質(zhì)子泵抑制劑的異同

1、質(zhì)子泵抑制劑一、質(zhì)子泵(prot on pump):1、質(zhì)子泵定義三類：p-type、V-type、F-type。P-type :載體蛋白一 利用ATP使自身|磷酸化|(phosphorylation) ，發(fā)生構(gòu) 象的改變|來轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其它離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵、動物細(xì)胞的 Na+-K+泵、Ca2+離子泵、H+-K+ATP酶。P型質(zhì)子泵：存在真核生物的細(xì)胞膜。特點：轉(zhuǎn)運H+過程涉及磷酸化和去磷酸化。質(zhì)子泵又稱胃酸泵，其實質(zhì)為|H+-K+-ATP酶，是|胃分泌H+的最終共同途徑|, 它存在于胃壁細(xì)胞的光面管泡及分泌小管 的細(xì)胞膜?？赡嫘?ATP酶，能在借助ATP降解供能逆著膜兩側(cè) H的電化

2、學(xué)勢差而主動地進(jìn)行H+、K+交換，將H+由 內(nèi)腔轉(zhuǎn)運到外腔，即特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強酸狀態(tài)。2、質(zhì)子泵與胃酸分泌(具體)胃液中H+的最大濃度可達(dá) 150mmol/L,比血液中 H+的濃度高三、四百 萬倍，因此，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大的濃度梯度進(jìn)行的，需要消耗大量的能量，能量來源于氧代謝。泌酸所需的H+來自壁細(xì)胞漿內(nèi)的水。水解離產(chǎn)生H+和OH-，憑借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主動地轉(zhuǎn)運入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵(protonpump )或稱|酸泵|。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)別于體內(nèi)任何 其它細(xì)胞上的質(zhì)子泵

3、的顯著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的 ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅(qū)動一個H+從壁細(xì)胞漿進(jìn)入分泌小管腔和一個K+從小管腔進(jìn)入細(xì)胞漿。|H+的分泌必須在分泌小管內(nèi)存在足夠濃度的K+的條件下才能進(jìn)行。已知壁細(xì)胞內(nèi)含有豐富的碳酸酐酶，在它的催化下, 由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的 CO2和由血漿中攝取的 C02可迅速地水合而形成 H2CO3H2CO3隨即又解離為 H+和HCO3這樣，在 H+分泌后，留在細(xì)胞內(nèi)的 OH-便和由H2CO3解離的H+結(jié)合而被中和，壁細(xì)胞內(nèi)將不致因0H-的蓄積而使pH升高。由H2CO3產(chǎn)生的TC03則在壁細(xì)胞的底側(cè)膜， 與CI-并換而進(jìn)入血液因此，餐后與大量胃酸分泌

4、的同時，血和尿pH往往升高而出現(xiàn) “餐后堿潮與HC03交換而進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)的 CI-則通過分泌小管膜上特異性的CI-通道進(jìn)入小管腔，與 H+形成HCI。3、兩個作用位點及開發(fā)藥物:I胃壁上有 刺激H+分泌的H2受體|和專門運輸H+的質(zhì)子泵它們各司其 職，分泌充足的胃酸以促進(jìn)食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經(jīng)、 內(nèi)分泌等因素的影響，因此|胃酸的分泌常會失常，在胃內(nèi)沒有食物的情況下，過量的胃酸分泌使胃一直處于酸性環(huán)境中，長此以往，易引發(fā)胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運，引起以燒心感為主要癥狀的胃食管反流?。℅ERD o消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸相關(guān)疾病

5、、H2受體拮抗劑如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是較早使用的 抑酸劑（20世紀(jì)80年代普及），在當(dāng)時被認(rèn)為可以提供安全、有效的抑酸 作用，然而不久就發(fā)現(xiàn)，由于 影響H2受體的因素較多，患者個體的差異性 較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性 不佳等問題。、質(zhì)子泵抑制劑：（protonpumpinhibitor,PPI） （20世紀(jì)90年代的研究重點）PPI是特異性抑制H+7K+-ATP酶活性的藥物，更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節(jié),| PPI抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌，|無論對基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形 式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用，抑酸完全、作用強、抑

6、制酸的 時間久，療效顯著優(yōu)于其他抑酸劑（抑酸能力大大超過H2受體拮抗劑（H2-RA）等所有傳統(tǒng)抑酸藥，從而使消化性潰瘍病的治愈率也提高了近20%左右），同時解決了耐受性等諸多問題。PPI均為|弱堿性苯并咪唑類化合鮎（抑制H+/ K+-ATR酶的藥物必須具有3個 結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、S（基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍 生物，它通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強其抑制胃酸的功能）PPI|原藥活性極小,|在 腸道吸收入血|后轉(zhuǎn)運至胃黏膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)分泌 小管和泡腔，該處強酸性（pH<1），與H+吉合質(zhì)子化后帶有正電荷，不能再反彌散進(jìn)入細(xì)胞膜而|局部聚集|，在

7、酸作用下進(jìn)一步形成|活性產(chǎn)物次磺酸和次磺酰 胺，再與質(zhì)子泵半胱氨酸的SH基特異性結(jié)合|，脫水偶聯(lián)形成一個不可逆的共價 二硫鍵，從而抑制該酶的H+/K+專運機制，不可逆地使酶失活，發(fā)揮抑制酸分泌 作用，直到新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細(xì)胞才恢復(fù)泌酸功能，因此|PPI的藥效比血漿藥物半衰期長|，通常每天用藥1次，藥效可持續(xù)24h。二、質(zhì)子泵抑制劑的異同自1988年第一個PPI奧美拉唑上市以來，全球已有8個PPI產(chǎn)品上市。質(zhì)子泵 抑制劑己成為胃酸相關(guān)性疾病治療的主要藥物。這些 PPI產(chǎn)品上市的詳細(xì)情況請 見表。表全球已上市的PPI和酸泵抑制劑產(chǎn)品通用名/英文名商品名開發(fā)公司首次上市國家首次上市時間奧美拉唑/o

8、mepramzole洛塞克/Losec瑞典瑞士1988AstraHassie第一代蘭索拉唑 /lansoprazole達(dá)克普隆（Takepron ）日本Takeda法國1991泮托拉唑 /pantoprazole泰美(Pantotoc )德國德國1994BykGulden雷貝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信（Nexium）美國英國2000AstraZenca新一代Revaprazan （酸泵抑制劑）Rebanex韓國Yuhan韓國2007艾普拉唑/Ilaprazole壹麗安（Aldenon ）韓國 Il-Yong

9、（麗珠集團獲 得知識產(chǎn)權(quán)）中國2008右蘭索拉 DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美國2009表2 PPI的藥動學(xué)參數(shù)生物利用度迖峰時間漕験途徑奧奘拉哇54%0Z57280%蘭索拉瞇85%Z2«3.5V 44-1.6泮托拉嗤1.5*21.4-2,6雷貝拉呼52%3.51.V1.7尿液30%艾類拉哇80%3.5尿菠30%（一）第一代PPI的開發(fā)1、奧美拉唑（omepramzole）鈉、鎂第一個用于臨床的苯丙咪唑類PPI，為外消旋混合物（F型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1： 1的混合物），為單烷氧基吡啶化合物，與質(zhì)子泵有|兩個結(jié)合部位脂 溶性。 、服藥2h后血漿濃度達(dá)高

10、峰，半衰期約0.5 1h?。單劑量的生物利用度為35%，多劑量生物利用度增至60%?？诜?，2小時內(nèi)排泄約42% 96小時從尿中排出總量的83% 、對基礎(chǔ)及刺激后的胃酸分泌都有作用，而與刺激物類型無關(guān)。對組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌有明顯的抑制作用，對H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌也有強而持久的抑制作用。 、可口服或靜脈給藥。治療十二指腸潰瘍，每日1次，每次20mg療程24 周。治療卓-艾綜合征，初始劑量為每日1次，每次60mg90%以上患者用20120mg/d 即可控制癥狀。如劑量大于80mg/d，則應(yīng)分2次給藥。治療反流性食管炎劑量為 2060mg/

11、的。治療消化性潰瘍出血，靜脈注射，1次40mg每12小時1次，連用3 天。奧美拉唑作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%勺癥狀得到 控制，潰瘍愈合，然而遠(yuǎn)期療效不佳，復(fù)發(fā)率高，臨床實踐證明，治療后一個療程，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在40%-80% 、奧美拉唑的不良反應(yīng)報道最多的為 視覺及聽覺障礙。其次為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，平均發(fā)生率為3%還有頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，發(fā)生率在5% 其他有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道。對肝臟的毒性有血清氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶 一過性升高的報告。動物實驗表明，長期服用奧美拉唑，可引起肝臟重量增加， 用本品400卩mol L-1 d-1的劑量，2年后約有8%勺雌性鼠可

12、發(fā)生肝臟新生物或增 生性結(jié)節(jié)。另據(jù)國外報道，服用該藥后，人P4501A免疫活性蛋白及P4501A酶的 活性顯著增高，出現(xiàn)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭。因此，肝臟嚴(yán)重受損者更不宜長期用藥。 奧美拉唑另一異乎尋常的現(xiàn)象是，長期用藥的病人中發(fā)生了萎縮性胃炎，他們的 胃似乎有“加速衰老”的表現(xiàn)。長期使用可能引起高胃泌素血癥，也可能導(dǎo)致維 生素缺乏。動物實驗表明奧美拉唑可引起胃底部和胃體部腸嗜鉻細(xì)胞增生，長 期用藥可能發(fā)生胃部類癌。為此治療潰瘍病的療程不宜超過8周，特別是大劑量 （40mg/日以上）長期（3個月以上）用藥應(yīng)予避免。為合理應(yīng)用奧美拉唑，減少 或避免不良反應(yīng)，美國學(xué)者們推薦的“小劑量、短療程”的療法值得

13、推廣應(yīng)用。 、因為本品可使胃內(nèi)酸度下降，有些藥物的吸收可能會有所改變。因此在用奧美拉唑或其它酸抑制劑或抗酸劑治療時，酮康唑和伊曲康唑的吸收會下降_。2、蘭索拉唑（Iansoprazole ）蘭索拉唑在吡啶環(huán)4位上有含氟（F3）的烷氧基（以三氟乙氧基為取代基） 、親脂性較強，因而在酸性條件下，可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬?和次磺酰衍生物而發(fā)揮作用，可作用于質(zhì)子泵的3個部位，結(jié)合位點比奧美拉唑 多1個，生物利用率較奧美拉唑 提高了 30%單劑給藥后，平均半衰期為1.31.7h。本品半衰期雖短，但作用時間卻很長，這可能是本品選擇性進(jìn)入壁細(xì)胞并 在此長時間滯留所致。本品服藥 24小時后尿排泄率為13

14、14% 、|抑酸、細(xì)胞保護和促進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時，有顯著的預(yù)防黏膜損傷|發(fā)生的作用，對醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的 促進(jìn)作用，效果優(yōu)于奧美拉唑。動物實驗表明，該化合物對大白鼠的酸分泌抑制 作用比奧美拉唑強23倍。3、泮托拉唑（pantoprazole ）鈉泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物（在吡啶環(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽 結(jié)合），具有選擇性高、療效好、低毒性|的特點，被認(rèn)為是一個很有前途的 H+/K+-ATP酶抑制劑。 、在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更|穩(wěn)定。 、在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)狀次硫酰胺，與膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6節(jié)段的半胱氨酸作用

15、，形成復(fù)合物使酶失活。泮托拉唑只與兩個位于 質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子 通道外與抑制作用無關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合，因此，泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的|選擇性 作用比奧美拉唑更專一，與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑 蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為而%以上, 血漿半衰期為1.18h。 、對細(xì)胞色素P450依賴酶的抑制作用非常身廠并有|ll期代謝途徑，在與其他藥物伍用時安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑在代謝過程中有一個轉(zhuǎn)硫基作用且對細(xì)胞色素 P450依賴性酶的親和力低故抑制作用較弱，當(dāng) 與其他通過P450酶系代謝的藥物伍

16、用時，它的代謝途徑可以通過第U酶系統(tǒng)進(jìn) 行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用， 它與其它通過該酶系代謝的藥物 間的相互影響較小。（目前已對卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛爾、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶堿、華法林和口服避孕藥等，均未發(fā)現(xiàn)與泮托拉唑有明顯 臨床意義的相互作用）。 、泮托拉唑的線性動力學(xué)在腎功能不全、肝硬變患者或者老年患者身上不 變，（有嚴(yán)重腎功能損害的患者服用泮托拉唑后，藥物動力學(xué)效應(yīng)無明顯變化， 因而無需調(diào)整劑量，甚至到腎功能衰竭的晚期亦如此。本品也可用于肝臟損傷的 患者而不必作劑量的調(diào)整）。而奧美拉唑和蘭索拉唑在 |肝功能不全患者和老

17、年 人身上顯現(xiàn)生物利用度變化。 、臨床試驗表明，對十二指腸球部潰瘍，泮托拉唑鈉的愈合率高于奧美拉 唑。多劑量研究結(jié)果表明，40mg泮托拉唑是治療胃十二指腸潰瘍和胃-食管反流 性疾病的最佳劑量。如果需要使用大于 40mg的劑量，本品則顯示出明顯優(yōu)于奧 美拉唑的藥物動力學(xué)特點。本品無論單次、多次口服或靜脈給藥，均呈劑量依賴 性的線性關(guān)系，因此每當(dāng)調(diào)整藥物劑量時，其藥物動力學(xué)與藥效學(xué)效應(yīng)具有可預(yù) 見性，而奧美拉唑則缺乏這種劑量依賴性線性關(guān)系。小結(jié)：第一代PPI抑制劑存在的不足和局限性 、優(yōu)點：第一代PPI因為經(jīng)濟，花費少，目前已廣泛應(yīng)用于臨床 、不足：在藥動學(xué)及藥效學(xué)方面局限性，包括起效緩慢、生物利

18、用度低、半| 衰期短效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，扌”酸效果受給藥時間及食物的影響對CYP450酶的依賴性，藥物的相互作用及療效的個體差異|等。第一代PPI 因為可以引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床 應(yīng)用有局限性。1）|個體差異及藥物相互作用 、第一代PPI主要在肝臟通過細(xì)胞色素 P450（cyctochromeP450, CPY450） 的同工酶系統(tǒng)CYP2C1和CYP3A4弋謝。蘭索拉唑與奧美拉唑的代謝機制基本相同，故他們能延長地西泮、苯妥英等藥物的代謝與排泄。 、|CYP2C19基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝型或快速代謝(extensi

19、vemetabolisers, EM)型和慢代謝(poormetaboliser , PM型。亞洲人群中12%-223屬PM型|，而白種人僅有3%i PM型。PM患者的CYP2C1清 除率低，延遲了對奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血漿中藥物濃 度較高。在PM人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度與 EM者相比約高7倍。PPI血 藥濃度的這種差異可能導(dǎo)致不同患者間抑酸效果的巨大變異。對CYP450酶的依賴性，決定了第一代 PPI的2個藥理學(xué)局限性，即藥代 動力學(xué)和藥效學(xué)的明顯。2）早晨餐前服藥，抑酸作用最強第一代PPI給藥時間的不同對其24h抑酸作用有顯著的影響。服藥和進(jìn)食時 間均可以影響其

20、藥動學(xué)和抑制胃酸分泌的效果。 晨起服用奧美拉唑（20mg），胃內(nèi) pH>3的時間約為14h，而在夜間服用同樣劑量的奧美拉唑，胃內(nèi) pH達(dá)到同樣水 平的時間只有9h。 、壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵分為“活性泵|”和“靜止泵”，兩者可相互轉(zhuǎn)化,PPI對功能活躍的“活性泵”結(jié)合能力強，對“靜息泵”親和力差，質(zhì)子泵更新在夜間活躍，新生質(zhì)子泵活性強，加上早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時產(chǎn)生大量“活 性泵”。從服用方式來看：所有的PPI都是母體藥物，進(jìn)入人體后在酸性環(huán)境中 活化后才能與H- K-ATP酶結(jié)合抑制胃酸分泌。因此傳統(tǒng)的給藥建議是在早餐（每 d第1次進(jìn)餐）前15- 60min服用，此時胃內(nèi)產(chǎn)酸的能力最強，P

21、PI抑酸作用最 、PPI治療的失?。撼３Ｊ怯捎谶`背了上述給藥建議，特別是“ qn”給藥 方案，這種給藥方案常應(yīng)用在40%-60%具有夜間胃酸增高的GER患者中。（國外 有報道就服藥方式對173名最近開始PPI治療的GER患者進(jìn)行了調(diào)查，只有9.7% 的患者按照最佳PPI服藥方法（早餐15-60min）用藥，27%用法正確（餐前60min）。） 所以我們考慮qd不能有效抑酸與服藥時間不當(dāng)有一定關(guān)系。 、停用PPI3天后，質(zhì)子泵活性恢復(fù)正常？，|不至于引起胃酸持續(xù)下降。3）|多次投藥，夜間酸突破 NAB 、第一代PPI起效時間慢，需要多次投藥方能取得最大抑酸效果，如使用3天才能達(dá)到最大的抑酸效果。

22、由于起效慢，導(dǎo)致胃食管反流病（GERD癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用 、不能24h抑制胃酸，夜間對胃內(nèi)PF控制比較差，而胃食管反流病的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日兩次投藥亦可出現(xiàn)夜間酸突破(Nocturnalacidbreak through，NaB) (NAB旨應(yīng)在 PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量，每 2次情況下夜間胃內(nèi)pHfi< 4的時間超過60min）。加大PPI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAIB往往要加用H2-RA，以減少NA發(fā)生（二）新一代PPI抑制劑1) 優(yōu)化PPI ?迄今發(fā)現(xiàn)至少有 3種改善ppi的方法：1）禾U用現(xiàn)有配方中消旋物的對 映體來改善 PPI的生化特

23、點；2）利用前體藥物改變 PPI半衰期;| 3）開發(fā) 質(zhì)子泵（酸泵）的拮抗劑。2）理想抑酸劑的要求：|更強、更快、更持久的抑制胃酸分泌。新一代PPI已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時能增強對GER及其他酸相關(guān)性疾病的療效，在治療GER及其他酸相關(guān)性疾病時具有明顯優(yōu)勢。其主要特點包括：、臨床抑酸效果好；抑酸作用起效快；半衰期相對較長（尤其是新上市的|艾普拉唑|,半衰期為3.0 4.04小時，為所有PPI中最長 的，因而作用也最持久），24小時持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，夜 間酸突破短；療效確切，個體差異小：藥物代謝對CYP2C1酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響（尤以雷

24、貝拉唑為著）；與其他藥物之間無相互影響 不良反應(yīng)少。4、雷貝拉唑（rabeprazole ）鈉雷貝拉唑是一個|部分可逆|的H+K+-AT酶強抑制劑較其他藥物作用更快（對 質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品）、更持久、制酸強度更強。 、可作用于H+ K+-ATF酶的4個部位|，結(jié)合靶點增多; 、解離常數(shù)（pKa）值較高，較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更好地發(fā)揮作用，起效以及解除癥狀的速度 均較第一代PPI快。（國外報道，對健康志愿者24h胃內(nèi)pH的監(jiān)測，口服1次20mg1日1次，連續(xù)4d, pH由2.15升高至5.90 ）。 、主要代謝途徑是在肝臟通過非

25、酶途徑代謝|成為雷貝拉唑硫醚和堿基。只有極 少部分經(jīng)CYF2C19弋謝形成去甲基雷貝拉唑，因此受 CYP2C1多態(tài)性影響較小， 無論在EM或 PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)到4.0時無明顯差別。另外，與華法林、 安定、苯妥英、茶堿等合用時不會發(fā)生相互作用，是較安全的質(zhì)子泵抑制劑。（泮 托拉唑和雷貝拉唑?qū)Ω闻K CYP450酶系統(tǒng)的親和力較奧美拉唑和蘭索拉唑弱，在影響其它藥物新陳代謝方面則大大改善，使藥物治療變得更加安全）。 、體外研究證實，|PPI還具有殺滅幽門螺桿菌（HP）的作用，且以雷貝拉唑為最強。PPI抗HP的作用表現(xiàn)在兩個方面：首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性， 從而發(fā)揮直接的抗HP乍用；

26、其次,PPI可與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，許多抗生素在 體外有很強的HR能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分發(fā)揮作用，PPI 可使胃內(nèi)pH值升高，為抗生素發(fā)揮抗菌作用提供了較好的pH環(huán)境，使不耐酸的抗 生素能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.573.13mg/ml，低于奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑?qū)τ拈T螺旋桿菌有較口 強的親和作用有關(guān),雷貝拉唑除了抑制細(xì)菌尿素酶外還能與 HP勺許多其他分子結(jié)構(gòu)結(jié)合。除此之外，雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對克拉霉素耐藥的 HP的生長與活性5、埃索美拉唑（esomeprazole ）鎂奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)

27、異構(gòu)體1:1的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑 中作用強的單一S異構(gòu)體|，把藥效差的F異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強，藥 效比奧美拉唑高而持久，作用較奧美拉唑|強60%|,對胃酸的持續(xù)控制和維持胃 內(nèi)酸度大于4的時間更長。臨床試驗表明，其對胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧 美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是 迄今控制胃酸的最強的質(zhì)子 泵抑制劑藥物-。 、首過效應(yīng)較低？，|血漿清除率低，生物利用度和血濃度較奧美拉唑和R型異構(gòu)體高。 、埃索美拉唑S型和奧美拉唑F異構(gòu)體主要由肝細(xì)胞色素CYP2C1和CYP3A4 介導(dǎo)，但對細(xì)胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構(gòu)體，且兩種 酶的代謝

28、比例不同。R型異構(gòu)體主要由CYP2C1代謝，其代謝為非活性物質(zhì)的速率 快埃索美拉唑主要是通過CYP2C1的代謝，但同時被CYP3A代謝的比例也明顯 大于奧美拉唑，因此，受CYP2C1的基因多態(tài)性的影響大大減少，|S型異構(gòu)體更 多地由CYP3A代謝，對CYP2C1依賴性小，且代謝速率很慢|，故藥物之間相互影 響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或 R型異構(gòu)體為高，單次口服血藥濃度 達(dá)峰時間為12h，血濃度峰值隨劑量而相應(yīng)增高，半衰期延長 因以上。 、埃索美拉唑與奧美拉唑不同，|與苯妥英和華法林無臨床相關(guān)性的相互作- 用。雖然埃索美拉唑的代謝也主要通過 CYP2C19其余的則通過CYP3A4但由于

29、 此二酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種PPI與酶相對親 和力有別，故對藥物相互作用影響不同。 、埃索美拉唑夜間酸抑制能力強|，藥效呈現(xiàn)時間劑量依賴性。 、蛋白結(jié)合率97%老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿 濃度，時間曲線下面積與正常人相似，所以不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能不全的患 者需相應(yīng)減量。 、小腸內(nèi)吸收，口服后吸收比較一致，|個體差異少，對療效的預(yù)測性好， 也是優(yōu)于奧美拉唑之處。6、酸泵拮抗劑PPI的另一發(fā)展方向為開發(fā) 酸泵拮抗劑：鉀離子競爭性酸阻滯(potassium-competitiveacidblockers)。與傳統(tǒng) PPI不同，P-CAI是通過競爭

30、性抑制質(zhì)子泵（ePH+ZK+-ATR酶）中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。目前有 四種P-CAE正處于臨床試驗中。 、P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低 pH值時穩(wěn)定的特點。在酸性環(huán)境下,P-CABs立刻離子化,離子化形式通過離子型結(jié)合抑制 H：K+-ATP酶,不 需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃內(nèi)pHfi,離解后酶 活性恢復(fù)。由于其在體內(nèi)不需轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，可以直接作用于H+Z K+-ATP酶,所以起效非?？?。臨床和動物實驗表明,P-CABs比PPI或H2受體阻滯劑起效更快， 升高pH的作用更強。 、由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上|可

31、明顯減少NA發(fā)生|,因此，P-CABt望成為新一代的抑酸藥物。（四）PPI的不良反應(yīng)奧美拉唑的副作用包括腹瀉、皮膚反應(yīng)、頭痛等。蘭索拉唑與奧美拉唑的副 作用類似。泮托拉唑副反應(yīng)常為輕度的，發(fā)生率較奧美拉唑低 、由于PPI對胃酸分泌的抑制大多可導(dǎo)致血漿胃泌素水平的中度升高，研 究者擔(dān)心這可能會與胃腫瘤有關(guān)，但目前尚無證據(jù)說明應(yīng)用|PPI的患者發(fā)生胃癌 的危險性增加 、新近對應(yīng)用|PPI和萎縮性胃炎的關(guān)系的研究認(rèn)為,萎縮性胃炎的形成與感染HP有關(guān)，與是否應(yīng)用抗酸劑無關(guān)。 、質(zhì)子泵抑制劑可以扌生長，這些細(xì)菌有可能|導(dǎo)致肺炎|。另一種解釋是，酸可以刺激咳嗽反射，咳嗽 減少也可以促使肺炎發(fā)生。（五）PP

32、I的臨床應(yīng)用1）十二指腸潰瘍和胃潰瘍：質(zhì)子泵抑制劑抑制了胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，且有強 大的抑酸效果。此外，還能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜電位，保護胃黏膜結(jié) 構(gòu)完整性，保護胃黏膜屏障功能。2）反流性食管炎3）上消化道出血：消化性潰瘍合并出血時，迅速有效地提高胃內(nèi)pH®是治療成功的關(guān)鍵。（PPIs 的止血機制）胃內(nèi)酸性環(huán)境干擾凝血作用，胃內(nèi)pH>6時才能使血小板發(fā)揮正常功能（血小板在低pH®時pH<5.0不能聚集，血凝塊可被胃蛋白酶溶解，而 pH® 為7.0時胃蛋白酶不能溶解血凝塊，故胃內(nèi)pH® 7.0時最佳二，靜脈大量使用質(zhì)子 泵抑制劑則能維持

33、胃內(nèi)較高pH®，有效改善上消化道出血的預(yù)后，并使再出血率、 輸血需要量和緊急手術(shù)率下降。4）與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌5）應(yīng)激性潰瘍（SU）:（又稱為急性胃黏膜病變）在各種應(yīng)激狀態(tài)下（創(chuàng)傷性顱腦損傷、胸腔手術(shù)、急性腦卒中_）,胃或十二 指腸、食管發(fā)生的急性黏膜糜爛和潰瘍，可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病 變惡化。應(yīng)激性潰瘍出血的預(yù)防、態(tài)，會引起急性胃黏膜糜爛、潰瘍，常并發(fā)上 消化道出血而威脅患者的生命。Pp有預(yù)防作用。6）預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)性胃十二指腸潰瘍： 、長期口服非甾體抗炎藥的患者中，大約有10%25%的患者發(fā)生消化性潰瘍， 其中有小于1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥

34、如出血或穿孔。因此長期應(yīng)用非甾體抗 炎藥的同時應(yīng)用PPIs可預(yù)防胃、十二指腸潰瘍。 、循證醫(yī)學(xué)研究表明，PPI在不停用NSAID的情況下能有效緩解NSAID引起的 胃腸道損害，而且療效優(yōu)于H2受體拈抗劑。 、泮立蘇的說明書明確提及適應(yīng)證包括 NSAID引起的急性胃黏膜損傷，其他 PPI的適應(yīng)證未包括可以預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素、NSAID等引起的胃黏膜損傷。 、PPI用于預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的胃黏膜損害和出血目前 證據(jù)不足。只有在合 用糖皮質(zhì)激素和NSAIDs糖皮質(zhì)激素治療超過30d、總療程中潑尼松劑量 1000mg等效劑量）、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者有消化性潰瘍病史的情況下，可以應(yīng) 用 PPI。7）化

35、學(xué)性胃炎：_ 、化療藥物損傷胃黏膜，破壞了胃黏膜的防御機制，黏膜上皮的快速修復(fù)功能 受損，胃腔中H+反彌散至胃壁，引起血管充血、出血、黏膜水腫、間質(zhì)液外滲炎 癥反應(yīng)并使胃黏膜遭受胃酸一胃蛋白酶的消化作用而出現(xiàn)糜爛和出血。 、接受化療的腫瘤患者常常處于應(yīng)激狀態(tài)， 應(yīng)激因素使內(nèi)外源性組胺釋放，胃 酸分泌增多，引起急性胃炎的發(fā)生。 、化療藥通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道的 5-HT3受體導(dǎo)致惡心嘔吐，而惡 心嘔吐將對防止化學(xué)性胃炎起著負(fù)面作用。 、地塞米松作為化療藥及止嘔劑，可以誘發(fā)或加重消化性潰瘍，嚴(yán)重時導(dǎo)致消 化道出血。（六）給藥方式PPIs的給藥方式主要有：口服給藥、靜脈用藥及通過胃管胃內(nèi)給藥

36、的。 、PPIs在酸性液體環(huán)境中均不穩(wěn)定，口服遇胃酸也易降解，故制藥時將其制成 腸溶制劑，至小腸中才溶解吸收。 、在昏迷的患者不能口服藥物的情況下， 如何經(jīng)胃管給藥而又避免胃酸的破壞 呢？奧美拉唑膠囊及蘭索拉唑膠囊里為包有腸溶衣的 PPI顆粒，有研究指出把膠 囊外殼去除后，將里面的顆粒溶于碳酸氫鈉溶液中，用注射器從胃管注入可獲得 較理想的效果。一方面碳酸氫鈉溶液可中和胃酸， 避免藥物被胃酸破壞，另一方 面堿性液體可溶解腸溶衣，降低胃管堵塞的發(fā)生率。但是，不能排除碳酸氫鈉溶 液對胃液pH的影響，及藥物溶于堿性液體后提早激活的可能， 而且，該方法對患 者胃腸道功能有一定要求。因此，其確切療效還有待

37、進(jìn)一步研究。 、靜脈用藥。靜脈應(yīng)用PPIs提高胃內(nèi)pH療效確切，目前我國提倡對高?；颊哂?以靜脈應(yīng)用奧美拉唑40mg 2次/ d。（七）質(zhì)子泵抑制劑的過度使用（參考內(nèi)容）實驗設(shè)計：（Naun to nM,Peterso nGM,BleaselMD ）目的：研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學(xué)醫(yī)院病人質(zhì)子泵抑制劑的 使用，主要確定依照公布的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療是否適當(dāng)。方法：回顧性評價超何質(zhì)子泵抑制劑的所有住 院病人的病歷。同時詢問這些住院病人一系列問題以獲取一些有關(guān)信息,特別是如果或者當(dāng)這些病人進(jìn)行了|內(nèi)窺鏡檢查時。結(jié)果：200例病人（52%男性），平均年齡為 69+/-16.4歲。使用質(zhì)子 泵抑制劑

38、最常見的指征是急性胃腸道出血（20.9%），嚴(yán)重難治性潰瘍性食道炎（17.3%），輕/中度食道反流（17.3%）和難治性消化性潰瘍（11.7%）。許多 病人由于“其它”指征使用質(zhì)子泵抑制劑（39.6%）。開質(zhì)子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學(xué)利益計劃所描述的認(rèn)可指征的只占病例的37.1%。開始質(zhì)子泵抑制劑治療前 54.1%的病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，下一個 7天內(nèi)對另外12. 8%病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查。只有59%的病人在開始質(zhì)子泵抑制劑治療前進(jìn)行過H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質(zhì)子泵抑制劑治療前使用過H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質(zhì)子泵抑制劑治療入院并已 接受一種藥物的病人的

39、療程中值為450天。超過半數(shù)的病人同時用其它藥物治療，而這些藥物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸煙。結(jié)論：盡管質(zhì)子泵抑制劑無疑是有效的藥物，對其處方實踐的研究一直 提示其 在內(nèi)窺鏡檢查前的過度使用，用于不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的病人，用于那些“低強度”藥物對病人癥狀十分有效的指征。|這引起經(jīng)濟和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。（八）質(zhì)子泵抑制劑市場（了解內(nèi)容）20世紀(jì)末是質(zhì)子泵抑制劑開花結(jié)果的年代。洛賽克在全球被廣泛用于 治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在2000年曾經(jīng)創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報的誘惑下，跨國藥企又相繼開發(fā)了蘭 索拉唑、雷貝拉

40、唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個紅紅火火的 質(zhì)子泵抑制劑市場全球市場繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉 唑幾個品種紛紛進(jìn)入國內(nèi)市場，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫 拉唑是正在開發(fā)的新品種。2002年，英國阿斯利康公司推出了換代產(chǎn)品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“ Nexium”。該藥是全球第一個采用氧化合成技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)子泵抑制劑，此項技術(shù)曾獲諾貝爾獎。埃索美拉唑也是全球增長速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長了11.85%，已達(dá)到了 51.82億美元。2003年

41、，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國上 市后，市場份額一路飆升，2006年已成為我國樣本醫(yī)院中增長率最高的品種，同比上一年增長了163.62%，闖過了 5000萬元的大關(guān)。由于其作為奧美拉唑的S-對映體，兩者之間有著極強的替代性，從而成為洛賽克的換代 藥物。然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)κ袌龅臎_擊，也侵占了洛賽克 （奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀(jì)末憑著洛賽 克獨占質(zhì)子泵抑制劑市場的局面已經(jīng)是不可能了。洛賽克：風(fēng)光不再奧美拉唑是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉(zhuǎn)移的ATP酶抑制性抗?jié)兯幬铩?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商 品名

42、“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批后在美國上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗 下的主要品種之一。從產(chǎn)品問世后到上世紀(jì)90年代中后期，洛賽克已經(jīng)成為全球最大的處方藥之一，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)藥物中的又一個里程碑式品種。洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國生產(chǎn)與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿，但美國鑒于其專有處方，又為其 延長了數(shù)年的專利。隨著洛賽克的專利期滿，其市場份額在歐美受到蠶食，已風(fēng)光不再。在業(yè)績接連下滑后，2006年，全球洛賽克市場同比上一年下降了 17%僅為13.71億美元。2000年，洛

43、賽克先后在瑞典、美國、 墨西哥轉(zhuǎn)為 OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國被正式|批準(zhǔn)成為0C藥物。我國對奧美拉唑的開發(fā)比較早，1992年SFDA已批準(zhǔn)海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長春北華藥業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑20mg腸溶膠囊，19931995年批準(zhǔn)了雅來（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽澳華制藥、阿斯利康（無 錫）、廣東彼迪藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品上市。近幾年，產(chǎn)品開發(fā)迅猛異常，奧 美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和 注射等劑型相繼研制成功。2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPSt劑在中國的行政保護結(jié)束后，國內(nèi)有100多家企業(yè)陸續(xù)申報了 26

44、0個受理號。到今年 8月，SFD A已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個生產(chǎn)文號和|219個制劑文號。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2005年洛賽克在國內(nèi)樣本醫(yī)院用藥金額為32019.10萬元，同比上一年增長了 25.51%，全國奧美拉唑市場受其拉動下，占了胃藥銷售 總額的43.29%，同比上一年增長了 2.33個百分點，預(yù)計全國市場約在22億25億元左右。進(jìn)入2006年后，市場格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產(chǎn)品的 擠壓下，市場份額增長趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比去年同 期出現(xiàn)了明顯下降，成為質(zhì)子泵抑制劑類中惟一負(fù)增長的品種，全年市場 份額增長以32297.69萬元畫上了句號，僅比上一年增長了

45、0.87%，在五大質(zhì)子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。分析其原因，估計是洛賽克作為OTC產(chǎn)品上市后，市場重心相對轉(zhuǎn)移，讓出了一部分市場給新產(chǎn)品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提升， 而國產(chǎn)奧美拉唑未能作及時的跟進(jìn)。另一方面，中國的零售市場主要暢銷 的是價廉物美的品種。洛賽克進(jìn)入中國OTC市場雖被寄予厚望，但目前來看，洛賽克 OTC之路遠(yuǎn)沒有當(dāng)年開拓醫(yī)院市場那么順利，從而形成了2006年的局面。在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增長率為17%江蘇奧賽康藥業(yè)的奧西康同比增長了 11.68%，山東魯南制藥股份增長較快，同比上一年增長 了 15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長較慢，受藥品降價影響，銷售量雖 增長但銷售額卻下降。蘭索拉唑：國產(chǎn)品略勝蘭索拉唑（Lansoprazole ）是奧美拉唑升級換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國上市，商品名為“Prevacid ”。 2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場的銷售額已達(dá)到了45.26億美元，2006年更被美國富布斯雜志評為世界十大暢銷藥物之一。蘭索拉唑為一新型抑制胃酸分泌藥物，其結(jié)構(gòu)特點是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其|生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，帀對幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提