房顫卒中預防的現(xiàn)狀與未來

1、1中國人群心血管疾病的主要類型中國人群心血管疾病的主要類型 中國中國cdc cdc 全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)死因死因檢測數(shù)據(jù)集檢測數(shù)據(jù)集20052005(1/100 000)占占60%占占5%占占3%1396912760 05050100100150150200200腦血管病腦血管病缺血性缺血性心臟病心臟病循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)其他疾病其他疾病高血壓高血壓風濕風濕性性心臟心臟病病占占30%占占2% whowho對中國腦卒中死亡人數(shù)的預測對中國腦卒中死亡人數(shù)的預測 2009 2009 世界衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒世界衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒無變化無變化( (老齡化的影響老齡化的影響) ) (390(390萬萬) )

2、-2% 2% 減少減少 (170 (170萬萬) )+1% +1% 增加增加 (580 (580萬萬) )以世界衛(wèi)生組織以世界衛(wèi)生組織- -世界衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒中世界衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒中中國城鎮(zhèn)人口數(shù)據(jù)中國城鎮(zhèn)人口數(shù)據(jù)為基礎為基礎腦卒中死亡人數(shù)腦卒中死亡人數(shù)2009 世界衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒世界衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒疾病疾病風險率風險率(與無疾病個體相比與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4 the framingham heart study wolf et al. 1991房顫是卒中強烈的獨立危險因素房顫是卒中強烈的獨立危險因素風險比風險比4.8卒中發(fā)生率（卒中發(fā)生率（）p0

3、.001af：房顫；：房顫；chd：冠心??；：冠心病；chf：充血性心力衰竭；：充血性心力衰竭；hbp：高血壓：高血壓 房顫房顫是一種高發(fā)疾病是一種高發(fā)疾病16抗凝劑與房顫風險因素抗凝劑與房顫風險因素 (atria -anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation ) 研究研究 美國的患病率估計在美國的患病率估計在1左右左右1 jama 2001;285:23702375 在美國，大約有在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為萬房顫患者，在歐洲為450萬萬1,7 在中國，在中國， 房顫房顫患病率男患病率男 1.4% ，女，女 0.

4、7 % 8，總共約，總共約800萬人萬人1. go et al. jama 2001; 2. heeringa et al. eur heart j 2006; 3. frost et al. int j cardiol 2005; 4. dewilde et al. heart 2006; 5. miyasaka et al. circulation 2006; 6. zhou & hou. j epidemiol 2008; 7. fuster et al. circulation 2006, 8: chien et al int j cardiol 2008房顫房顫的患病率的患病

5、率歲歲房顫患病率（房顫患病率（%）among the 1.89 million adults included in the atria study, 17,974 patients had diagnosed af,0.95%1. go et al. jama 2001; 2. heeringa et al. eur heart j 2006患病率患病率, % atria 研究研究1年齡年齡 ( (歲歲) )患病率患病率, % rotterdam研究研究2 prospective cohort study 年齡年齡 ( (歲歲) )555965696064707475798084855555

6、596569606470747579808485男性及老年人患病率更高男性及老年人患病率更高atria 及及 rotterdam 研究研究california1.1% in men compared with 0.8% in women9.0%0.1%0.7%17.8%follow-up period of 6.9the incidence rate 1.1- 20.7 per 1,000 person-years年年* 假設年齡校正的af發(fā)生率不再增加(帶95% 可信區(qū)間ci的橙色曲線) 根據(jù)19802000的實際發(fā)生率，繼續(xù)增加 (黃色曲線)miyasaka et al. circulat

7、ion 2006024681012141618200020102020203020402050預計的房顫患者數(shù)預計的房顫患者數(shù) (百萬百萬)根據(jù)預測的發(fā)生率推算根據(jù)預測的發(fā)生率推算根據(jù)當前的發(fā)生率推算根據(jù)當前的發(fā)生率推算us 預測預測* 未來房顫數(shù)量預計將明顯增加未來房顫數(shù)量預計將明顯增加 12 million 60 years 15.9 millionframingham 心臟病研究心臟病研究10年年 (n=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01 wolf et al. stroke 1991卒中事件數(shù) 92 213 192 75房顫患者卒中發(fā)生風險隨年齡增長驟增房顫患者卒

8、中發(fā)生風險隨年齡增長驟增房顫導致卒中顯著增加致殘率房顫導致卒中顯著增加致殘率lin et al. stroke 1996卒中后（月）卒中后（月）卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（%）房顫使卒中的死亡率增加房顫使卒中的死亡率增加1 1倍倍房顫與非房顫患者的卒中后逐年死亡率房顫與非房顫患者的卒中后逐年死亡率1. marini et al. stroke 2005意大利的基于人群的研究意大利的基于人群的研究1 1年死亡率（年死亡率（%）卒中后（年）卒中后（年）房顫合并卒中顯著增加短期和長期死亡率房顫合并卒中顯著增加短期和長期死亡率死死亡亡率率（%）nasis 2004隊列研究隊列研究(n=

9、2175)短期短期長期長期p=0.01p0.001p0.001y. schwammenthal et al. int j cardiol. 2010 sep 17. epub ahead of print陣發(fā)性陣發(fā)性af持續(xù)性持續(xù)性 af年卒中率年卒中率與房顫類型無關與房顫類型無關(%)低危低危中危中危高危高危1086420j am coll cardiol 2000; 35:183the national acute stroke israeli survey 死亡率和臨床事件發(fā)生率死亡率和臨床事件發(fā)生率am heart j 2005;149:657p=0.67p=0.34發(fā)生率（發(fā)生率（%

10、 %）臨床事件：死亡、致殘性卒中、臨床事件：死亡、致殘性卒中、cns出血、心臟驟停出血、心臟驟停有癥狀有癥狀af vs 無癥狀無癥狀af房顫顯著增加卒中復發(fā)的危險房顫顯著增加卒中復發(fā)的危險 卒中事件后的第卒中事件后的第1 1年內(nèi)年內(nèi), , afaf患者患者的卒中復發(fā)率為的卒中復發(fā)率為6.9% 6.9% ，而非房，而非房顫者為顫者為4.7% 4.7% 兩組間卒中累積復發(fā)率在初次兩組間卒中累積復發(fā)率在初次卒中事件卒中事件2 2個月后即出現(xiàn)區(qū)別，個月后即出現(xiàn)區(qū)別，且逐漸拉大且逐漸拉大-af-af與非房顫患者卒中復發(fā)率比較與非房顫患者卒中復發(fā)率比較1. marini et al. stroke 200

11、5; 2. penado et al. am j med 2003意大利的基于人群的研究意大利的基于人群的研究1aaf患者未接受抗凝治療伴房顫伴房顫無房顫無房顫卒中后（月）卒中后（月）累計再發(fā)概率（累計再發(fā)概率（% %）p0.001房顫患者的卒中風險分級房顫患者的卒中風險分級gage et al, 2001; 2004; fuster et al, 2006; singer et al, 2008 chads2chads2計分計分 指導抗凝指導抗凝c congestive heart failure (ongestive heart failure (1 point1 point) )h hy

12、pertension (ypertension (1 point1 point) )a age 75 yrs (ge 75 yrs (1 point1 point) )d diabetes (iabetes (1 point1 point) ) s stroke/tia (troke/tia (2 2 pointpoint) ) 計分計分 藥物選擇藥物選擇 （記分）（記分） （建議）（建議） 0 0 阿司匹林（阿司匹林（i/ai/a） 1 1 阿司匹林或華法林阿司匹林或華法林（iia/biia/b） 2 2 華法林（華法林（i/ai/a）v適應于任何房顫類型（陣發(fā)性 / 持續(xù)性 / 持久性）v

13、抗凝藥物個體化，評估其發(fā)生腦卒中和出血的風險和風險效益比v除非有禁忌癥，計分除非有禁忌癥，計分2 2分及其以上者，應長期口服華法林抗凝藥物（分及其以上者，應長期口服華法林抗凝藥物（inr2-3inr2-3）v年齡超過75歲、出血危險增加但又沒有明顯禁忌癥者，可chadschads2 2 評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)c 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1h 高血壓高血壓 1a - 年齡年齡 751d - 糖尿病糖尿病 1s2 - tia/腦卒中腦卒中2 根據(jù)根據(jù) chads chads2 2 評分得出的房顫的卒中風險評分得出的房顫的卒中風險腦卒中發(fā)生率腦卒中發(fā)生率 (% /年年)n=120n=463n=523n

14、=337n=220n=65n=5chads2 得分得分aha / acc / esc guidelines ehj, 2006用用chadschads2 2評估房顫卒中風險評估房顫卒中風險1.92.845.98.512.518.2051015200123456卒中卒中相對危險度下降相對危險度下降 95% ci 95% ci 26% in all-cause mortality 華法林抗凝效果和地位受到認同華法林抗凝效果和地位受到認同 -與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降62621. hart et al. ann intern med 1999.*對照組的患者

15、允許使用安慰劑afasak ispafbaataf*cafaspinafeaftall trials n=6 10050050100華法林差于安慰劑華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑華法林好于安慰劑62% (4872%) 2,900 patients房顫卒中預防房顫卒中預防華華法法林優(yōu)于阿司匹林林優(yōu)于阿司匹林 n=2,837n=2,837 205205次卒中次卒中 對所有卒中而言，對所有卒中而言， 危險下降危險下降: 36% : 36% (95% ci, 1452%)(95% ci, 1452%) 對缺血性卒中而言，對缺血性卒中而言，危險下降危險下降4646 (95% ci, 2760%) (9

16、5% ci, 2760%)相對危險度下降相對危險度下降36%36% 95% ci 95% ci1. hart et al. ann intern med 199910050050100華華法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林華華法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林afasak iafasak iieaftpatafspaf iiall trials n=5缺血性卒中下降缺血性卒中下降4646華法林華法林 vs vs 阿司匹林氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷uactive-wactive-w 67066706例，平均隨訪例，平均隨訪1.31.3年年, ,主要血管事件降低主要血管事件降低50%,50%,主要出血降

17、低主要出血降低30%30%lancet 2006,367:1903p=0.0003p=0.0003p=0.53the primary outcome was the fi the primary outcome was the fi rstrst occurrence of occurrence ofstroke, non-cns systemic embolism, myocardialstroke, non-cns systemic embolism, myocardialinfarction, or vascular deathinfarction, or vascular death阿

18、司匹林氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷 vs vs 阿司匹林阿司匹林uactive-aactive-a對于不愿意服用華法林或有禁忌的對于不愿意服用華法林或有禁忌的 7554 7554例，例， u, ,卒中下降卒中下降28%,28%,主要血管事件下降主要血管事件下降11%11%nejm 2009,360:2066p=0.01p0.001|波立維加波立維加asa與單用與單用asa相比，增加大出血相比，增加大出血(2%/年比年比1.3%/年，年，p0.001)。出血性卒中。出血性卒中(0.2%/年比年比0.2%/年年)或致命性出血或致命性出血(0.3%/年比年比0.2%/年年)沒有顯著增多沒有顯著增多(p=

19、0.07)median of 3.6 years of follow-up歐洲房顫指南歐洲房顫指南- -至少有一個卒中危險因素房顫患者應至少有一個卒中危險因素房顫患者應首選口服抗凝藥首選口服抗凝藥預防卒中預防卒中camm et al, 2010慢性心衰慢性心衰/左室功能障礙左室功能障礙+1高血壓高血壓+1年齡年齡75歲歲+2糖尿病糖尿病+1卒中卒中/tia/急性栓塞病史急性栓塞病史+2血管疾病血管疾病 +1年齡年齡65 74歲歲+1性別性別(女性女性)+1風險分層風險分層cha2ds2-vasc 評分評分抗栓治療抗栓治療高高2口服抗凝藥物口服抗凝藥物中中1口服抗凝藥物口服抗凝藥物 或或 阿司匹

20、林阿司匹林 (首選口服抗凝藥物首選口服抗凝藥物)低低0阿司匹林阿司匹林 或或 不預防不預防（首選不預防（首選不預防)u初步評估初步評估: chads2評分評分2 口服抗凝藥物口服抗凝藥物 chads2評分評分 2 cha2ds2-vascesc guideline 2011歐洲房顫指南歐洲房顫指南- -房顫卒中預防口服抗凝藥物的使用流程房顫卒中預防口服抗凝藥物的使用流程字母字母臨床特點臨床特點計分計分h高血壓高血壓1a肝、腎功能異常（各肝、腎功能異常（各1分）分）1或或2s卒中史卒中史1b出血史出血史1linr值波動值波動1e老年（如年齡老年（如年齡65歲）歲）1d藥物或嗜酒（各藥物或嗜酒（各

21、1分）分）1或或2最高值最高值9分分積分積分3分，提示出血高危！須警惕，并定期復查分，提示出血高危！須警惕，并定期復查esc guideline 2010歐洲房顫指南歐洲房顫指南- has-bled- has-bled出血風險積分出血風險積分臨床上華法林使用嚴重不足！臨床上華法林使用嚴重不足！因急性缺血性卒中入院的房顫患者入院因急性缺血性卒中入院的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況前抗栓藥物治療情況（高風險患者，（高風險患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況房顫患者入院前抗栓藥物治療情況(極高風險患者，極高風險患者，n=32

22、3)華法林使用率低，華法林使用率低，inrinr達標率低達標率低stroke 2009; 40:235-240.地區(qū)地區(qū)北美北美南美南美西歐西歐東歐東歐中東中東非洲非洲印度印度中國中國亞洲亞洲中心（個）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房顫全球房顫 registryregistry研究研究 - 2011 esc- 2011 esc發(fā)布發(fā)布4747個國家；個國家；163163個中心；個中心；1517415174例患者例患者= 參與的國家 引自引自2011年年8月歐洲心臟病大會房顫領域月歐洲心臟病大會房顫領域reg

23、istry的結果發(fā)布的結果發(fā)布 chads2 2chads2 2者給予口服抗凝藥者給予口服抗凝藥既往有房顫病史的患者，chads2 2者給予oac*p 0.005 vs. 北美*10%65%不同地區(qū)的不同地區(qū)的inrinr控制情況控制情況引自引自2011年年8月歐洲心臟病大會房顫領域月歐洲心臟病大會房顫領域registry的結果發(fā)布的結果發(fā)布基于三個最近的基于三個最近的inrinr控制情況（控制情況（%）p 0.005 vs. 北美*sun , chin j intern med.2004: 258 中國房顫患者中國房顫患者inrinr的合理范圍的合理范圍inr 1.15 -3.10 435

24、435 例房顫患者應用華法林抗凝及例房顫患者應用華法林抗凝及inr inr 監(jiān)測監(jiān)測 華法林療程時間中位數(shù)華法林療程時間中位數(shù)7 7 個月個月, , 平均劑量為平均劑量為(2.177 (2.177 0.183) mg0.183) mg。多因素分析中多因素分析中inr 3 inr 3 為預測出血的獨立危為預測出血的獨立危險因素險因素(or = 3174) (or = 3174) 53.10hu et al, 2008中國數(shù)據(jù)：住院華法林使用患者中國數(shù)據(jù)：住院華法林使用患者inrinr監(jiān)測監(jiān)測華法林在治療范圍內(nèi)的患者僅華法林在治療范圍內(nèi)的患者僅18%18%62個中心個中心,4

25、782例卒中例卒中, 10%合并合并af, 平均平均72歲歲international journal of stroke 2011 epub中國卒中合并中國卒中合并afaf抗栓治療嚴重不足抗栓治療嚴重不足chinaquest 研究研究 a multicenter, prospective, 62-hospital registry in china, 中國缺血性和出血性卒中患者恢復模式和和預后因素的比較研究：中國缺血性和出血性卒中患者恢復模式和和預后因素的比較研究： 日本數(shù)據(jù)：日本數(shù)據(jù)：2/32/3的患者發(fā)生血栓事件前的患者發(fā)生血栓事件前 未接受抗凝治療未接受抗凝治療患者患者 (%)toda

26、 et al, 19981009080706050403020100未預防血栓抗血小板華法林華法林抗血小板 日本近期的華法林相關研究日本近期的華法林相關研究 低劑量華法林（低劑量華法林（inrinr維持于維持于2.6）抗凝治療，嚴重出血和顱內(nèi)出血發(fā)）抗凝治療，嚴重出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為每人年生率分別為每人年2.38%2.38%和每人年和每人年0.60%0.60%，顯著高于西方人，顯著高于西方人，inr2.27inr2.27是嚴重出血的獨立危險因素之一。是嚴重出血的獨立危險因素之一。存在眾多食物和藥物之間的相互作用存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性代謝的基因多

27、態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性華法林存在諸多臨床使用局限性需要劑量調(diào)整和監(jiān)測需要劑量調(diào)整和監(jiān)測inrinr需要與注射用的抗凝藥物重疊使用需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關于關于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持inrinr范圍推薦為范圍推薦為2.02.03.03.0inrodds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺缺血性卒中血性卒中顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血治療范圍 對新型口服抗凝藥物的期許對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應該具有以下特點新的抗凝藥應該具有以下特點: :抗

28、凝治療效果應不劣于華法林抗凝治療效果應不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性具有良好的安全性服用方法簡單服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測不需頻繁監(jiān)測新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（ii a or xaii a or xa）xaiiatf/viiaxixixaviiiavaii 纖維蛋白纖維蛋白原adapted from bates br j haematol 2006ttp889tfpi (tifacogin)napc2口服直接口服直接xa因子抑制劑

29、因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）阿哌沙班（apixaban）du-176bbetrixabanym150注射間接注射間接xa因子抑制劑因子抑制劑磺達肝癸鈉idraparinuxbiotinylated idraparinux口服達比加群口服達比加群（dabigatran）apc (drotrecogin alfa)stm (art-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接單靶點抗凝藥物尤其是直接xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點！因子抑制劑成為研發(fā)的熱點！共同凝血路徑的第一步共同凝血路徑的第一步最終的共同路徑最終的共同路徑抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性抑制凝血酶活性凝血以

30、外的作用有限凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多凝血以外的作用很多對血小板聚集無影響對血小板聚集無影響血小板抑制血小板抑制不影響初級止血功能不影響初級止血功能影響初級止血功能影響初級止血功能對對apcapc激活無影響激活無影響抑制凝血酶導致的抑制凝血酶導致的apcapc激活激活無無“反彈反彈”的證據(jù)的證據(jù)與與“反彈反彈”有關聯(lián)有關聯(lián)治療窗寬治療窗寬治療窗窄治療窗窄抑制抑制xaxa還是抑制還是抑制iiaiia? ? 從藥理學上考量從藥理學上考量抑制抑制- -xaxa抑制抑制- -iiaiia新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥 研究名稱研究名稱直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑達比加群達比加群 re-ly

31、1-3直接直接xa因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班利伐沙班 rocket-af4阿哌沙班阿哌沙班 aristotle5依度沙班依度沙班 engage af timi 486 1. connolly et al, 2009; 2. wallentin et al, 2009; 3. oldgren et al, 2010; 4. patel et al, 2010; 5. lopez et al, 2010 6. nct00781391新型口服抗凝藥物新型口服抗凝藥物 vs. vs. 華法林華法林（房顫卒中預防領域）（房顫卒中預防領域） rely、rocket af 和和aristotle研究均已完

32、成研究均已完成rely1rocket af2aristotle3試驗設計試驗設計開放開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計學目標統(tǒng)計學目標非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數(shù)入組患者數(shù)18,11314,26418,206對照藥物對照藥物華法林華法林華法林華法林華法林華法林給藥方案給藥方案110 mg, bid150 mg, bid20 mg, qd15 mg, qd(中度腎功能不全）中度腎功能不全）5 mg, bid2.5 mg, bid (具有下列中具有下列中2項或以上：年齡項或以上：年齡80歲，體重歲，體重60 kg，肌酐清除，肌酐清除率率 1.5m

33、g/dl)chads2評分評分0/1: 32%2: 35% 3: 33%0/1: 0.05p0.05p0.05 dabigatrandabigatran不良效應不良效應connolly. nejm, 2009: 1139 re-lyre-ly：簡評：簡評 同華法林相比，同華法林相比， re-lyre-ly試驗排出了肌酐清除率降低及腎功能不全的患者，這試驗排出了肌酐清除率降低及腎功能不全的患者，這部分患者由于華法林半衰期更長，可能獲得較好的抗凝效部分患者由于華法林半衰期更長，可能獲得較好的抗凝效應應 鑒于鑒于盡管盡管re-ly還有缺陷，正如還有缺陷，正如gage教授評價的一樣，教授評價的一樣，“

34、we can rely on re-ly”gage , nejm, 2009 aristotle trialaristotle trial合并卒中高危因素的合并卒中高危因素的af患者患者/ct2/show/nct00412984隨機、雙盲隨機、雙盲、活性藥物、平行對列、活性藥物、平行對列apixaban5mg po bid華法林目標inr2-3研究目的：比較研究目的：比較apixaban與華法林預防高危房顫患者卒中的療效與安全性與華法林預防高危房顫患者卒中的療效與安全性主要終點：明確的卒中或全身性栓塞主要終點：明確的卒中或全身性栓塞預計入選：預計

35、入選：18183例例研究啟動時間：研究啟動時間：2006年年12月月預計完成時間：預計完成時間：2011年年4月月aristotle: apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation - results continued -kaplan-meier curves(primary outcome: stroke or systemic embolism)granger cb, et al. n engl j med 2011;365:981992.aristotle:

36、 apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation - results continued -kaplan-meier curves(major bleeding)granger cb, et al. n engl j med 2011;365:981992.aristotle研究*p0.001-21% 心房顫動患者卒中及血栓栓塞事件的預防研究心房顫動患者卒中及血栓栓塞事件的預防研究aristotlearistotle研究研究*p0.001-31%p=0.047-11%

37、*p0.001-49%granger cb，alexander jh，mcmurray jj，et al apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillationj.n engl j med,2011,365(11) : 981-992primary efficacy endpoint: stroke or non-cns systemic embolismprimary safety endpoint: major or non-major clinically relevant bleeding14,264 patients

38、 atrial fibrillationrandomized double blind / double dummy(n 14,000)monthly monitoringadherence to standard of care guidelinesrivaroxaban20 mg once daily15 mg for cr cl 30-49 ml/minwarfarininr target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) rocket af - study designrocket af - study design 利伐沙班用于預防非瓣膜性房顫患者腦卒中和利伐沙班用

39、于預防非瓣膜性房顫患者腦卒中和 非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞的療效和安全性研究非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞的療效和安全性研究* enrollment of patients without prior stroke, tia or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%risk factors chf hypertension age 75 diabetes or stroke, tia or systemic embolus at least 2 or 3 required* enrollment 45 countries,1178 site

40、s, 14,264 patientscanada: 750united states: 1,932mexico: 168finland: 16lithuania: 245denmark: 123hungary: 237netherlands: 161ukraine: 1,011bulgaria: 678sweden: 28norway: 49romania: 783u.k.: 159belgium: 96switzerland: 7france: 71spain: 250germany: 530austria: 32italy: 139greece: 29turkey: 101israel:

41、189poland: 528czech rep: 598panama: 0chile: 287peru: 84colombia: 268brazil: 483venezuela: 20argentina: 569south africa: 247russia: 1,292china: 496india: 269korea: 204taiwan: 159hong kong: 73thailand: 87philippines: 368malaysia: 51singapore: 44australia: 242new zealand: 116rivaroxaban (n=7081)warfari

42、n(n=7090) age (years)73 (65, 78)73 (65, 78) female (%)4040 race (%) white black asian8311383113 region (%) north america latin america asia-pacific central europe western europe19131538151913153815 creatinine clearance (ml/min) (%) 30 - 80214732214831values are median (iqr) based on intention-to-tre

43、at population baseline demographicsrivaroxaban (n=7081)warfarin (n=7090)chads2 score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122prior vka use (%)6263congestive heart failure (%)6362hypertension (%)9091diabetes mellitus (%)4039prior stroke/tia/embolism (%)5555prior myocardial infar

44、ction (%)1718based on intention-to-treat population baseline demographicsrivaroxabanwarfarinevent rateevent ratehr(95% ci)p-value (a,b)test for non-inferiority(per protocol, on treatment)1.71(188 / 6958)2.16(241 / 7004)0.79 (0.66,0.96) 0.001*test for superiority(safety, on treatment)1.70(189 / 7061)

45、2.15(243 / 7082)0.79 (0.65,0.95) 0.015*primary efficacy outcome stroke and non-cns embolismnote: event rate 100 pt-yr: number of events per 100 patient years of follow up.note: on treatment is the period between the date of the first double-blind study medication to the date of the last double-blind

46、 study medicationadministration plus 2 days.note: hazard ratio (95% ci) and p-value from the cox proportional hazard model with treatment as a covariate.note: (a) p-value (one-sided) for non-inferiority of rivaroxaban versus warfarin by a non-inferiority margin of 1.46 in hazard ratio.note: (b) p-va

47、lue (two-sided) for superiority of rivaroxaban versus warfarin in hazard ratio.note: * statistically significant.note: per protocol and itt refer to per protocol and itt excluding site 042012.event rates are per 100 patient-yearsbased on per protocol on treatment population01234560120240360480600720

48、840960no. at risk:rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655warfarinhr (95% ci): 0.79 (0.66, 0.96)p-value non-inferiority: 0.001days from randomizationcumulative event rate (%)rivaroxabanrivaroxabanwarfarinevent rate1.712.16 primary ef

49、ficacy outcome stroke and non-cns embolismkey secondary efficacy outcomesrivaroxabanwarfarinevent rateevent ratehr (95% ci)p-valuevascular death, stroke, embolism3.113.630.86 (0.74, 0.99)0.034stroke type hemorrhagic ischemic unknown type0.261.340.060.441.420.100.59 (0.37, 0.93)0.94 (0.75, 1.17)0.65

50、(0.25, 1.67)0.0240.5810.366non-cns embolism0.040.190.23 (0.09, 0.61)0.003myocardial infarction0.911.120.81 (0.63, 1.06)0.121all cause mortality vascular non-vascular unknown cause1.871.511.710.300.200.85 (0.70, 1.02)0.89 (0.73, 1.10)0.63 (0.36, 1.08)0.75 (0.40, 1.41)0.0730.2890.0940.370e

51、vent rates are per 100 patient-yearsbased on safety on treatment populationtime in therapeutic range (ttr)inr rangewarfarinmedian (25th, 75th)1.52.7 (0.0 9.0)1.5 to 1.87.9 (3.5 14.0)1.8 to 3.0 to 3.24.0 (1.9 6.5)3.2 to 5.07.9 (3.3 13.8)5.00.0 (0.0 0.5)based on rosendaal method with all inr values in

52、cludedbased on safety population primary safety outcomesrivaroxabanwarfarinevent rateevent rate hr (95% ci)p-valuemajor and non-major clinically relevant14.9114.521.03 (0.96, 1.11)0.442 major 3.603.451.04 (0.90, 1.20)0.576 non-major clinically relevant11.8011.371.04 (0.96, 1.13)0.345event rates are

53、per 100 patient-yearsbased on safety on treatment populationrivaroxabanwarfarinevent rate or n (rate)event rate or n (rate)hr (95% ci)p-valuemajor 2 g/dl hgb drop transfusion ( 2 units) critical organ bleeding bleeding causing death3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04 (0.90, 1.20)1.22 (1.03,

54、 1.44)1.25 (1.01, 1.55)0.69 (0.53, 0.91)0.50 (0.31, 0.79)0.5760.0190.0440.0070.003intracranial hemorrhage55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 intraparenchymal實質(zhì)內(nèi)37 (0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 intraventricular2 (0.02)4 (0.04) subdural14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 subarachnoid

55、4 (0.04)1 (0.01) event rates are per 100 patient-yearsbased on safety on treatment populationprimary safety outcomesadverse events and liver enzyme datavalues are n (%)based on safety populationrivaroxaban (%) n=7111warfarin (%) n=7125any adverse eventany serious adverse eventae leading to study dru

56、g discontinuation82.437.315.7epistaxis鼻出血peripheral edemadizzinessnasopharyngitis鼻咽炎cardiac failurebronchitisdyspneadiarrhea5.6alt elevation 3 x uln 5 x uln 3 x uln and t bili 2 x uln2.91.00.5 summary efficacy: rivaroxaban was non-in

57、ferior to warfarin for prevention of stroke and non-cns embolism rivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug results were directionally similar in the itt population, but did not reach superiority safety: similar rates of bleeding and adverse events less ich, critical

58、organ bleeds and fatal bleeding with rivaroxaban conclusion: rivaroxaban is well tolerated, once-daily, proven alternative to warfarin with superior efficacy on-treatment and improved bleeding profile 在具有中、重度卒中風險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代在具有中、重度卒中風險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代華法林華法林 cross-trial comparisons cross tria

59、l comparisons are hazardous but common rocket and re-ly: different drugs different trial designs different patient populations the best method to compare drugs is head-to-head, randomization in large populations thanks for you attention! 新型維生素新型維生素k k 拮抗劑拮抗劑tecarfarintecarfarinellis, circulation. 20

60、09:1029l不受細胞色素不受細胞色素p450p450介導藥物、食物相互作用影響介導藥物、食物相互作用影響inris metabolized by esterases,服用服用 tecarfarin 4-12周后周后 inr值值%p=0.94p=0.054p0.05)(p0.05) watchman watchman降低卒中相對風險降低卒中相對風險29%(p0.05)29%(p0.05)holmes dr. lancet 2009: 534 protect-afprotect-af試驗結果試驗結果本研究分析納入的隊列為本研究分析納入的隊列為protect afprotect af試驗中接受試驗中接受