BMJ：詳解治療心絞痛的新藥

1、bmj：詳解治療心絞痛的新藥bmj屮文版20140306發(fā)表評論分享華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院心血管病研究所附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科蘇冠華（譯）李景東（校）心絞痛是心肌缺血所致的疼痛，通常由阻塞性冠狀動脈疾病所致。雖然典型心絞癰表 現(xiàn)為勞力性胸痛，但患者也町有不典型癥狀，如表現(xiàn)為氣促而無疼痛。指南推薦：對心血管 疾病二級預(yù)防的起始治療可采用一種或兩種抗心絞痛藥物，加上阿司匹林和一利他汀類藥 物。如果癥狀沒有充分控制，采用經(jīng)皮冠脈介入或冠脈搭橋手術(shù)行再血管化治療往往是有效 的。0受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑被推薦為抗心絞痛治療的起始藥物，二者分別通過降低 心率和血管擴張機制而減少心肌缺血。為了立即減輕心絞痛的

2、發(fā)作（圖1）,應(yīng)使用其屮一 種或同吋兩種藥物，加上一種短效硝酸鹽制劑。如果患者不能耐受這些藥物，或有禁忌證, 或癥狀不能控制，可以使用替代藥物如口服硝酸鹽制劑或新的抗心絞痛藥物，后者正是本文 的主題。雖然口服硝酸鹽制劑已多年被用于治療穩(wěn)定性心絞痛，但英國國家醫(yī)療衛(wèi)生與臨床 體阻滯劑或鈣通道阻滯劑不能耐受或有禁忌證，則應(yīng)考慮選擇伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾 嗪，或一種長效硝酸鹽制劑進行單一藥物治療。對正在接受b受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑 單一約物治療而仍冇癥狀的患者，h其他選擇冇禁忌證或不能耐受時，也冇指征選川這些藥 物。但是，無證據(jù)表明使用3個或更多的藥物會帶來進一步的獲益。因此，通常來講，只 有

3、患者癥狀持續(xù)存在或正等待再血管化治療或再血管化治療不再合適，才考慮三聯(lián)治療。優(yōu)選研究院（nice）的結(jié)論是冃前無 硝酸鹽制劑有效性的充分證據(jù)，因 此建議口服硝酸鹽制劑應(yīng)是繼0受 體阻滯劑和鈣通道阻滯劑z后的二 線藥物。nice還作出結(jié)論，無充足 證據(jù)對選擇何利匸線抗心絞痛藥物 作出肯定推薦，卜面對這些藥物按 字母順序進行描述。新型抗心絞痛藥物可替代的抗心絞痛費物包括比 較不太熟悉的ih藥如尼町地爾，這 藥物在過去的20年一總都可以 買到，和新型的抗心絞痛藥物如伊 伐布雷定和雷諾嗪，以及在許多國 家可買到的曲美他嗪（英國無）。如果穩(wěn)定性心絞痛患者對0受確診為穩(wěn)定性心絞痛提供最合適的藥物治療一種或

4、兩種抗心絞痛藥物 b受體阻滯劑 鈣通道阻滯劑短效硝酸鹽制劑心血管疾病二級預(yù)防 阿司匹林和他汀類藥物如果對鈣通逋阻滯劑或b受體阻滯劑有禁忌或不能耐受，癥狀沒有控制加：長效硝酸鹽制劑或伊伐布雷定或尼可地爾或根據(jù)合并疾病.禁忌證、患者偏好或藥物價格選擇藥物在下列情況考慮加用第三種抗心絞痛藥物： 兩種抗心絞痛藥物不能滿意控制癥狀和患者正等待 再心血管化治療或再血管化治療不合適或不能接受圖1 新型抗心絞痛藥物治療流程圖根據(jù)英國國 家醫(yī)療卩牛與臨床優(yōu)選研究所（nice）指南修改藥物作用機制抗心絞痛藥物通過增加氧的釋放或降低氧的需求或同時通過兩者而減輕心肌缺血。尼 可地爾通過擴張冠脈增加氧的釋放（表1） o

5、伊伐布雷定通過減慢心率降低氧的需求，而雷 諾嗪和曲美他嗪認為是通過調(diào)節(jié)代謝和增加心肌產(chǎn)能效益來減輕心肌缺血。藥物作用效果有證據(jù)表明，這些新型抗心絞痛藥物具有改善運動耐量利減少心絞痛發(fā)作頻率的翹期 作用。但少有關(guān)于改善癥狀或降低心血管病死率長期獲益的研究。伊伐布雷定采用伊伐布雷定單藥治療的矩期隨機對照研究表明，該藥與阿替洛爾和氨氯地平在增 加運動耐量和減少心絞痛發(fā)作方而具有相似的效來。一項研究發(fā)現(xiàn)，阿替洛爾加伊伐布雷定 可稍增加總的運動時間,推遲運動實驗時心絞痛的發(fā)作時間，但不能減少心絞痛發(fā)作的頻率。 當(dāng)伊伐布雷定可以安全用于阻塞性肺疾病時，對房顫無效，但有指征可以用于對傳統(tǒng)降心率 藥物（卩受體

6、阻滯劑，非二氫毗i定類鈣通道阻滯劑）不能耐受或有禁忌者。伊伐布雷定可使 心力衰蝎患者的全因病死率絕對降低達2%；因而當(dāng)p受體阻滯劑不能有效降低心率（75 次/分）或患者不能耐受時，伊伐布雷定對心絞痛伴發(fā)心力衰竭可起到冇效作用。尼可地爾采用尼可地爾單藥治療的隨機對照研究表明，該藥與其他抗心絞痛藥物（硫氮畔酮、 氨氯地平或心得安）在減少短期心絞痛發(fā)作頻率和提高運動耐量方面具有相似的作川，在所 致的副作用方面也無差別。冃前無尼可地爾單藥治療對致死和非致死性心血管事件影響的研 究。尼對地爾對心絞痛影響的研究（iona）比鮫了標準抗心絞病治療加尼對地爾或加安慰劑 的結(jié)來。尼可地爾可降低復(fù)合事件的風(fēng)險（冠

7、心病死亡、心肌梗死和未計劃的因胸痛住院） （事件率為13.1%比15.5%, p=0.014）,但不能顯著降低復(fù)合事件屮的單一事件或心絞痛 的嚴重程度與發(fā)作頻率。尼可地爾組因副作用而停藥的病例增加。雷諾嗪隨機臨床對照研究表明，雷諾嗪作為單藥治療或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)用時，可改善 運動功能，減少心絞痛的發(fā)作頻率和硝酸鹽制劑的用屋。但這些改善癥狀的獲益并未帶來預(yù) 后上的獲益。merlintimi36研究報道：與對照組相比，雷諾嗪組在非st抬高心肌梗死 后的致死和非致死性心血管終點事件無顯著差別。在心絞痛和2型糖尿病控制較滿意的患 者，有證據(jù)表明雷諾嗪可能同時具有抗心絞痛和降血糊的作用，但還需要進一

8、步的研究。目 前，與其他新型抗心絞痛約物一樣，指南中雷諾嗪的主要應(yīng)用指征是患者對卩受體阻滯劑 或鈣通道阻滯劑不能耐受或有禁忌證。曲美他嗪對illi美他嗪在穩(wěn)定型心絞痛的cochranee合作薈萃分析表明:該藥能顯著減少穩(wěn)定性 心絞痛患者心絞痛發(fā)作、硝酸鹽制劑的用量和延遲重要st段下移的起始時間，并口這些臨 床獲益是明顯獨立存在的，與illi美他嗪單用還是與另一種抗心絞痛藥物合川無關(guān)。一項最近 的薈萃分析比較曲美他嗪與其他不會導(dǎo)致心率降低的抗心絞痛藥物（尼可地爾、雷諾嗪、長 效硝酸鹽制劑），證實了類似的結(jié)果。已冇研究證據(jù)表明：曲美他嗪在心力衰竭患者帶來的 血液動力學(xué)和癥狀上的獲益其降低全因病死率

9、有關(guān)。藥物安全性如何？伊伐布雷定在心絞痛的處方中，因不能接受副作用而停止使用伊伐布雷定的比率為（21%每患者 年），與氨氯地平相似（22%）,但高于阿替洛爾（16%）。藥物副作用包括高達16%的患者可 出現(xiàn)被稱為光幻視的視覺閃光，但通常輕微而短何。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是視網(wǎng)膜上類似于 心臟if電流的lh電流被阻滯所致，其他難以接受的副作用包括視覺模糊，頭暈、頭痛和心 律失常（i度房室傳導(dǎo)阻滯，室性早搏）。尼可地爾常見的副作用包括頭痛（10%的病例）（特別是在治療開始時）、臉紅、頭暈，血 壓降低和/或心率增加，以及胃腸道副作用（所有的1%） 黏膜潰瘍雖然罕見（0.01%）, 但對其的發(fā)現(xiàn)不斷增加，

10、表現(xiàn)為從多發(fā)性頑固性ii瘡到肛裂和肓腸陰道痿，如果確定有這些 表現(xiàn),應(yīng)停用尼可地爾。雷諾嗪雷諾嗪所致的不良副作用在嚴重程度上表現(xiàn)為輕到中度，且通常發(fā)牛在治療的頭兩周。 最常見的副作用是便秘、惡心和虛弱。在臨床研究小，因副作用導(dǎo)致停藥的在使用雷諾嗪的 患者中為6.3%,在用安慰劑患者中為3%o雷諾嗪還與小劑量相關(guān)的心率校正qt間期增 加有關(guān)（2/6毫#/1000mg/ml）,但與心律失常發(fā)牛增加無關(guān)。曲美他嗪臨床研究報道最常見的副作用是胃腸道不適、頭暈和頭痛。然而，歐洲藥品管理局蝕 近的一篇綜述強調(diào)，曲美他嗪可導(dǎo)致運動障礙，如帕金森癥狀（震顫、運動不能、張力過高）、步態(tài)不穩(wěn)和不寧腿。但這些表現(xiàn)的

11、發(fā)病率較低（0.36/10萬患者年），且在撤藥后可恢復(fù)（兒 周到幾月內(nèi)）。如果恢復(fù)不完全，建議看神經(jīng)科醫(yī)生。有哪些預(yù)防措施?禁忌證詳見表仁* 1新老抗心狡林舛物間的比較sssum血流動力學(xué)效應(yīng)關(guān)儲適應(yīng)證策忌證卩受體r1滯劑mwpff hmjkffi 受體陸低心儀血壓和心肌收 蛹力鈣通iflrl滯剤（二氫毗啜 類ftimm毗啦；ii匸窩毗 咤類如欣氮ufflh）抑制1.皿鈣通逍二真毗發(fā)類：仔低血圧; 卑二窩毗癥類:降低心率 和血壓作為伍化起供體擴張冠狀動脈和體循環(huán)樸牀容鍛h管降低血斥尼町地爾収幣作用機制心-作 為展化亂供休，擴張爼 狀動脈和體漸殲樸脈容 欣血th弟：開放血席 fmuiifia胞的

12、atp敏凈 件樺通心致體循環(huán)和冠 狀動林擴張降低血fk供伐布雷定用滯冬方結(jié)尿搏細腿的 if通認薛低心半但不電 響心肌收端功能和町n mttm 力'不形響血壓但降低靜息 與運動的心率線抗心佼竊藥物能耐受或不能控制疔狀徒耐受或不能撈制癥狀點受 衆(zhòng)ifl耐 如適陡反應(yīng)桃vifi灰栽.心動過 按婀態(tài)«wfa塚合征. ii度或iii度屈察肌滯.低 血壓急件心力叢那二僅毗瓏類：低血斥非 二魚毗啦類：心動過緩 左簾功徒不全圧忌ljqltt二簡刪5抑 :w劑合用（如西地那止）.嚴帀低血壓的 危険與硝腋鹽樣供忌 恢二簡卿5抑制刑 命用（如兩地那低血用心聲忤休克左 電功徒克絢nrtn«

13、抑制乙肌細鮑晚期鈉電對心串和血壓右輕鍛電er 從面防止鈣超負樣 和改曹心肌代謝活*響如裝衛(wèi)受體陽滯劑或鈣 通進聞滯劑右處總戒不 能耐受或不徒控制癥狀曲英他雜嫌嗓類仿4狗対過降低對血用種心半令輕做影心肌脂肪敝何化而發(fā)揮響作川做向如1效的葡財鎮(zhèn)化'受或不能整制起狀心動過級（心率小r “）榴態(tài)変肪結(jié)綜臺征. 心粧阻滯房bl急性心 肌梗死低血爪（90/ 50 mmhg） j：yp3 a4 制劑這些抑制劑可抑jm 或誘診麟活性弓九” 的阿物和4作h如9 iiivathw抑制劑.上殲 內(nèi)咼抗生索和歩婪英鈉 合用凰往n 9t |u期延長（ 500髦秒）或a.便用任何 延長qt何期的妁物包 播1“（如

14、平尼丁）或菜 朋u1類（如索他洛爾）抗 心爪失戀藥物禺25 cywa4抑制札嚴收肝 甘損書帕金總稱帕金森狛狀. 爪他運動床礙検輸卜寧 槌綜合征嚴朮幵損営 （肌冊點除書dvnim）;刖斷請除華 30m） ml/min）種老年息 冷卬降低赴曲制廿和監(jiān)漕 剛作用藥物的性價比如何？關(guān)于這些新型抗心絞痛藥物的經(jīng)濟數(shù)據(jù)仍不夠充分（表2）。雷諾嗪的花費與伊伐布 雷定相似，比尼可地爾高，但比0受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和長效硝酸鹽制劑要高很多。 尼口j地爾比雷諾嗪和伊伐布雷定要便宜。曲美他嗪未在英國批準使用，因而無經(jīng)濟方面的數(shù) 據(jù)，雖然一項俄羅斯的分析表明，曲美他嗪在心力衰竭時與其他的治療聯(lián)合應(yīng)用，具有好的 性

15、價比。表2藥物的價矗、劑址和監(jiān)測藥翎價格（英鎊）起始劑*上調(diào)劑關(guān)st副作用長效硝酸鹽期劑（單硝橫 異山wsi）19/年k效制制30 nig. 每天一次長效制劑：上調(diào)至30-120 mg,每天一次低血壓、頭摘尼可地爾10 mg.99/年20 mg. 190/年10呷毎天兩次上調(diào)至1030 mg.毎天苗次的野騎it不適，對 佛腸ifl或生殖器潰瘍 滸應(yīng)停用伊儻布加定507/年5噸毎天兩次老年人2.5 mg.毎天兩次如27周石心率60. 調(diào)至75岬.毎大兩次監(jiān)測心動過經(jīng)（心率50 次/分停藥）595/年375噸每天兩次上調(diào)至500叫毎天兩 次達址大劑® 750 mg. 每天兩次檢測爐間jw

16、( >5004 twfffi)曲黃他喙在英國無許可更效,20噸，每天3次。 長效.35略毎天兩次 老年人或中度wffl# 35 mg毎天一次無監(jiān)潰帕金霖癥狀的待征，如有震億則停藥如何使用和監(jiān)測這些藥物？使用這些新型抗心絞痛藥物時，丨1服每天兩次。表2顯示的是起始劑量。對75歲或以 上的老年人，初始使用伊伐布雷定或曲美他嗪時，應(yīng)考慮低劑量。nice指南推薦在開始或 換用任何抗心絞痛藥物時，觀察24周以評佔治療反應(yīng)和監(jiān)測副作用。如果心絞痛未得到 控制，應(yīng)將劑量上調(diào)。服用伊伐布雷定患者應(yīng)監(jiān)測心動過緩的癥狀（如頭暈、疲倦、低血壓）；如癥狀持續(xù), 必須停止治療。服用雷諾嗪患者，應(yīng)記錄基礎(chǔ)心電圖并復(fù)

17、查，以檢查-其対qt間期的影響。 服川illi美他嗪患者，特別是老年患者，需要監(jiān)測帕金森癥狀的發(fā)展或加重，如果出現(xiàn)必須停 用藥物。病例一名69歲男性患者，因典型穩(wěn)定性勞力性心絞痛就診，經(jīng)過與患者討論后，患者拒絕 診斷性血管造影，要求使川商物治療。因患者長期存在竇性心動過緩，b受體阻滯劑屬于禁 忌，所以給患者起始使用氨氯地平，每天5 mg,合并使用阿司匹林、雷米普利和他汀類藥 物。4周后，患者敘述心絞痛發(fā)作棊木無變化。但他仍不愿接受血管造影，要求改為其他藥 物治療。病例結(jié)果:因患者偶爾服用西地拉非，并熱心繼續(xù)使用，故硝酸鹽制劑和尼可地爾屬使 用禁忌。因患者有竇性心動過緩，伊伐布雷定也不能使用。但是，患者癥狀在9個后變得 更為嚴重，這次患者同意接受診斷性血管造影。造彫發(fā)現(xiàn)患者有嚴重的三支病變，需要冠脈 搭橋手術(shù)。在等待手術(shù)期間，患者同意停止使用西地那非，而開始單硝酸鹽界山梨醇酯治療, 以在過渡期緩解癥狀。對患者的告誡探 尼可地爾.伊伐布雷定和雷諾嗪是治療心絞痛的新藥。曲美他嗪在 許多國家也可買到（英國無。探 通常使用這些抗心絞痛藥物的情況罡：其他藥物如卩受休阻滯劑