分子影像概論-五年制

1、華中科技華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 孫孫遜遜 第6章 分子影像概論Molecular ImagingAnatomyBiologyDensityPerfusionMetablismReceptor functionGene expressionFunctionX-rayCTContrastkineticsAngiographyGamma GameraEchocardiographySPECTMRIMRI spectroscopyMicro-PETMicro-MRIMolecule-anatomy fusion imagingPETPET-CTOptical im

2、aging醫(yī)學(xué)影像發(fā)展醫(yī)學(xué)影像發(fā)展Disease生理生理生化改變生化改變基因表達基因表達受體變化受體變化解剖結(jié)構(gòu)異常解剖結(jié)構(gòu)異常功能代謝異常功能代謝異常受體變化分子影像為觀察機體某一特定病變部位的生化過程變化提供了一個窗口?MRPET/CTP53 geneCT，MR 臨床癥狀體征臨床癥狀體征Molecular Nuclear Medicine 核醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)進一步發(fā)展和相互融合而形核醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)進一步發(fā)展和相互融合而形成的新的核醫(yī)學(xué)分支。成的新的核醫(yī)學(xué)分支。 應(yīng)用核醫(yī)學(xué)的示蹤技術(shù)從分子水平認(rèn)識疾病，闡明病應(yīng)用核醫(yī)學(xué)的示蹤技術(shù)從分子水平認(rèn)識疾病，闡明病變組織受體密度與功能的變化、

3、基因的異常表達、生變組織受體密度與功能的變化、基因的異常表達、生化代謝變化及細(xì)胞信息傳導(dǎo)等。化代謝變化及細(xì)胞信息傳導(dǎo)等。 為臨床診斷、治療和疾病的研究提供分子水平信息。為臨床診斷、治療和疾病的研究提供分子水平信息。Molecular Nuclear Medicine is the further development of nuclear medicine and molecular biology technology integration and the formation of the new branch. 放射性核素示蹤技術(shù)生物技術(shù)受體與配體基因技術(shù)細(xì)胞功能與代謝受體功能分布密度

4、異?？乖磉_基因異常表達顯示報告基因代謝增高與減低細(xì)胞活性與凋亡免疫學(xué)技術(shù)受體顯像受體顯像受體放射分析受體放射分析放射免疫顯像放射免疫顯像反義顯像反義顯像基因顯像基因顯像代謝顯像代謝顯像凋亡顯像凋亡顯像核醫(yī)學(xué)分子影像的理論基礎(chǔ)分子識別是這一新興領(lǐng)域發(fā)展的重要理論基礎(chǔ)。在分子核醫(yī)學(xué)有關(guān)的技術(shù)中，盡管不同的技術(shù)和研究手段，其依據(jù)的方法學(xué)原理各不相同，但是其共同的理論基礎(chǔ)就是“分子識別，Molecular Recognise ”。分子識別 Antigenantibody Ligandreceptor Polypeptidetarget cell Antisense probecarcinoma ge

5、ne (Complementary nucleotide核苷酸堿基互補) Enzymesubstrate 分子識別是分子核醫(yī)學(xué)重要理論依據(jù)molecular recognise 分子核醫(yī)學(xué)的重要研究領(lǐng)域 分子核醫(yī)學(xué)研究的內(nèi)容十分廣泛，但最重要的研究領(lǐng)域有兩個方面： 一是受體研究，二是基因研究 在臨床上以代謝、功能以及解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常為表現(xiàn)的各種疾病其實都是在受體或基因水平變化（或生化變化）基礎(chǔ)上的具體表現(xiàn)。病人的基因型總是可以由生化過程來表達的，分子核醫(yī)學(xué)利用放射性示蹤藥物不僅可以觀察到體內(nèi)生化過程的變化（Wagner教授稱之為“化學(xué)型” ），且將這種以某種生化過程的變化為表型的疾病與其相關(guān)的基

6、因型聯(lián)系起來，從而使人們對于疾病的認(rèn)識以及診斷和治療提高到一個嶄新的水平。 Phenotype Genotype GlutreportertherapeuticmRNA HSV1-tkreceptorantigenLabeled ligandAbASON18F-FDGGlucose metabolismprobeProtein metabolismAmino acid metabolismhexokinasegene細(xì)胞分子靶與探針Cellular molecule target and probeAnnexin V代謝顯像代謝顯像(Metabolism Imaging)(Metabolism

7、 Imaging)代謝顯像是分子核醫(yī)學(xué)最為代謝顯像是分子核醫(yī)學(xué)最為成熟的技術(shù)，并已廣泛應(yīng)用成熟的技術(shù)，并已廣泛應(yīng)用于臨床診斷于臨床診斷1818氟氟- -脫氧葡萄糖（脫氧葡萄糖（1818F-FDGF-FDG）WagnerWagner教授將教授將FDGFDG命名為命名為molecule of the centurymolecule of the century18F-FDG代謝顯像臨床應(yīng)用Tumor神經(jīng)與精神心肌活性Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy 神經(jīng)、精神疾病、腦功能研究，不同生理刺激或思維活動狀態(tài)腦皮質(zhì)

8、的代謝，腦行為研究區(qū)別心肌壞死、冬眠心肌，為冠心病血運重建治療提供依據(jù)，是判斷心肌細(xì)胞活性的“金標(biāo)準(zhǔn)”代謝顯像11CCholine PET/CT 顯像11CCholine 18FFDG 類癌的18F-DOPA顯像代謝顯像受體顯像（受體顯像（Receptor ImagingReceptor Imaging）受體顯像是利用放射性核素標(biāo)記的某些配體能與靶組受體顯像是利用放射性核素標(biāo)記的某些配體能與靶組織中某些高親和力的受體產(chǎn)生特異性結(jié)合，通過顯像織中某些高親和力的受體產(chǎn)生特異性結(jié)合，通過顯像儀器顯示其功能與分布的技術(shù)。儀器顯示其功能與分布的技術(shù)。是目前顯示活體受體功能與分布的唯一方法。是目前顯示活體

9、受體功能與分布的唯一方法。受體研究特點受體顯像為在生理情況下，研究人體受體的分布（定位）、數(shù)量（密度）和功能（親和力）提供了唯一的、無創(chuàng)傷性手段。神經(jīng)受體顯像已成為某些神經(jīng)精神疾?。ㄈ鏟arkinson病）診斷和研究的重要手段。 正常多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像正常多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像PD的多巴胺的多巴胺D2受體顯像受體顯像乳腺癌雌激素受體顯像乳腺癌雌激素受體顯像受體顯像受體顯像為腫瘤個體化治療提供了依據(jù)和評估手段胰腺胃泌素瘤肝轉(zhuǎn)移患者胰腺胃泌素瘤肝轉(zhuǎn)移患者90Y-DOTA0-Tyr3-octreotide治療前治療前后的后的111In-DTPA-D-Phe1-octreotide顯像顯像Pretreatme

10、ntPosttreatmentJ Nucl Med. 2010 Oct; 51(10): 15241531受體顯像反義與基因顯像反義與基因顯像Antisense & Gene ImagingAntisense & Gene Imaging應(yīng)用放射性核素標(biāo)記人工合成的反義寡核苷酸引入體內(nèi)后與相應(yīng)的靶基因結(jié)合應(yīng)用顯像儀器觀察其與病變組織中過度表達的目標(biāo)DNA或mRNA發(fā)生特異性結(jié)合過程顯示特異性癌基因過度表達的癌組織，從而達到在基因水平早期、定性診斷反義顯像使腫瘤顯像進入了基因水平，有可能成為未來“分子影像學(xué)”的重要組成部分antisense imaging人工合成反義寡核苷酸人工

11、合成反義寡核苷酸I.VLabeledimagingC-myc顯示特異性癌基因過度表達的組織與病變組織過度表達的目標(biāo)DNA或mRNA以堿基互補特異性結(jié)合反義顯像Antisense Imaging脂質(zhì)體包裹99mTc-Survivin反義寡核苷酸鼠腫瘤模型顯像（A為反義顯像，腫瘤區(qū)呈異常濃聚；B為非標(biāo)記反義寡核苷酸抑制后對照影像）反義顯像報告基因顯像與基因治療監(jiān)測重組治療基因-HSV1-tk感染機體機體細(xì)胞染色體DNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄mRNA制造特殊蛋白質(zhì)治療疾病感染成功？轉(zhuǎn)染成功？report gene 治療基因、報治療基因、報告基因共表達告基因共表達核素顯像探測體內(nèi)報告基因轉(zhuǎn)錄位置表達活性持續(xù)時間標(biāo)記

12、報告探針18F或124I標(biāo)記tk底物(如嘌呤核苷衍生物，F(xiàn)IAU）被tk磷酸化停留于細(xì)胞內(nèi) Reporter gene imaging and gene therapy monitoringHSV1-tk報告基因顯像報告基因顯像PET image(I-124 FIAU)CT imageFunctional-Anatomical co-registered PET/CT imagesTumor(gene expressed)Memorial Sloan Kettering Cancer CenterIn Vivo Proof of Concept and Optimization生長抑素受體報告

13、基因顯像生長抑素受體報告基因顯像特定基因區(qū)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、生化反應(yīng)改變插入特定段落的堿基配對觀察功能回復(fù)情況刪除致基因突變物質(zhì)表現(xiàn)型表現(xiàn)型與基因的關(guān)聯(lián)表現(xiàn)型與基因的關(guān)聯(lián)分子影像學(xué)研究基因與疾病相關(guān)性研究Genes and disease-related researchControl Tumor Control Tumor 未治療的腫瘤動物模型P53未激活藥物治療后P53激活I(lǐng)maging of tumor suppressor gene 放射免疫顯像研究放射免疫顯像(RII)與放射免疫治療(RIT)面臨的技術(shù)難題：產(chǎn)生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差。開發(fā)Fab、F(ab

14、)2、Fab、ScFv（單鏈抗體），甚至超變區(qū)肽段（分子識別單元）為發(fā)展方向。 肝臟膠體顯像肝臟膠體顯像 131I-AFP-Ab顯像顯像肝癌肝癌 Radioimmunoimaging, RII凋亡顯像（Apoptosis Imaging）程序性細(xì)胞死亡又稱細(xì)胞凋亡，是近些年人們關(guān)注的話題凋亡細(xì)胞的死亡與細(xì)胞壞死不同，凋亡是一種可誘導(dǎo)的有機組織死亡的能量需求形式，其細(xì)胞的消失不伴有炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，而壞死則是混亂無序的，沒有能量需求，導(dǎo)致局部炎性改變，常常繼發(fā)于突發(fā)的細(xì)胞內(nèi)成份釋放凋亡可以由于細(xì)胞核受到嚴(yán)重?fù)p傷，如或X射線照射或線粒體內(nèi)受到各種病毒侵襲等誘導(dǎo)產(chǎn)生，此外，也可通過外部的信號誘導(dǎo)，如fa

15、s配體與fas受體之間的相互作用誘導(dǎo)Apoptosis Imaging凋亡顯像對某些疾病治療藥物的設(shè)計與研究、治療效果監(jiān)測是非常有用的，用于腫瘤治療效果、心臟移植排異反應(yīng)監(jiān)測、急性心梗與心肌炎的評價等 細(xì)胞膜上磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的異常表達是用于凋亡監(jiān)測目的的靶物質(zhì)，而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又稱膜聯(lián)蛋白）對細(xì)胞膜上的磷脂酰絲氨酸微分子具有很高的親和力。Cell Membrane Alterationnormal cellapoptotic cellPhosphatidylserineAnnexin V99mTc-Annexin VNo

16、rmal saline 1 h 生理鹽水生理鹽水1hCyclophosphamide 1 h環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1hNormal saline 24 h 生理鹽水生理鹽水24hCyclop. 24h環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺24h 6 h after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V30 min after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V21st Century Molecule Nuclear Medicine & Molecular Imaging什么是“分子影像” (molecular image)？可以理解為“顯示正常與病變組織細(xì)胞的生理與生化信息的

17、影像”分子影像實質(zhì)上就是“生化影像”在疾病的形成過程中，病變細(xì)胞基因的異常表達、受體密度的變化以及代謝活性的異常，都是細(xì)胞某種生化改變的過程，由生化的改變導(dǎo)致功能改變，繼而產(chǎn)生解剖學(xué)結(jié)構(gòu)與形態(tài)的改變分子影像的主要內(nèi)容核醫(yī)學(xué)：代謝顯像、受體顯像、基因顯像、多肽藥物顯像、凋亡顯像、單抗放射免疫顯像等磁共振分子成像熒光分子成像超聲分子成像（超聲微泡等）臨床前分子影像設(shè)備 Micro-PET、Micro-CT、 Micro-MRI、Micro-PET/CT臨床前分子影像研究為分子影像學(xué) 逐步走向成熟，并真正應(yīng)用到新藥 的開發(fā)研究、生物治療的臨床前期 研究及疾病的分子診斷有重要作用。The main c

18、ontent of molecular Imaging CT US MRI Nuclear Imaging Optical ImagingMRIUSNuclear Imaging當(dāng)今主要的影像技術(shù)當(dāng)今主要的影像技術(shù)核醫(yī)學(xué)影像是當(dāng)今最成熟的分子影像技術(shù)The comparison of different modalityImage deviceSignalSpace resolutionDepthSensitivityProbe quantityPET1-2mmNo-limit10-1110-12mol/L ngSPECT1-2mmNo-limit10-1010-11mol/LngBiolumines -cenceVisible light3-5mm1-2cm10-1510-17mol/LmgFluorescence imagingVisible light2-3mm 1cm10-910-12mol/L ugMRIradiowave 25-100umNo-limit10-310-5mol/LCTX ray50-200umNo-limitNot measurementunusedEchoHigh frequency sound wave50-500umcmNot measurement核醫(yī)學(xué)分子影像的主要技術(shù)molecular biologyradio