COPD一種伴有異常炎癥反應(yīng)的多因素構(gòu)成的疾病

1、深入了解copd慢性阻塞性肺疾?。宰枞苑渭膊。╟opd）copd定義定義 copdcopd在不同的國家、不同的時間、組在不同的國家、不同的時間、組成成分描述及其內(nèi)涵不同成成分描述及其內(nèi)涵不同 goldgold對對copdcopd統(tǒng)一認(rèn)識并不斷的完善統(tǒng)一認(rèn)識并不斷的完善copd概念的演變概念的演變在在goldgold指南以前：指南以前： 綜合征綜合征? ?肺氣腫 不可逆慢性支氣管炎真的完全不可逆嗎？真的完全不可逆嗎？copd定義定義 copdcopd在不同的國家、不同的時間、組在不同的國家、不同的時間、組成成分描述及其定義不同成成分描述及其定義不同 goldgold對對copdcopd統(tǒng)一

2、認(rèn)識并不斷的完善統(tǒng)一認(rèn)識并不斷的完善copd概念的演變概念的演變 20012001年年: : （goldgold）異常炎癥反應(yīng)異常炎癥反應(yīng) 氣道疾病 肺實(shí)質(zhì)疾病 20042004年年: : ats/ers ats/ers 異常炎癥反應(yīng)異常炎癥反應(yīng) copd是一種可以預(yù)防和治療的疾病,可伴有一些顯著的肺外效應(yīng),這些肺外效應(yīng)與患者疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。肺部病變的特點(diǎn)為不完全可逆性氣流受限,這種氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展,與肺部對有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。 小氣道疾病 (阻塞性細(xì)支氣管炎） 肺實(shí)質(zhì)破壞 (肺氣腫)不完全可逆不完全可逆可預(yù)防可預(yù)防可治療可治療ats/ers：copd 指南，2004g

3、old:全球慢性阻塞性肺病防治創(chuàng)議 慢性阻塞性肺?。╟opd）是一種可預(yù)防和可治療的疾病，有一些明顯的肺外作用（即全身效應(yīng)），這些肺外作用可能導(dǎo)致患者病情加重。copd肺部表現(xiàn)的特征是氣流受限，這種氣流受限不完全可逆。氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，與肺臟對有害顆粒或氣體產(chǎn)生異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。gold:全球慢性阻塞性肺病防治創(chuàng)議，2006ncopd是以炎癥為核心的，多因素構(gòu)成的疾病全球范圍 4-10%1亞太地區(qū) 6.3%2中國（40歲及以上人群） 8.2%3 中國中國copd 流行概況流行概況患病率患病率 （40歲以上人群）歲以上人群）城城 市市男性男性(%)女性女性(%)總計(jì)總計(jì)(%)北京北京11

4、.94.58.0上海上海10.63.46.5廣州廣州15.94.89.4沈陽沈陽9.56.07.4天津天津14.06.59.6重慶重慶24.48.113.8西安西安8.12.95.4總總 體體12.45.18.2copd是全球范圍內(nèi)致是全球范圍內(nèi)致死的主要死的主要原因原因3.0美國年齡校正的死亡率變化，1965-1998年1.02.00與與1965年死亡率相比的變化幅度年死亡率相比的變化幅度2.51.50.5冠心病卒中其他cvdcopd所有其他原因59%64%35%+163%7%cvd = 腦血管病17.60% (1.28mmoh disease control department and

5、ncdc. report on chronic disease in china. 2006.kong lingzhi. 2005 report in ncdc annual conference. 2005年居民主要疾病 死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)居民主要疾病 死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)惡性腫瘤22.72腦血管病22.2腦血管病21.23心臟病17.9惡性腫瘤20.1心臟病11.85損傷和中毒8.3損傷和中毒8.5copd的病理生理變化的病理生理變化copd的病理生理的病理生理:氣道炎癥氣道炎癥copd與哮喘氣道炎癥的區(qū)別與哮喘氣道炎癥的區(qū)別proc am thorac soc vol 1. p

6、p 207214, 2004copd的病理生理的病理生理:結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變哮喘哮喘copdcopd的病理生理的病理生理:粘液纖毛功能粘液纖毛功能障礙障礙copd的病理生理的病理生理: 支氣管痙攣支氣管痙攣支氣管支氣管痙攣痙攣平滑肌收縮平滑肌收縮膽堿能張力升高膽堿能張力升高支氣管高反應(yīng)性支氣管高反應(yīng)性彈性回縮力喪失彈性回縮力喪失炎癥炎癥結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變正常氣道正常氣道支氣管收縮支氣管收縮copdcopd的氣道壁增厚的氣道壁增厚copdcopd支氣管收縮支氣管收縮正常正常copd平滑肌收縮平滑肌收縮膽堿能張力升高膽堿能張力升高支氣管高反應(yīng)性支氣管高反應(yīng)性彈性回縮喪失彈性回縮喪失肺泡壁牽拉肺泡壁牽拉

7、/牽張牽張力力肺泡壁牽拉肺泡壁牽拉/牽張力減少牽張力減少氣流受限氣流受限copd的病理生理的病理生理:氣流受限氣流受限全身炎癥全身炎癥營養(yǎng)狀況差營養(yǎng)狀況差bmi降低降低骨骼肌損害骨骼肌損害 無力無力 萎縮萎縮對其它器官的損害對其它器官的損害如：心血管疾病，骨質(zhì)疏松如：心血管疾病，骨質(zhì)疏松copd的病理生理的病理生理:全身效應(yīng)全身效應(yīng)全身效應(yīng)全身效應(yīng)copd的病理生理學(xué)特點(diǎn)的病理生理學(xué)特點(diǎn)支氣管痙攣支氣管痙攣粘液纖毛功粘液纖毛功能障礙能障礙氣流受限氣流受限肺功能減退肺功能減退癥狀癥狀急性加重急性加重運(yùn)動耐力減低運(yùn)動耐力減低健康狀況惡化健康狀況惡化發(fā)病增加發(fā)病增加死亡死亡全身表現(xiàn)全身表現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變結(jié)

8、構(gòu)改變氣道炎癥氣道炎癥copd: 多因素構(gòu)成的疾病多因素構(gòu)成的疾病copd: 以炎癥為核心多因素構(gòu)成以炎癥為核心多因素構(gòu)成 粘液分泌過多粘液分泌過多 粘液纖毛運(yùn)輸減少粘液纖毛運(yùn)輸減少 粘膜損傷粘膜損傷 炎癥細(xì)胞數(shù)量炎癥細(xì)胞數(shù)量/ /活性增加活性增加 炎癥介質(zhì)水平升高炎癥介質(zhì)水平升高: il-8, tnf-: il-8, tnf-a a, ,ltb-4 ltb-4 和氧化劑和氧化劑 蛋白酶蛋白酶/ /抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡 杯狀細(xì)胞增生杯狀細(xì)胞增生/ / 化生化生 粘液腺肥大粘液腺肥大 平滑肌質(zhì)量增加平滑肌質(zhì)量增加 氣道纖維化氣道纖維化 肺泡破壞肺泡破壞 營養(yǎng)狀態(tài)差營養(yǎng)狀態(tài)差 bmibmi降低

9、降低 骨骼肌損傷骨骼肌損傷虛弱無力虛弱無力萎縮萎縮 失去肺泡附著失去肺泡附著 彈性回縮力喪失彈性回縮力喪失 平滑肌收縮增強(qiáng)平滑肌收縮增強(qiáng)il = il = 白介素白介素ltb-4 = ltb-4 = 白三烯白三烯 b4b4tnf-tnf- = = 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子- - 結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變支氣管痙攣支氣管痙攣氣道炎癥氣道炎癥全身表現(xiàn)全身表現(xiàn)粘液纖毛粘液纖毛功能障礙功能障礙氣流受限氣流受限copd的炎癥的炎癥2021-11-10中型粒細(xì)胞趨化因中型粒細(xì)胞趨化因細(xì)胞因子細(xì)胞因子 (il-8)炎性介質(zhì)炎性介質(zhì) (ltb4)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白

10、酶基質(zhì)金屬蛋白酶 粘液過度分泌粘液過度分泌(慢性支氣管炎慢性支氣管炎)肺實(shí)質(zhì)破壞肺實(shí)質(zhì)破壞(肺氣腫肺氣腫)炎癥是炎癥是copd 的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制炎癥是炎癥是copd的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制(續(xù)續(xù))copd存在炎癥表現(xiàn)存在炎癥表現(xiàn)即使在即使在copd早期，也存在炎癥早期，也存在炎癥gold 0期期gold 1期期gold 2期和期和3期期gold 4期期copd存在炎癥表現(xiàn)存在炎癥表現(xiàn)(續(xù)續(xù))遍布肺臟的大小氣道、實(shí)質(zhì)、血管遍布肺臟的大小氣道、實(shí)質(zhì)、血管炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)cd8+t淋巴細(xì)胞增加與肺功能惡化相關(guān)淋巴細(xì)胞增加與肺功能惡化相關(guān)炎癥嚴(yán)重

11、程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān) 痰中性粒細(xì)胞增加與痰中性粒細(xì)胞增加與fev1 下降相關(guān)下降相關(guān)炎癥的嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相炎癥的嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)氣道炎癥與肺過度充氣相關(guān)關(guān)氣道炎癥與肺過度充氣相關(guān)炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān) copd急性加重時嗜酸性粒細(xì)胞，中性急性加重時嗜酸性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞增加粒細(xì)胞增加戒煙后炎癥仍持續(xù)存在戒煙患者與吸煙戒煙后炎癥仍持續(xù)存在戒煙患者與吸煙患者相比，患者相比，cd8+陽性細(xì)胞無顯著差異陽性細(xì)胞無顯著差異炎癥在炎癥在copd全身效應(yīng)中有重要作用全身效應(yīng)中有重要作

12、用炎癥由肺部炎癥由肺部“溢出溢出”至全身引起全身炎至全身引起全身炎癥癥全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制主要有全身炎癥，組織缺氧，氧化應(yīng)激，活動減少n血清tnf基礎(chǔ)代謝率靜息時能量消耗增加消瘦，體重減輕n血清tnfil-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞骨質(zhì)丟失骨質(zhì)疏松n血清tnfil-1il-8c反應(yīng)蛋白促血凝促粥樣斑塊形成缺血性心臟病di francia m et al. ajrccm 1994; 150: 1453-5全身效應(yīng)全身效應(yīng)( (續(xù)續(xù)) ) 全身炎癥與體重減輕相關(guān)全身炎癥與體重減輕相關(guān)020406080copd患者患者體重體重 = 52

13、 kg體重體重 = 76 kg健康人健康人 tnf 血清水平 (pg/ml)全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制主要有全身炎癥，組織缺氧，氧化應(yīng)激，活動減少n血清tnf基礎(chǔ)代謝率靜息時能量消耗增加消瘦，體重減輕n血清tnfil-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞骨質(zhì)丟失骨質(zhì)疏松n血清tnfil-1il-8c反應(yīng)蛋白促血凝促粥樣斑塊形成缺血性心臟病全身效應(yīng)全身效應(yīng)( (續(xù)續(xù)) )骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松bolton et al. ajrccm 2004fev150%預(yù)計(jì)值n=35各組的構(gòu)成比3149200%20%40%60%80%100%無骨丟失骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松f

14、ev150%預(yù)計(jì)值n=46114841健康受試者n=38553213全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制主要有全身炎癥，組織缺氧，氧化應(yīng)激，活動減少n血清tnf基礎(chǔ)代謝率靜息時能量消耗增加消瘦，體重減輕n血清tnfil-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞骨質(zhì)丟失骨質(zhì)疏松n血清tnfil-1il-8c反應(yīng)蛋白促血凝促粥樣斑塊形成缺血性心臟病全身效應(yīng)全身效應(yīng)( (續(xù)續(xù)) ) 增加心臟病的危險因素增加心臟病的危險因素* *sin, d. and man, p. circulation 107:1514-1519, 2003炎癥在炎癥在copd全身效應(yīng)中有重要作

15、用全身效應(yīng)中有重要作用(續(xù)續(xù))全身炎癥有與肺部炎癥相似的特征全身炎癥有與肺部炎癥相似的特征炎癥在炎癥在copd全身效應(yīng)中有重要作用全身效應(yīng)中有重要作用肺部肺部炎癥通過全身炎癥，引起全身效應(yīng)表現(xiàn)炎癥通過全身炎癥，引起全身效應(yīng)表現(xiàn)copd: copd: 以炎癥為主的多因素構(gòu)成的疾病以炎癥為主的多因素構(gòu)成的疾病 肺充氣過度 肺泡附著喪失 氣道彈性回縮能力喪失 支氣管平滑肌收縮力增加氣流受限氣流受限 杯狀細(xì)胞增生/化生 粘液腺肥大 支氣管基質(zhì)增多 氣道纖維化 肺泡破壞結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 炎癥細(xì)胞的數(shù)量/活性增加: - cd8+t 淋巴細(xì)胞 - 中性粒細(xì)胞 - 血液單核細(xì)胞 肺泡巨噬細(xì)胞 - 肥大細(xì)胞 炎

16、癥介質(zhì)增多: - il-8 - tnf- 蛋白酶/抗蛋白酶失衡氣道炎癥氣道炎癥 營養(yǎng)不良 體重減輕 骨骼肌受累 骨質(zhì)疏松 因心血管疾病死亡全身效應(yīng)全身效應(yīng)粘液纖毛粘液纖毛功能障礙功能障礙氣道粘膜損傷粘液產(chǎn)生過多粘液清除減少如何有效減少如何有效減少copd患者患者的肺部炎癥？的肺部炎癥？n通過比較通過比較copdcopd患者支氣管粘膜活檢和誘導(dǎo)痰標(biāo)本患者支氣管粘膜活檢和誘導(dǎo)痰標(biāo)本中炎癥細(xì)胞數(shù)量，觀察沙美特羅中炎癥細(xì)胞數(shù)量，觀察沙美特羅/ /丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松（sfcsfc）50/50050/500的抗炎作用的抗炎作用n主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) - -支氣管粘膜活檢支氣管粘膜活檢 - -cd8cd8

17、+ +t t淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 - -cd68cd68+ +細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）細(xì)胞（巨噬細(xì)胞） - -痰痰 - -中性粒細(xì)胞總數(shù)和百分比中性粒細(xì)胞總數(shù)和百分比neil c. barnes et al.,am j respir crit care med vol 173. pp 736743, 2006antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease 支氣管粘膜活檢支氣管粘膜活檢 痰痰 臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)cd4cd4+ + 細(xì)胞細(xì)胞 總細(xì)胞計(jì)數(shù)總細(xì)胞計(jì)數(shù) 支

18、氣管擴(kuò)張劑前支氣管擴(kuò)張劑前cd45cd45+ + 細(xì)胞細(xì)胞 總數(shù)和百分比總數(shù)和百分比 - -fev1fev1肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 - -嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞 - -fvcfvctnf-tnf- mrnamrna+ + 細(xì)胞細(xì)胞 - -淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 急性加重急性加重 - -巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 - -次數(shù)次數(shù)ifn-ifn- mrnamrna+ + 細(xì)胞細(xì)胞 il-8 -il-8 -首次發(fā)作時間首次發(fā)作時間 ecpecp 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)4812130-4-1導(dǎo)入期sfc 50/500 bidsfc 50/500 bid安慰劑安慰劑 bidbid篩查隨機(jī)化雙盲期結(jié)束：痰檢：活檢停用以前的各種ic

19、s/口服皮質(zhì)激素周數(shù)neil c. barnes et al.,am j respir crit care med vol 173. pp 736743, 2006this was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroupmulticenter study*p 0.001 vs 安慰劑安慰劑舒利迭基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)01.501.551.601.651.701.751.80fev1 (l)173ml*nc barnes et al, am j respir crit care med 2006;173:73643吸入

20、支氣管擴(kuò)張劑前吸入支氣管擴(kuò)張劑前 fev1051015202530安慰劑(n = 73)舒利迭(n = 67)患者數(shù)中度重度輕度* p = 0.025nc barnes et al, am j respir crit care med 2006;173:73643舒利迭明顯降低發(fā)生舒利迭明顯降低發(fā)生copd急性加重急性加重1次或次或1次以上的患者數(shù)次以上的患者數(shù)研究結(jié)論研究結(jié)論n這是目前對copd藥物抗炎作用較大規(guī)模的研究之一；n研究的治療組間的差異結(jié)果，在以前的研究中沒有發(fā)現(xiàn)；nsfc具有廣譜的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危險性降低；n研究表明icslaba治療copd可獲得臨床受

21、益的效果l這些臨床結(jié)果可能是因?yàn)樯趁捞亓_和氟替卡松之間的協(xié)同作用ncopd肺部特征是不完全可逆性氣流受限，同時伴有明顯的肺外效應(yīng)n炎癥是copd的發(fā)病機(jī)制n炎癥存在于copd疾病各階段和肺臟所有部位，即使戒煙后炎癥仍持續(xù)存在ncopd嚴(yán)重程度隨炎癥的嚴(yán)重程度增加而增加，炎癥可能與疾病進(jìn)展和最終的死亡有關(guān)ncopd患者肺部炎癥通過全身炎癥引起其它全身效應(yīng)，因此炎癥在copd全身效應(yīng)中起重要作用n廣泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，產(chǎn)生更大的臨床療效謝謝安慰劑安慰劑-80-60-40-20020406080cd68+中性粒中性粒細(xì)胞總數(shù)細(xì)胞總數(shù)cd45+cd4+ 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞ifn tnf 自基線改變百分?jǐn)?shù)（中位值）自基線改變百分?jǐn)?shù)（中位值）cd8+-36%(-56,-16%)p=0.001-24%(-74, 21%)p=0.29-53%(-111,-1%)p0.05-35%(-60, -14%)p=0.001-27%(-