質(zhì)子泵抑制劑的異同

1、質(zhì)子泵抑制劑一、質(zhì)子泵(prot on pump):1、質(zhì)子泵定義三類：p-type、V-type、F-type。P-type :載體蛋白一 利用ATP使自身|磷酸化|(phosphorylation) ，發(fā)生構(gòu) 象的改變|來(lái)轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其它離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵、動(dòng)物細(xì)胞的 Na+-K+泵、Ca2+離子泵、H+-K+ATP酶。P型質(zhì)子泵：存在真核生物的細(xì)胞膜。特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)H+過(guò)程涉及磷酸化和去磷酸化。質(zhì)子泵又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為|H+-K+-ATP酶，是|胃分泌H+的最終共同途徑|, 它存在于胃壁細(xì)胞的光面管泡及分泌小管 的細(xì)胞膜?？赡嫘?ATP酶，能在借助ATP降解供能逆著膜兩側(cè) H的電化

2、學(xué)勢(shì)差而主動(dòng)地進(jìn)行H+、K+交換，將H+由 內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)到外腔，即特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。2、質(zhì)子泵與胃酸分泌(具體)胃液中H+的最大濃度可達(dá) 150mmol/L,比血液中 H+的濃度高三、四百 萬(wàn)倍，因此，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大的濃度梯度進(jìn)行的，需要消耗大量的能量，能量來(lái)源于氧代謝。泌酸所需的H+來(lái)自壁細(xì)胞漿內(nèi)的水。水解離產(chǎn)生H+和OH-，憑借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵(protonpump )或稱|酸泵|。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)別于體內(nèi)任何 其它細(xì)胞上的質(zhì)子泵

3、的顯著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的 ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅(qū)動(dòng)一個(gè)H+從壁細(xì)胞漿進(jìn)入分泌小管腔和一個(gè)K+從小管腔進(jìn)入細(xì)胞漿。|H+的分泌必須在分泌小管內(nèi)存在足夠濃度的K+的條件下才能進(jìn)行。已知壁細(xì)胞內(nèi)含有豐富的碳酸酐酶，在它的催化下, 由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的 CO2和由血漿中攝取的 C02可迅速地水合而形成 H2CO3H2CO3隨即又解離為 H+和HCO3這樣，在 H+分泌后，留在細(xì)胞內(nèi)的 OH-便和由H2CO3解離的H+結(jié)合而被中和，壁細(xì)胞內(nèi)將不致因0H-的蓄積而使pH升高。由H2CO3產(chǎn)生的TC03則在壁細(xì)胞的底側(cè)膜， 與CI-并換而進(jìn)入血液因此，餐后與大量胃酸分泌

4、的同時(shí)，血和尿pH往往升高而出現(xiàn) “餐后堿潮與HC03交換而進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)的 CI-則通過(guò)分泌小管膜上特異性的CI-通道進(jìn)入小管腔，與 H+形成HCI。3、兩個(gè)作用位點(diǎn)及開(kāi)發(fā)藥物:I胃壁上有 刺激H+分泌的H2受體|和專門運(yùn)輸H+的質(zhì)子泵它們各司其 職，分泌充足的胃酸以促進(jìn)食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經(jīng)、 內(nèi)分泌等因素的影響，因此|胃酸的分泌常會(huì)失常，在胃內(nèi)沒(méi)有食物的情況下，過(guò)量的胃酸分泌使胃一直處于酸性環(huán)境中，長(zhǎng)此以往，易引發(fā)胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運(yùn)，引起以燒心感為主要癥狀的胃食管反流?。℅ERD o消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸相關(guān)疾病

5、、H2受體拮抗劑如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是較早使用的 抑酸劑（20世紀(jì)80年代普及），在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為可以提供安全、有效的抑酸 作用，然而不久就發(fā)現(xiàn)，由于 影響H2受體的因素較多，患者個(gè)體的差異性 較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時(shí)易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性 不佳等問(wèn)題。、質(zhì)子泵抑制劑：（protonpumpinhibitor,PPI） （20世紀(jì)90年代的研究重點(diǎn)）PPI是特異性抑制H+7K+-ATP酶活性的藥物，更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節(jié),| PPI抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌，|無(wú)論對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形 式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用，抑酸完全、作用強(qiáng)、抑

6、制酸的 時(shí)間久，療效顯著優(yōu)于其他抑酸劑（抑酸能力大大超過(guò)H2受體拮抗劑（H2-RA）等所有傳統(tǒng)抑酸藥，從而使消化性潰瘍病的治愈率也提高了近20%左右），同時(shí)解決了耐受性等諸多問(wèn)題。PPI均為|弱堿性苯并咪唑類化合鮎（抑制H+/ K+-ATR酶的藥物必須具有3個(gè) 結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、S（基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍 生物，它通過(guò)對(duì)吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其抑制胃酸的功能）PPI|原藥活性極小,|在 腸道吸收入血|后轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)分泌 小管和泡腔，該處強(qiáng)酸性（pH<1），與H+吉合質(zhì)子化后帶有正電荷，不能再反彌散進(jìn)入細(xì)胞膜而|局部聚集|，在

7、酸作用下進(jìn)一步形成|活性產(chǎn)物次磺酸和次磺酰 胺，再與質(zhì)子泵半胱氨酸的SH基特異性結(jié)合|，脫水偶聯(lián)形成一個(gè)不可逆的共價(jià) 二硫鍵，從而抑制該酶的H+/K+專運(yùn)機(jī)制，不可逆地使酶失活，發(fā)揮抑制酸分泌 作用，直到新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細(xì)胞才恢復(fù)泌酸功能，因此|PPI的藥效比血漿藥物半衰期長(zhǎng)|，通常每天用藥1次，藥效可持續(xù)24h。二、質(zhì)子泵抑制劑的異同自1988年第一個(gè)PPI奧美拉唑上市以來(lái)，全球已有8個(gè)PPI產(chǎn)品上市。質(zhì)子泵 抑制劑己成為胃酸相關(guān)性疾病治療的主要藥物。這些 PPI產(chǎn)品上市的詳細(xì)情況請(qǐng) 見(jiàn)表。表全球已上市的PPI和酸泵抑制劑產(chǎn)品通用名/英文名商品名開(kāi)發(fā)公司首次上市國(guó)家首次上市時(shí)間奧美拉唑/o

8、mepramzole洛塞克/Losec瑞典瑞士1988AstraHassie第一代蘭索拉唑 /lansoprazole達(dá)克普?。═akepron ）日本Takeda法國(guó)1991泮托拉唑 /pantoprazole泰美(Pantotoc )德國(guó)德國(guó)1994BykGulden雷貝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信（Nexium）美國(guó)英國(guó)2000AstraZenca新一代Revaprazan （酸泵抑制劑）Rebanex韓國(guó)Yuhan韓國(guó)2007艾普拉唑/Ilaprazole壹麗安（Aldenon ）韓國(guó) Il-Yong

9、（麗珠集團(tuán)獲 得知識(shí)產(chǎn)權(quán)）中國(guó)2008右蘭索拉 DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美國(guó)2009表2 PPI的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度迖峰時(shí)間漕験途徑奧奘拉哇54%0Z57280%蘭索拉瞇85%Z2«3.5V 44-1.6泮托拉嗤1.5*21.4-2,6雷貝拉呼52%3.51.V1.7尿液30%艾類拉哇80%3.5尿菠30%（一）第一代PPI的開(kāi)發(fā)1、奧美拉唑（omepramzole）鈉、鎂第一個(gè)用于臨床的苯丙咪唑類PPI，為外消旋混合物（F型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1： 1的混合物），為單烷氧基吡啶化合物，與質(zhì)子泵有|兩個(gè)結(jié)合部位脂 溶性。 、服藥2h后血漿濃度達(dá)高

10、峰，半衰期約0.5 1h?。單劑量的生物利用度為35%，多劑量生物利用度增至60%?？诜螅?小時(shí)內(nèi)排泄約42% 96小時(shí)從尿中排出總量的83% 、對(duì)基礎(chǔ)及刺激后的胃酸分泌都有作用，而與刺激物類型無(wú)關(guān)。對(duì)組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌有明顯的抑制作用，對(duì)H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用。 、可口服或靜脈給藥。治療十二指腸潰瘍，每日1次，每次20mg療程24 周。治療卓-艾綜合征，初始劑量為每日1次，每次60mg90%以上患者用20120mg/d 即可控制癥狀。如劑量大于80mg/d，則應(yīng)分2次給藥。治療反流性食管炎劑量為 2060mg/

11、的。治療消化性潰瘍出血，靜脈注射，1次40mg每12小時(shí)1次，連用3 天。奧美拉唑作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%勺癥狀得到 控制，潰瘍愈合，然而遠(yuǎn)期療效不佳，復(fù)發(fā)率高，臨床實(shí)踐證明，治療后一個(gè)療程，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在40%-80% 、奧美拉唑的不良反應(yīng)報(bào)道最多的為 視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)障礙。其次為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，平均發(fā)生率為3%還有頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，發(fā)生率在5% 其他有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道。對(duì)肝臟的毒性有血清氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶 一過(guò)性升高的報(bào)告。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期服用奧美拉唑，可引起肝臟重量增加， 用本品400卩mol L-1 d-1的劑量，2年后約有8%勺雌性鼠可

12、發(fā)生肝臟新生物或增 生性結(jié)節(jié)。另?yè)?jù)國(guó)外報(bào)道，服用該藥后，人P4501A免疫活性蛋白及P4501A酶的 活性顯著增高，出現(xiàn)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭。因此，肝臟嚴(yán)重受損者更不宜長(zhǎng)期用藥。 奧美拉唑另一異乎尋常的現(xiàn)象是，長(zhǎng)期用藥的病人中發(fā)生了萎縮性胃炎，他們的 胃似乎有“加速衰老”的表現(xiàn)。長(zhǎng)期使用可能引起高胃泌素血癥，也可能導(dǎo)致維 生素缺乏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明奧美拉唑可引起胃底部和胃體部腸嗜鉻細(xì)胞增生，長(zhǎng) 期用藥可能發(fā)生胃部類癌。為此治療潰瘍病的療程不宜超過(guò)8周，特別是大劑量 （40mg/日以上）長(zhǎng)期（3個(gè)月以上）用藥應(yīng)予避免。為合理應(yīng)用奧美拉唑，減少 或避免不良反應(yīng)，美國(guó)學(xué)者們推薦的“小劑量、短療程”的療法值得

13、推廣應(yīng)用。 、因?yàn)楸酒房墒刮竷?nèi)酸度下降，有些藥物的吸收可能會(huì)有所改變。因此在用奧美拉唑或其它酸抑制劑或抗酸劑治療時(shí)，酮康唑和伊曲康唑的吸收會(huì)下降_。2、蘭索拉唑（Iansoprazole ）蘭索拉唑在吡啶環(huán)4位上有含氟（F3）的烷氧基（以三氟乙氧基為取代基） 、親脂性較強(qiáng)，因而在酸性條件下，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬?和次磺酰衍生物而發(fā)揮作用，可作用于質(zhì)子泵的3個(gè)部位，結(jié)合位點(diǎn)比奧美拉唑 多1個(gè)，生物利用率較奧美拉唑 提高了 30%單劑給藥后，平均半衰期為1.31.7h。本品半衰期雖短，但作用時(shí)間卻很長(zhǎng)，這可能是本品選擇性進(jìn)入壁細(xì)胞并 在此長(zhǎng)時(shí)間滯留所致。本品服藥 24小時(shí)后尿排泄率為13

14、14% 、|抑酸、細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時(shí)，有顯著的預(yù)防黏膜損傷|發(fā)生的作用，對(duì)醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的 促進(jìn)作用，效果優(yōu)于奧美拉唑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該化合物對(duì)大白鼠的酸分泌抑制 作用比奧美拉唑強(qiáng)23倍。3、泮托拉唑（pantoprazole ）鈉泮托拉唑?yàn)楹铣傻亩檠趸拎せ衔铮ㄔ谶拎きh(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽 結(jié)合），具有選擇性高、療效好、低毒性|的特點(diǎn)，被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的 H+/K+-ATP酶抑制劑。 、在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更|穩(wěn)定。 、在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)狀次硫酰胺，與膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6節(jié)段的半胱氨酸作用

15、，形成復(fù)合物使酶失活。泮托拉唑只與兩個(gè)位于 質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子 通道外與抑制作用無(wú)關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合，因此，泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的|選擇性 作用比奧美拉唑更專一，與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑 蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為而%以上, 血漿半衰期為1.18h。 、對(duì)細(xì)胞色素P450依賴酶的抑制作用非常身廠并有|ll期代謝途徑，在與其他藥物伍用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑在代謝過(guò)程中有一個(gè)轉(zhuǎn)硫基作用且對(duì)細(xì)胞色素 P450依賴性酶的親和力低故抑制作用較弱，當(dāng) 與其他通過(guò)P450酶系代謝的藥物伍

16、用時(shí)，它的代謝途徑可以通過(guò)第U酶系統(tǒng)進(jìn) 行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用， 它與其它通過(guò)該酶系代謝的藥物 間的相互影響較小。（目前已對(duì)卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛爾、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶堿、華法林和口服避孕藥等，均未發(fā)現(xiàn)與泮托拉唑有明顯 臨床意義的相互作用）。 、泮托拉唑的線性動(dòng)力學(xué)在腎功能不全、肝硬變患者或者老年患者身上不 變，（有嚴(yán)重腎功能損害的患者服用泮托拉唑后，藥物動(dòng)力學(xué)效應(yīng)無(wú)明顯變化， 因而無(wú)需調(diào)整劑量，甚至到腎功能衰竭的晚期亦如此。本品也可用于肝臟損傷的 患者而不必作劑量的調(diào)整）。而奧美拉唑和蘭索拉唑在 |肝功能不全患者和老

17、年 人身上顯現(xiàn)生物利用度變化。 、臨床試驗(yàn)表明，對(duì)十二指腸球部潰瘍，泮托拉唑鈉的愈合率高于奧美拉 唑。多劑量研究結(jié)果表明，40mg泮托拉唑是治療胃十二指腸潰瘍和胃-食管反流 性疾病的最佳劑量。如果需要使用大于 40mg的劑量，本品則顯示出明顯優(yōu)于奧 美拉唑的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。本品無(wú)論單次、多次口服或靜脈給藥，均呈劑量依賴 性的線性關(guān)系，因此每當(dāng)調(diào)整藥物劑量時(shí)，其藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)效應(yīng)具有可預(yù) 見(jiàn)性，而奧美拉唑則缺乏這種劑量依賴性線性關(guān)系。小結(jié)：第一代PPI抑制劑存在的不足和局限性 、優(yōu)點(diǎn)：第一代PPI因?yàn)榻?jīng)濟(jì)，花費(fèi)少，目前已廣泛應(yīng)用于臨床 、不足：在藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面局限性，包括起效緩慢、生物利

18、用度低、半| 衰期短效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，扌”酸效果受給藥時(shí)間及食物的影響對(duì)CYP450酶的依賴性，藥物的相互作用及療效的個(gè)體差異|等。第一代PPI 因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床 應(yīng)用有局限性。1）|個(gè)體差異及藥物相互作用 、第一代PPI主要在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素 P450（cyctochromeP450, CPY450） 的同工酶系統(tǒng)CYP2C1和CYP3A4弋謝。蘭索拉唑與奧美拉唑的代謝機(jī)制基本相同，故他們能延長(zhǎng)地西泮、苯妥英等藥物的代謝與排泄。 、|CYP2C19基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝(extensi

19、vemetabolisers, EM)型和慢代謝(poormetaboliser , PM型。亞洲人群中12%-223屬PM型|，而白種人僅有3%i PM型。PM患者的CYP2C1清 除率低，延遲了對(duì)奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血漿中藥物濃 度較高。在PM人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度與 EM者相比約高7倍。PPI血 藥濃度的這種差異可能導(dǎo)致不同患者間抑酸效果的巨大變異。對(duì)CYP450酶的依賴性，決定了第一代 PPI的2個(gè)藥理學(xué)局限性，即藥代 動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的明顯。2）早晨餐前服藥，抑酸作用最強(qiáng)第一代PPI給藥時(shí)間的不同對(duì)其24h抑酸作用有顯著的影響。服藥和進(jìn)食時(shí) 間均可以影響其

20、藥動(dòng)學(xué)和抑制胃酸分泌的效果。 晨起服用奧美拉唑（20mg），胃內(nèi) pH>3的時(shí)間約為14h，而在夜間服用同樣劑量的奧美拉唑，胃內(nèi) pH達(dá)到同樣水 平的時(shí)間只有9h。 、壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵分為“活性泵|”和“靜止泵”，兩者可相互轉(zhuǎn)化,PPI對(duì)功能活躍的“活性泵”結(jié)合能力強(qiáng)，對(duì)“靜息泵”親和力差，質(zhì)子泵更新在夜間活躍，新生質(zhì)子泵活性強(qiáng)，加上早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量“活 性泵”。從服用方式來(lái)看：所有的PPI都是母體藥物，進(jìn)入人體后在酸性環(huán)境中 活化后才能與H- K-ATP酶結(jié)合抑制胃酸分泌。因此傳統(tǒng)的給藥建議是在早餐（每 d第1次進(jìn)餐）前15- 60min服用，此時(shí)胃內(nèi)產(chǎn)酸的能力最強(qiáng)，P

21、PI抑酸作用最 、PPI治療的失?。撼３Ｊ怯捎谶`背了上述給藥建議，特別是“ qn”給藥 方案，這種給藥方案常應(yīng)用在40%-60%具有夜間胃酸增高的GER患者中。（國(guó)外 有報(bào)道就服藥方式對(duì)173名最近開(kāi)始PPI治療的GER患者進(jìn)行了調(diào)查，只有9.7% 的患者按照最佳PPI服藥方法（早餐15-60min）用藥，27%用法正確（餐前60min）。） 所以我們考慮qd不能有效抑酸與服藥時(shí)間不當(dāng)有一定關(guān)系。 、停用PPI3天后，質(zhì)子泵活性恢復(fù)正常？，|不至于引起胃酸持續(xù)下降。3）|多次投藥，夜間酸突破 NAB 、第一代PPI起效時(shí)間慢，需要多次投藥方能取得最大抑酸效果，如使用3天才能達(dá)到最大的抑酸效果。

22、由于起效慢，導(dǎo)致胃食管反流?。℅ERD癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用 、不能24h抑制胃酸，夜間對(duì)胃內(nèi)PF控制比較差，而胃食管反流病的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日兩次投藥亦可出現(xiàn)夜間酸突破(Nocturnalacidbreak through，NaB) (NAB旨應(yīng)在 PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量，每 2次情況下夜間胃內(nèi)pHfi< 4的時(shí)間超過(guò)60min）。加大PPI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAIB往往要加用H2-RA，以減少NA發(fā)生（二）新一代PPI抑制劑1) 優(yōu)化PPI ?迄今發(fā)現(xiàn)至少有 3種改善ppi的方法：1）禾U用現(xiàn)有配方中消旋物的對(duì) 映體來(lái)改善 PPI的生化特

23、點(diǎn)；2）利用前體藥物改變 PPI半衰期;| 3）開(kāi)發(fā) 質(zhì)子泵（酸泵）的拮抗劑。2）理想抑酸劑的要求：|更強(qiáng)、更快、更持久的抑制胃酸分泌。新一代PPI已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)GER及其他酸相關(guān)性疾病的療效，在治療GER及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。其主要特點(diǎn)包括：、臨床抑酸效果好；抑酸作用起效快；半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（尤其是新上市的|艾普拉唑|,半衰期為3.0 4.04小時(shí)，為所有PPI中最長(zhǎng) 的，因而作用也最持久），24小時(shí)持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，夜 間酸突破短；療效確切，個(gè)體差異?。核幬锎x對(duì)CYP2C1酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響（尤以雷

24、貝拉唑?yàn)橹?；與其他藥物之間無(wú)相互影響 不良反應(yīng)少。4、雷貝拉唑（rabeprazole ）鈉雷貝拉唑是一個(gè)|部分可逆|的H+K+-AT酶強(qiáng)抑制劑較其他藥物作用更快（對(duì) 質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品）、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。 、可作用于H+ K+-ATF酶的4個(gè)部位|，結(jié)合靶點(diǎn)增多; 、解離常數(shù)（pKa）值較高，較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更好地發(fā)揮作用，起效以及解除癥狀的速度 均較第一代PPI快。（國(guó)外報(bào)道，對(duì)健康志愿者24h胃內(nèi)pH的監(jiān)測(cè)，口服1次20mg1日1次，連續(xù)4d, pH由2.15升高至5.90 ）。 、主要代謝途徑是在肝臟通過(guò)非

25、酶途徑代謝|成為雷貝拉唑硫醚和堿基。只有極 少部分經(jīng)CYF2C19弋謝形成去甲基雷貝拉唑，因此受 CYP2C1多態(tài)性影響較小， 無(wú)論在EM或 PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)到4.0時(shí)無(wú)明顯差別。另外，與華法林、 安定、苯妥英、茶堿等合用時(shí)不會(huì)發(fā)生相互作用，是較安全的質(zhì)子泵抑制劑。（泮 托拉唑和雷貝拉唑?qū)Ω闻K CYP450酶系統(tǒng)的親和力較奧美拉唑和蘭索拉唑弱，在影響其它藥物新陳代謝方面則大大改善，使藥物治療變得更加安全）。 、體外研究證實(shí)，|PPI還具有殺滅幽門螺桿菌（HP）的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。PPI抗HP的作用表現(xiàn)在兩個(gè)方面：首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性， 從而發(fā)揮直接的抗HP乍用；

26、其次,PPI可與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，許多抗生素在 體外有很強(qiáng)的HR能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分發(fā)揮作用，PPI 可使胃內(nèi)pH值升高，為抗生素發(fā)揮抗菌作用提供了較好的pH環(huán)境，使不耐酸的抗 生素能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.573.13mg/ml，低于奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑?qū)τ拈T螺旋桿菌有較口 強(qiáng)的親和作用有關(guān),雷貝拉唑除了抑制細(xì)菌尿素酶外還能與 HP勺許多其他分子結(jié)構(gòu)結(jié)合。除此之外，雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的 HP的生長(zhǎng)與活性5、埃索美拉唑（esomeprazole ）鎂奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)

27、異構(gòu)體1:1的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑 中作用強(qiáng)的單一S異構(gòu)體|，把藥效差的F異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)，藥 效比奧美拉唑高而持久，作用較奧美拉唑|強(qiáng)60%|,對(duì)胃酸的持續(xù)控制和維持胃 內(nèi)酸度大于4的時(shí)間更長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧 美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是 迄今控制胃酸的最強(qiáng)的質(zhì)子 泵抑制劑藥物-。 、首過(guò)效應(yīng)較低？，|血漿清除率低，生物利用度和血濃度較奧美拉唑和R型異構(gòu)體高。 、埃索美拉唑S型和奧美拉唑F異構(gòu)體主要由肝細(xì)胞色素CYP2C1和CYP3A4 介導(dǎo)，但對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構(gòu)體，且兩種 酶的代謝

28、比例不同。R型異構(gòu)體主要由CYP2C1代謝，其代謝為非活性物質(zhì)的速率 快埃索美拉唑主要是通過(guò)CYP2C1的代謝，但同時(shí)被CYP3A代謝的比例也明顯 大于奧美拉唑，因此，受CYP2C1的基因多態(tài)性的影響大大減少，|S型異構(gòu)體更 多地由CYP3A代謝，對(duì)CYP2C1依賴性小，且代謝速率很慢|，故藥物之間相互影 響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或 R型異構(gòu)體為高，單次口服血藥濃度 達(dá)峰時(shí)間為12h，血濃度峰值隨劑量而相應(yīng)增高，半衰期延長(zhǎng) 因以上。 、埃索美拉唑與奧美拉唑不同，|與苯妥英和華法林無(wú)臨床相關(guān)性的相互作- 用。雖然埃索美拉唑的代謝也主要通過(guò) CYP2C19其余的則通過(guò)CYP3A4但由于

29、 此二酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種PPI與酶相對(duì)親 和力有別，故對(duì)藥物相互作用影響不同。 、埃索美拉唑夜間酸抑制能力強(qiáng)|，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性。 、蛋白結(jié)合率97%老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿 濃度，時(shí)間曲線下面積與正常人相似，所以不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能不全的患 者需相應(yīng)減量。 、小腸內(nèi)吸收，口服后吸收比較一致，|個(gè)體差異少，對(duì)療效的預(yù)測(cè)性好， 也是優(yōu)于奧美拉唑之處。6、酸泵拮抗劑PPI的另一發(fā)展方向?yàn)殚_(kāi)發(fā) 酸泵拮抗劑：鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯(potassium-competitiveacidblockers)。與傳統(tǒng) PPI不同，P-CAI是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)

30、性抑制質(zhì)子泵（ePH+ZK+-ATR酶）中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。目前有 四種P-CAE正處于臨床試驗(yàn)中。 、P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低 pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下,P-CABs立刻離子化,離子化形式通過(guò)離子型結(jié)合抑制 H：K+-ATP酶,不 需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃內(nèi)pHfi,離解后酶 活性恢復(fù)。由于其在體內(nèi)不需轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，可以直接作用于H+Z K+-ATP酶,所以起效非?？臁ＥR床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,P-CABs比PPI或H2受體阻滯劑起效更快， 升高pH的作用更強(qiáng)。 、由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無(wú)關(guān)，臨床上|可

31、明顯減少NA發(fā)生|,因此，P-CABt望成為新一代的抑酸藥物。（四）PPI的不良反應(yīng)奧美拉唑的副作用包括腹瀉、皮膚反應(yīng)、頭痛等。蘭索拉唑與奧美拉唑的副 作用類似。泮托拉唑副反應(yīng)常為輕度的，發(fā)生率較奧美拉唑低 、由于PPI對(duì)胃酸分泌的抑制大多可導(dǎo)致血漿胃泌素水平的中度升高，研 究者擔(dān)心這可能會(huì)與胃腫瘤有關(guān)，但目前尚無(wú)證據(jù)說(shuō)明應(yīng)用|PPI的患者發(fā)生胃癌 的危險(xiǎn)性增加 、新近對(duì)應(yīng)用|PPI和萎縮性胃炎的關(guān)系的研究認(rèn)為,萎縮性胃炎的形成與感染HP有關(guān)，與是否應(yīng)用抗酸劑無(wú)關(guān)。 、質(zhì)子泵抑制劑可以扌生長(zhǎng)，這些細(xì)菌有可能|導(dǎo)致肺炎|。另一種解釋是，酸可以刺激咳嗽反射，咳嗽 減少也可以促使肺炎發(fā)生。（五）PP

32、I的臨床應(yīng)用1）十二指腸潰瘍和胃潰瘍：質(zhì)子泵抑制劑抑制了胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，且有強(qiáng) 大的抑酸效果。此外，還能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜電位，保護(hù)胃黏膜結(jié) 構(gòu)完整性，保護(hù)胃黏膜屏障功能。2）反流性食管炎3）上消化道出血：消化性潰瘍合并出血時(shí)，迅速有效地提高胃內(nèi)pH®是治療成功的關(guān)鍵。（PPIs 的止血機(jī)制）胃內(nèi)酸性環(huán)境干擾凝血作用，胃內(nèi)pH>6時(shí)才能使血小板發(fā)揮正常功能（血小板在低pH®時(shí)pH<5.0不能聚集，血凝塊可被胃蛋白酶溶解，而 pH® 為7.0時(shí)胃蛋白酶不能溶解血凝塊，故胃內(nèi)pH® 7.0時(shí)最佳二，靜脈大量使用質(zhì)子 泵抑制劑則能維持

33、胃內(nèi)較高pH®，有效改善上消化道出血的預(yù)后，并使再出血率、 輸血需要量和緊急手術(shù)率下降。4）與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌5）應(yīng)激性潰瘍（SU）:（又稱為急性胃黏膜病變）在各種應(yīng)激狀態(tài)下（創(chuàng)傷性顱腦損傷、胸腔手術(shù)、急性腦卒中_）,胃或十二 指腸、食管發(fā)生的急性黏膜糜爛和潰瘍，可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病 變惡化。應(yīng)激性潰瘍出血的預(yù)防、態(tài)，會(huì)引起急性胃黏膜糜爛、潰瘍，常并發(fā)上 消化道出血而威脅患者的生命。Pp有預(yù)防作用。6）預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)性胃十二指腸潰瘍： 、長(zhǎng)期口服非甾體抗炎藥的患者中，大約有10%25%的患者發(fā)生消化性潰瘍， 其中有小于1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥

34、如出血或穿孔。因此長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體抗 炎藥的同時(shí)應(yīng)用PPIs可預(yù)防胃、十二指腸潰瘍。 、循證醫(yī)學(xué)研究表明，PPI在不停用NSAID的情況下能有效緩解NSAID引起的 胃腸道損害，而且療效優(yōu)于H2受體拈抗劑。 、泮立蘇的說(shuō)明書(shū)明確提及適應(yīng)證包括 NSAID引起的急性胃黏膜損傷，其他 PPI的適應(yīng)證未包括可以預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素、NSAID等引起的胃黏膜損傷。 、PPI用于預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的胃黏膜損害和出血目前 證據(jù)不足。只有在合 用糖皮質(zhì)激素和NSAIDs糖皮質(zhì)激素治療超過(guò)30d、總療程中潑尼松劑量 1000mg等效劑量）、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者有消化性潰瘍病史的情況下，可以應(yīng) 用 PPI。7）化

35、學(xué)性胃炎：_ 、化療藥物損傷胃黏膜，破壞了胃黏膜的防御機(jī)制，黏膜上皮的快速修復(fù)功能 受損，胃腔中H+反彌散至胃壁，引起血管充血、出血、黏膜水腫、間質(zhì)液外滲炎 癥反應(yīng)并使胃黏膜遭受胃酸一胃蛋白酶的消化作用而出現(xiàn)糜爛和出血。 、接受化療的腫瘤患者常常處于應(yīng)激狀態(tài)， 應(yīng)激因素使內(nèi)外源性組胺釋放，胃 酸分泌增多，引起急性胃炎的發(fā)生。 、化療藥通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道的 5-HT3受體導(dǎo)致惡心嘔吐，而惡 心嘔吐將對(duì)防止化學(xué)性胃炎起著負(fù)面作用。 、地塞米松作為化療藥及止嘔劑，可以誘發(fā)或加重消化性潰瘍，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致消 化道出血。（六）給藥方式PPIs的給藥方式主要有：口服給藥、靜脈用藥及通過(guò)胃管胃內(nèi)給藥

36、的。 、PPIs在酸性液體環(huán)境中均不穩(wěn)定，口服遇胃酸也易降解，故制藥時(shí)將其制成 腸溶制劑，至小腸中才溶解吸收。 、在昏迷的患者不能口服藥物的情況下， 如何經(jīng)胃管給藥而又避免胃酸的破壞 呢？奧美拉唑膠囊及蘭索拉唑膠囊里為包有腸溶衣的 PPI顆粒，有研究指出把膠 囊外殼去除后，將里面的顆粒溶于碳酸氫鈉溶液中，用注射器從胃管注入可獲得 較理想的效果。一方面碳酸氫鈉溶液可中和胃酸， 避免藥物被胃酸破壞，另一方 面堿性液體可溶解腸溶衣，降低胃管堵塞的發(fā)生率。但是，不能排除碳酸氫鈉溶 液對(duì)胃液pH的影響，及藥物溶于堿性液體后提早激活的可能， 而且，該方法對(duì)患 者胃腸道功能有一定要求。因此，其確切療效還有待

37、進(jìn)一步研究。 、靜脈用藥。靜脈應(yīng)用PPIs提高胃內(nèi)pH療效確切，目前我國(guó)提倡對(duì)高危患者予 以靜脈應(yīng)用奧美拉唑40mg 2次/ d。（七）質(zhì)子泵抑制劑的過(guò)度使用（參考內(nèi)容）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：（Naun to nM,Peterso nGM,BleaselMD ）目的：研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學(xué)醫(yī)院病人質(zhì)子泵抑制劑的 使用，主要確定依照公布的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療是否適當(dāng)。方法：回顧性評(píng)價(jià)超何質(zhì)子泵抑制劑的所有住 院病人的病歷。同時(shí)詢問(wèn)這些住院病人一系列問(wèn)題以獲取一些有關(guān)信息,特別是如果或者當(dāng)這些病人進(jìn)行了|內(nèi)窺鏡檢查時(shí)。結(jié)果：200例病人（52%男性），平均年齡為 69+/-16.4歲。使用質(zhì)子 泵抑制劑

38、最常見(jiàn)的指征是急性胃腸道出血（20.9%），嚴(yán)重難治性潰瘍性食道炎（17.3%），輕/中度食道反流（17.3%）和難治性消化性潰瘍（11.7%）。許多 病人由于“其它”指征使用質(zhì)子泵抑制劑（39.6%）。開(kāi)質(zhì)子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學(xué)利益計(jì)劃所描述的認(rèn)可指征的只占病例的37.1%。開(kāi)始質(zhì)子泵抑制劑治療前 54.1%的病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，下一個(gè) 7天內(nèi)對(duì)另外12. 8%病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查。只有59%的病人在開(kāi)始質(zhì)子泵抑制劑治療前進(jìn)行過(guò)H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質(zhì)子泵抑制劑治療前使用過(guò)H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質(zhì)子泵抑制劑治療入院并已 接受一種藥物的病人的

39、療程中值為450天。超過(guò)半數(shù)的病人同時(shí)用其它藥物治療，而這些藥物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸煙。結(jié)論：盡管質(zhì)子泵抑制劑無(wú)疑是有效的藥物，對(duì)其處方實(shí)踐的研究一直 提示其 在內(nèi)窺鏡檢查前的過(guò)度使用，用于不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的病人，用于那些“低強(qiáng)度”藥物對(duì)病人癥狀十分有效的指征。|這引起經(jīng)濟(jì)和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。（八）質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)（了解內(nèi)容）20世紀(jì)末是質(zhì)子泵抑制劑開(kāi)花結(jié)果的年代。洛賽克在全球被廣泛用于 治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在2000年曾經(jīng)創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報(bào)的誘惑下，跨國(guó)藥企又相繼開(kāi)發(fā)了蘭 索拉唑、雷貝拉

40、唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個(gè)紅紅火火的 質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)全球市場(chǎng)繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉 唑幾個(gè)品種紛紛進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫 拉唑是正在開(kāi)發(fā)的新品種。2002年，英國(guó)阿斯利康公司推出了換代產(chǎn)品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“ Nexium”。該藥是全球第一個(gè)采用氧化合成技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)子泵抑制劑，此項(xiàng)技術(shù)曾獲諾貝爾獎(jiǎng)。埃索美拉唑也是全球增長(zhǎng)速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場(chǎng)銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長(zhǎng)了11.85%，已達(dá)到了 51.82億美元。2003年

41、，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國(guó)上 市后，市場(chǎng)份額一路飆升，2006年已成為我國(guó)樣本醫(yī)院中增長(zhǎng)率最高的品種，同比上一年增長(zhǎng)了163.62%，闖過(guò)了 5000萬(wàn)元的大關(guān)。由于其作為奧美拉唑的S-對(duì)映體，兩者之間有著極強(qiáng)的替代性，從而成為洛賽克的換代 藥物。然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)κ袌?chǎng)的沖擊，也侵占了洛賽克 （奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀(jì)末憑著洛賽 克獨(dú)占質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)的局面已經(jīng)是不可能了。洛賽克：風(fēng)光不再奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉(zhuǎn)移的ATP酶抑制性抗?jié)兯幬铩?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開(kāi)發(fā)成功，以商 品名

42、“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過(guò)FDA審批后在美國(guó)上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗 下的主要品種之一。從產(chǎn)品問(wèn)世后到上世紀(jì)90年代中后期，洛賽克已經(jīng)成為全球最大的處方藥之一，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)藥物中的又一個(gè)里程碑式品種。洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國(guó)生產(chǎn)與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿，但美國(guó)鑒于其專有處方，又為其 延長(zhǎng)了數(shù)年的專利。隨著洛賽克的專利期滿，其市場(chǎng)份額在歐美受到蠶食，已風(fēng)光不再。在業(yè)績(jī)接連下滑后，2006年，全球洛賽克市場(chǎng)同比上一年下降了 17%僅為13.71億美元。2000年，洛

43、賽克先后在瑞典、美國(guó)、 墨西哥轉(zhuǎn)為 OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國(guó)被正式|批準(zhǔn)成為0C藥物。我國(guó)對(duì)奧美拉唑的開(kāi)發(fā)比較早，1992年SFDA已批準(zhǔn)海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長(zhǎng)春北華藥業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑20mg腸溶膠囊，19931995年批準(zhǔn)了雅來(lái)（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽(yáng)澳華制藥、阿斯利康（無(wú) 錫）、廣東彼迪藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品上市。近幾年，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)迅猛異常，奧 美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和 注射等劑型相繼研制成功。2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPSt劑在中國(guó)的行政保護(hù)結(jié)束后，國(guó)內(nèi)有100多家企業(yè)陸續(xù)申報(bào)了 26

44、0個(gè)受理號(hào)。到今年 8月，SFD A已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個(gè)生產(chǎn)文號(hào)和|219個(gè)制劑文號(hào)。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2005年洛賽克在國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院用藥金額為32019.10萬(wàn)元，同比上一年增長(zhǎng)了 25.51%，全國(guó)奧美拉唑市場(chǎng)受其拉動(dòng)下，占了胃藥銷售 總額的43.29%，同比上一年增長(zhǎng)了 2.33個(gè)百分點(diǎn)，預(yù)計(jì)全國(guó)市場(chǎng)約在22億25億元左右。進(jìn)入2006年后，市場(chǎng)格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產(chǎn)品的 擠壓下，市場(chǎng)份額增長(zhǎng)趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比去年同 期出現(xiàn)了明顯下降，成為質(zhì)子泵抑制劑類中惟一負(fù)增長(zhǎng)的品種，全年市場(chǎng) 份額增長(zhǎng)以32297.69萬(wàn)元畫(huà)上了句號(hào)，僅比上一年增長(zhǎng)了

45、0.87%，在五大質(zhì)子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。分析其原因，估計(jì)是洛賽克作為OTC產(chǎn)品上市后，市場(chǎng)重心相對(duì)轉(zhuǎn)移，讓出了一部分市場(chǎng)給新產(chǎn)品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提升， 而國(guó)產(chǎn)奧美拉唑未能作及時(shí)的跟進(jìn)。另一方面，中國(guó)的零售市場(chǎng)主要暢銷 的是價(jià)廉物美的品種。洛賽克進(jìn)入中國(guó)OTC市場(chǎng)雖被寄予厚望，但目前來(lái)看，洛賽克 OTC之路遠(yuǎn)沒(méi)有當(dāng)年開(kāi)拓醫(yī)院市場(chǎng)那么順利，從而形成了2006年的局面。在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增長(zhǎng)率為17%江蘇奧賽康藥業(yè)的奧西康同比增長(zhǎng)了 11.68%，山東魯南制藥股份增長(zhǎng)較快，同比上一年增長(zhǎng) 了 15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長(zhǎng)較慢，受藥品降價(jià)影響，銷售量雖 增長(zhǎng)但銷售額卻下降。蘭索拉唑：國(guó)產(chǎn)品略勝蘭索拉唑（Lansoprazole ）是奧美拉唑升級(jí)換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研制開(kāi)發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國(guó)上市，商品名為“Prevacid ”。 2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額已達(dá)到了45.26億美元，2006年更被美國(guó)富布斯雜志評(píng)為世界十大暢銷藥物之一。蘭索拉唑?yàn)橐恍滦鸵种莆杆岱置谒幬?，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其|生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，帀對(duì)幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提