能衰竭而形成惡性循環(huán)。( (五五) )活性氧活性氧： 活性氧通常指: 超氧化物陰離子（O2. .-） 羥自由基（OH. .） 過(guò)氧化氫（H202） 單線態(tài)氧（1O2） 其中O2. .-及OH. .為氧自由基?；钚匝跏且唤M化學(xué)性質(zhì)極為活潑的、外層軌道上有一

8、個(gè)不配對(duì)電子的化學(xué)物質(zhì)。 產(chǎn)生過(guò)多：MOF時(shí)中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)后粘附聚集于微血管內(nèi)皮上而激活、線粒體內(nèi)呼吸鏈氧自由基泄漏、ATP分解成尿酸、缺血/再灌注時(shí)而產(chǎn)生氧自由基。 清除減少：嚴(yán)重缺血、感染等使機(jī)體清除氧自由基的物質(zhì)生成不足如SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-PX)。 該類物質(zhì)可使細(xì)胞膜細(xì)胞膜通透性增加及破裂、微粒體微粒體腫脹和崩解、線粒體凝聚、溶酶體溶酶體破裂及水解酶類釋出、核膜核膜破裂、染色質(zhì)和RNA釋出、DNADNA交鏈及斷裂，使細(xì)胞溶解壞死，細(xì)胞“斷子絕孫”而導(dǎo)致器官功能受損甚至衰竭。（六）花生四烯酸（AA）的衍生物： AA 活化磷脂酶A2 非活化磷脂酶A2 游離AA(進(jìn)入胞漿)

9、 PGG2 LTA4 5-NPETE 環(huán)氧化酶(COX1,2) PGH2 LTB4 LTC4 5-HETE TXA2 PGI2 PGE2 LTD4 PGF2 PGD2 LTE4（PG：前列腺素；LT：白三烯；HPETE：過(guò)氧化氫花生四烯酸；HETE：羥20碳四烯酸；TXA2：血栓素；PGI2：前列環(huán)素） 圖 花生四烯酸代謝形成的介質(zhì)脂氧化酶 AA Ca2+ 活化磷脂酶A2 非活化磷脂酶A2 游離AA(進(jìn)入胞漿) PGG2 LTA4 5-NPETE 環(huán)氧化酶(COX1,2) PGH2 LTB4 LTC4 5-HETE TXA2 PGI2 PGE2 LTD4 PGF2 PGD2 LTE4（PG：前

10、列腺素；LT：白三烯；HPETE：過(guò)氧化氫花生四烯酸；HETE：羥20碳四烯酸；TXA2：血栓素；PGI2：前列環(huán)素） 圖 花生四烯酸代謝形成的介質(zhì)( (七七) )氧供需及能量代謝紊亂氧供需及能量代謝紊亂： MOF初期，機(jī)體呈高代謝狀態(tài)，氧攝取和氧耗增大； 組織缺氧(Hb降低、CI下降、低氧血癥、DIC和酸中毒等)；從而發(fā)生氧供需失衡。 肝內(nèi)氨基酸代謝障礙，機(jī)體只利用在肝外代謝的支鏈氨基酸代謝產(chǎn)能，導(dǎo)致氨基酸譜變化及蛋白合成障礙。 故蛋白質(zhì)合成旺盛的器官和系統(tǒng)如免疫、肝臟、胃腸道等常首先受累。 ( (八八) )纖維連接蛋白纖維連接蛋白(FN)(FN)不足不足: : FN是由成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮

11、細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肝枯否細(xì)胞合成的； 分血漿型血漿型和和組織型組織型兩種兩種。血漿型FN被消耗過(guò)多，組織型FN即釋出； 使細(xì)胞松散，血管透性增加，吞噬能力下降，感染加重，DIC進(jìn)一步惡化。（九）基因誘導(dǎo)（九）基因誘導(dǎo)： 1.應(yīng)激基因應(yīng)激基因：應(yīng)激基因在MODS發(fā)病過(guò)程中也起一定作用。 應(yīng)激基因反應(yīng)是指一類由基因程序控制，能對(duì)環(huán)境應(yīng)激刺激作出反應(yīng)的過(guò)程。 如熱休克反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、紫外線反應(yīng)、急性期反應(yīng)等。 它是細(xì)胞基本機(jī)制的一部分，促進(jìn)創(chuàng)傷、休克、感染、炎癥等應(yīng)激打擊后細(xì)胞代謝所需的蛋白合成。 應(yīng)激基因過(guò)表達(dá)則導(dǎo)致機(jī)體不再能對(duì)最初或以后的打擊作出反應(yīng)，而 發(fā) 生 細(xì) 胞 功 能 和 代 謝 障

12、 礙 ； 預(yù)先產(chǎn)生熱休克反應(yīng)能減輕膿毒癥引起的肺損傷，改善遭受內(nèi)毒素打擊后動(dòng)物的存活。 相反，膿毒癥高峰期正發(fā)生急性期反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生熱休克反應(yīng)將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種機(jī)制有助于解釋兩次打擊導(dǎo)致MODS的現(xiàn)象。 這種細(xì)胞反應(yīng)也表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受內(nèi)毒素攻擊后再發(fā)生熱休克反應(yīng)，能導(dǎo)致細(xì)胞程序化死亡或凋亡。 2.細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡：是由細(xì)胞內(nèi)所固有的程序所執(zhí)行的細(xì)胞“自殺”過(guò)程，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定 。 有兩方面作用，一是一是胚胎發(fā)生、發(fā)展及個(gè)體形成中通過(guò)細(xì)胞凋亡使之形成；二是二是維持環(huán)境內(nèi)穩(wěn)或稱為器官的細(xì)胞平衡穩(wěn)定，把調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)目作為一種防御機(jī)制，去偽存真。 但過(guò)多激活細(xì)胞凋亡會(huì)引起疾病如AIDS

13、、退化性神經(jīng)病變等。 組織細(xì)胞凋亡是膿毒癥休克所致多器官組織細(xì)胞損害主要機(jī)制之一。 膿毒癥休克時(shí)，免疫活性細(xì)胞、實(shí)質(zhì)性組織細(xì)胞、腸和肺的上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞均出現(xiàn)明顯的凋亡特征；組織細(xì)胞凋亡的機(jī)制與內(nèi)毒素血癥與損傷和保護(hù)性炎癥介質(zhì)失衡密切相關(guān)。 組織細(xì)胞凋亡增加、數(shù)目減少，致多個(gè)臟器功能障礙，如腸上皮細(xì)胞凋亡致細(xì)菌的移位；肝、腎細(xì)胞凋亡使毒素的清除障礙；肺、心細(xì)胞凋亡引起呼吸循環(huán)障礙等，而誘發(fā)多器官功能衰竭。 盲腸結(jié)扎并穿刺(CLP)誘發(fā)鼠腹膜炎致膿毒癥休克時(shí)，鼠肺、肝、脾、腎組織細(xì)胞的凋亡明顯增加，與TNF的表達(dá)呈明顯的正相關(guān)性。 膿毒癥病人血漿淋巴細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞全部存在明顯的凋亡現(xiàn)象，

14、同時(shí)至少有56.3%的脾臟、47.1%的結(jié)腸和27.7%的回腸存在明顯的凋亡特征，而在尸解的非膿毒癥對(duì)照組中凋亡現(xiàn)象明顯減少。 且外周血單個(gè)核細(xì)胞也出現(xiàn)明顯的凋亡特征，其凋亡細(xì)胞數(shù)量：MODS病人膿毒癥病人正常對(duì)照組，且與外周血的TNF含量呈明顯的正相關(guān)性。 細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)線粒體凋亡是膿毒癥休克和缺血再灌注損傷病人和動(dòng)物各組織細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，抑制細(xì)胞發(fā)生凋亡可明顯改善臟器的功能，提高病人和動(dòng)物的生存率。 可見(jiàn)組織細(xì)胞凋亡在膿毒癥休克所致多器官損傷機(jī)制中具有重要作用。但機(jī)制不明。 病理改變病理改變 一、肺改變：支氣管肺炎,占81.6% 肺出血,占65.3%， 肺淤血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)二、肝改

15、變：淤膽、淤血、淤滯 Glisson氏鞘淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 其它病變：如消化道出血、食 道靜脈瘤破裂、肝臟缺血性環(huán)死。三、腎改變：腎小管變化：混濁腫脹，變性，充 滿蛋白管型 間質(zhì)變化：水腫及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)四、彌漫性血管內(nèi)凝血四、彌漫性血管內(nèi)凝血( (DIC):DIC): 五、腦改變五、腦改變: :神經(jīng)細(xì)胞腫脹，空泡變、皺縮甚至 出現(xiàn)壞死，膠質(zhì)細(xì)胞增生，間質(zhì)有粘性細(xì) 胞浸潤(rùn)六、心臟改變六、心臟改變: :心內(nèi)膜可出血、壞死，心肌橫紋 消失、濁腫、空泡變性、心肌斷裂，線粒 體消失，出現(xiàn)酶的帶狀消失，心肌微血管 淤滯。七、微循環(huán)七、微循環(huán): :呈現(xiàn)高度淤滯，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹， 空泡變，有的脫落，內(nèi)皮及基底膜可

16、有血 漿浸潤(rùn)，血管周圍膠原纖維可有纖維素浸 潤(rùn)。間質(zhì)普遍嗜酸性增強(qiáng)。 分子病理生理機(jī)制分子病理生理機(jī)制 細(xì)胞膜細(xì)胞膜有多處破裂，化學(xué)介質(zhì)、降解的細(xì)胞器、核酸、酶分子及其底物向血液中釋放，如鉀改變。 線粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡變到氣球變，細(xì)胞內(nèi)水腫，表明鈉鉀泵的紊亂與衰竭，離子重新分布，鈣離子在細(xì)胞內(nèi)增加，意味著細(xì)胞“緩慢死亡”。 溶酶體溶酶體大部分變成吞噬小體，溶酶體酶的大量釋放 核膜核膜多處溶解，染色質(zhì)濃集及溶解。核仁核仁濃集或溶解，RNA合成的終止，DNA緊旋作用。 上述MOF的細(xì)胞病變系由可逆性細(xì)胞內(nèi)Na+-K+泵紊亂、ATP下降，其本質(zhì)是細(xì)胞急性缺氧的改變，有學(xué)者稱之為休

17、克細(xì)胞，其損傷可波及心、肺、腦、小腸、腎、肝、脾、血細(xì)胞。 組織細(xì)胞和免疫炎性細(xì)胞一般經(jīng)歷的過(guò)程經(jīng)歷的過(guò)程為：輕微損傷 亞致命損傷 細(xì)胞凋亡 壞死 累計(jì)到一定程度則出現(xiàn)臟器功能障礙乃至衰減。 癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn) 為原發(fā)病和各系統(tǒng)臟器功能衰竭表現(xiàn)。早期癥征常被掩蓋，故對(duì)MOF高?；颊邞?yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。MOF各臟衰癥征、診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重度計(jì)分，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 診斷書(shū)寫(xiě)格式診斷書(shū)寫(xiě)格式：應(yīng)包括原發(fā)病、受累器官的數(shù)目及嚴(yán)重程度。例如： 支氣管肺炎并多臟器功能障礙綜合征(外周循環(huán)、肺、心、腎功能衰竭期，肝、腦功能衰期早期，凝血、代謝、胃腸道功能受損期)表表 19951995年重修年重修MOF

18、MOF病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)受累臟器 診斷依據(jù) 評(píng)分外 無(wú)血容量不足：MAP=7.98Kpa(=60mmHg)； 1周 尿量=40ml/h。低血壓時(shí)間持續(xù)4h以上。循 無(wú)血容量不足：50mmHgMAP60mmHg, 2環(huán) 20ml/h尿量40ml/h;肢端冷或暖;無(wú)意識(shí)障礙。無(wú)血容量不足：MAP50mmHg; 3 尿量28bpm;PaO2(5060mmHg);PaCO228bpm, 呼吸窘迫;PaO2(5060mmHg); PaCO2 3 45mmHg;PaO2/FiO2200mmHg;P(A-a)DO2 200mmHg;胸片示實(shí)變1/2肺野受累臟器 診斷

19、依據(jù) 評(píng)分 無(wú)血容量不足;尿量=40ml/h;尿Na+,血肌酐正常。 1 無(wú)血容量不足; 20ml/h尿量40ml/h;利尿劑沖 2 擊后尿量可增多;尿Na+2030mmol/L;血肌酐 176.8mol/L 無(wú)血容量不足:無(wú)尿或少尿( 40mmol/L 血肌酐176.8mmol/L;非少尿腎衰者;尿量 600ml/24h,但血肌酐176.8mmol/L,尿比 重1.012。腎 臟受累臟器 診斷依據(jù) 評(píng)分 ALT正常值2倍以上;1mg/dl血清總膽紅素 1 正常值2倍以上;血清總膽紅素2mg/dl 2 肝性腦病 3 胃 腹部脹氣；腸鳴音減弱。 1 腸 高度腹部脹氣；腸鳴音近于消失。 2 道 麻

20、痹性腸梗阻;應(yīng)激性潰瘍出血(具備2項(xiàng) 3 中1項(xiàng)者即可確診）肝 臟受累臟器 診斷依據(jù) 評(píng)分凝 血小板計(jì)數(shù)100109/L；纖維蛋白原正常； 1血 PT及TT正常。 血小板計(jì)數(shù)2h;全身性出血不明顯。能 血小板計(jì)數(shù)3s;優(yōu)球蛋白溶解試 驗(yàn)2h;全身性出血表現(xiàn)明顯。 腦 興奮及嗜睡；語(yǔ)言呼喚能睜眼；能交談；有 1 定向障礙；能聽(tīng)從指令。 疼痛刺激能睜眼；不能交談、語(yǔ)無(wú)倫次； 2 疼痛刺激有屈曲或伸展反應(yīng) 對(duì)語(yǔ)言無(wú)反應(yīng)；對(duì)疼痛刺激無(wú)反應(yīng)。 3修改Glasgow昏迷評(píng)分受累臟器 診斷依據(jù) 評(píng)分代 血糖5.6mmol/L; 1 血Na+ 145mmol/L; PH7.45。 血糖6.5mmol/L; 2

21、 血Na+150mmol/L;謝 PH7.50。 血糖7.5mmol/L； 3 血Na+155mmol/L PH7.55; 以上標(biāo)準(zhǔn)均需持續(xù)12h以上。 治療治療 一、祛除病因一、祛除病因 是治療的關(guān)鍵，凡原發(fā)病末能去除或有效控制者，預(yù)后均極差，尤以嚴(yán)重感染及大塊組織壞死者更為明顯。二、清除或拮抗內(nèi)毒素二、清除或拮抗內(nèi)毒素中藥：多種清熱解毒和活血化瘀中藥具有此 作用。如金銀花、蒲公英、大青葉、魚(yú)腥草、 穿心蓮、元參等。內(nèi)毒素單克隆抗體：目前已獲得兩種極有前 景的制劑-E5和HAIA。E是從用J突變 型大腸桿菌致敏的鼠脾細(xì)胞中獲得的。它是 一種對(duì)脂質(zhì)起反應(yīng)的IgM。HA-IA是人IgM 抗體。這

22、種抗體特異地與脂質(zhì)A相結(jié)合。大 量研究已證實(shí)E5和HA-IA可與多種革蘭氏陰 性桿菌的P1毒素相結(jié)合。三、清除及拮抗有關(guān)炎癥介質(zhì)三、清除及拮抗有關(guān)炎癥介質(zhì) 目前認(rèn)為“細(xì)菌內(nèi)毒素炎性介質(zhì)并治”將是MODS或MOF治療的新對(duì)策。包括： 單克隆抗體：內(nèi)毒素，外毒素，TNF，IL-1，磷脂酶A2，C5a，粘附分子，接觸因子。 受體拮抗劑：TNF，IL-1，PAF，TXA2，緩激肽。 前列腺素：PGE2，PGI2。 其它炎癥反應(yīng)抑制劑：C1抑制劑，MX-1（C5阻斷劑），花生四烯酸抑制劑，血栓素合成酶抑制劑如咪唑，脂氧合酶抑制劑即白三烯抑制劑），中性粒細(xì)胞抑制劑如已酮可可堿等，抗氧化劑，重金屬螯合劑，氧

23、自由基清除劑及蛋白酶抑制劑。 凝血調(diào)節(jié)劑：抗凝血酶，蛋白C，血栓調(diào)節(jié)素，水蛭素，1-抗胰蛋白酶，抑肽酶，大豆胰蛋白酶抑制劑，纖維蛋白溶酶原激活物。 現(xiàn)就其中若干作用明確、效果肯定的方法做一簡(jiǎn)單介紹。 1 1、TNFTNF單克隆抗體單克隆抗體：已完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及一期臨床研究。該制劑可改進(jìn)革蘭氏陰性及陽(yáng)性菌敗血癥的轉(zhuǎn)歸。目前國(guó)內(nèi)已研制成功既有拮抗內(nèi)毒素的作用, 又有拮抗TNF失控性的釋放作用的中藥注射液“血必凈”,抗生素與之合用可起到“細(xì)菌-內(nèi)毒素-炎性介質(zhì)并治的作用”。 2 2、IL-1IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑：IL-1是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞毒物質(zhì)，并可提高組織對(duì)TNF作用的敏感度，可使T細(xì)胞活化

24、，并可造成腎上腺，腸道及關(guān)節(jié)多處嚴(yán)重?fù)p害。 在動(dòng)物及志愿者等的研究中證實(shí)輸入低劑量的IL-1，可造成敗血癥。 目前已生產(chǎn)重組IL-lra來(lái)拮抗IL-1，已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。 3、PAFPAF受體拮抗劑受體拮抗劑：目前已獲得天然及人工合成的制劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明這兩類制劑均可防止內(nèi)毒素性肺動(dòng)脈高壓，少尿型腎衰，胃腸道損害及腦血流減少。WEB2086已完成志愿者第二期測(cè)試，正進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。 4、抑制抑制2020烷酸鹽即花生四烯酸產(chǎn)物烷酸鹽即花生四烯酸產(chǎn)物：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)該類藥可提高內(nèi)毒素模型的成活率。在健康志愿者中，它可防止內(nèi)毒素導(dǎo)致的體溫及心率增加。 在敗血癥綜合征病人中，它可改善血壓、心率、

25、體溫、每分鐘通氣量及氣道峰壓，并可提高休克可逆性的機(jī)率。 使用最多的是布洛芬。目前正進(jìn)行大規(guī)模的觀察，以評(píng)價(jià)它的療效及安全性。近來(lái)常用的有FDA批準(zhǔn)的 1)1)安可來(lái)安可來(lái)(Acccolate) 是強(qiáng)有力的白三烯的受體拮抗劑，屬競(jìng)爭(zhēng)性抑制，可減輕由白三烯引起的血管通透性增加、減輕氣道水腫及嗜酸性細(xì)胞的浸潤(rùn)而平喘。 2)2)普威普威( (NimesulideNimesulide, ,尼美舒利尼美舒利) )為高度選擇性抑制與炎癥性前列腺素合成有關(guān)的環(huán)氧化酶II(Cox-2)的活性，而不影響與胃、腎等器官的生理性前列腺素合成有關(guān)的環(huán)氧化酶I(Cox-1)，這樣抗炎作用大大增加而無(wú)胃的副作用。 5 5

26、抑制或?qū)怪行粤＜?xì)胞釋放毒性介質(zhì)：抑制或?qū)怪行粤＜?xì)胞釋放毒性介質(zhì)： 目前應(yīng)用最多的是已酮可可堿和中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附抑制劑。 可抑制應(yīng)激反應(yīng)(包括內(nèi)毒素)引發(fā)的單核巨噬細(xì)胞活化、抑制TNF及IL-1的分泌、抑制PMN的活化而間接地抑制PMN與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)、減少氧自由基的產(chǎn)生、抑制血小板聚集等作用，來(lái)保持生命器官的血流灌注，維持生命器官的功能良好，提高生存率。 6 6抗凝血酶抗凝血酶：可使凝血酶失活，抑制纖維蛋白溶酶、抑制因子a、 a、a、a及血管舒緩素的作用，抑制PAF、EDRF、PGI2及內(nèi)皮素-1釋放，抑制中性粒細(xì)胞的趨化。 在動(dòng)物及敗血癥休克患者中，抗凝血酶可使肺、代謝及

27、血液系統(tǒng)等障礙減輕，并提高存活率，多中心研究提示可改善生存率。 7 7纖維酶原激活劑：纖維酶原激活劑：曾有人用鏈激酶治療30例伴嚴(yán)重創(chuàng)傷或敗血癥休克及ARDS的患者(這組患者對(duì)供氧及機(jī)械通氣均有反應(yīng))，結(jié)果平均動(dòng)脈氧分壓增加，且其中14例存活。其副作用有出血及造成凝血酶生成的反跳。四、四、CaCa2+2+拮抗劑拮抗劑常用的有 異搏定 尼莫地平 中藥丹參、葛根素 654-2 五、清除活性氧五、清除活性氧 1、別嘌呤醇、維生素E和C： 2、清除氧自由基的酶類：包括SOD、CAT和 GSH-PX。 3、其他清除自由基或減少自由基產(chǎn)生的藥 物：包括甘露醇，含硫氨基酸，不飽和 脂肪酸，輔酶Q10，去鐵胺

28、等。 4、中藥中的丹參、黃精、當(dāng)歸、酸棗仁、 枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、女貞子、白 術(shù)、靈芝和茜草等，均有清除O2。-和OH- 的作用。山楂、茜草等可以提高組織SOD 的活性。葛根可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦細(xì) 胞中的脂褐素含量。 六、防治六、防治DIC 肝素或低分子肝素抗凝及溶栓治療已成為MOF的重要措施，宜早開(kāi)始，溶栓可選用： 1)尿激酶：首劑4400U/Kg，緩緩靜脈推注(10分鐘)，其后以4400U/Kg/h，靜脈滴注(1小時(shí))。 2)鏈激酶：11.5萬(wàn)U溶于生理鹽水100ml中，靜脈滴注(1小時(shí))。 3)組織纖溶酶原激活物(tPA)：其方法：0.5-0.75mg/Kg/mim，靜脈滴注(30120分鐘)；先靜脈滴注10mg，其后第1小時(shí)靜脈滴注50mg，第2、3小時(shí)各40mg。 早期血漿或血液置換，適用于重癥患者，不僅可清除促凝物質(zhì)，還可清除大量的炎性介質(zhì)。一次血漿置換量可達(dá)3000ml，需應(yīng)用新鮮血漿。 中藥：大黃通腑，可起到降溫、瀉熱及恢復(fù)腸道運(yùn)動(dòng)、防止細(xì)菌移位和菌群失調(diào)等作用；活血化瘀類中