大豆異黃酮防治阿爾茨海默病作用研究進展

1、大豆異黃酮防治阿爾茨海默病作用研究進展王龍梓（山東淄博職業(yè)學(xué)院護理學(xué)院 山東淄博 255314）中圖分類號 R742 文獻標識碼A 文章編號1005-9202(2014)0-;doi: 10.3969/j.issn.1005-9202.2014.01.001摘要 黃酮類化合物大豆異黃酮（soy isoflavones，SI）具有弱雌激素活性，被稱為植物雌激素。近年研究發(fā)現(xiàn)SI可通過抗氧化作用、抗炎作用等多種機制抑制阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）病理過程。SI及其主要活性成分有望成為防治AD的藥物。本文綜述了近年來SI防治AD的研究進展。關(guān)鍵詞 大豆異黃酮；雌激素；阿

2、爾茨海默病；淀粉樣蛋白；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)Research progress of Alzheimer's disease prevention and treatment effect of soy isoflavones Wang Long-zi(Institute of Pharmacy, Zibo Vocational College, Zibo 255314, China)【Abstract】Flavonoids of soybean isoflavones(SI) have weak estrogenic activity, called phytoestrogens. R

3、ecent studies showed that SI can inhibit the pathological mechanism of Alzheimer's disease(AD) by antioxidant, anti-inflammatory effect and Other mechanisms.SI and its main active component is expected to become drug prevention and treatment of AD.This article reviewed the research progress of s

4、oy isoflavone in prevention and treatment of AD in recent years.【Key words】Soy isoflavones；estrogen；Alzheimers disease；amyloid-；oxidative stress；inflammatory reaction 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種進行性致死性神經(jīng)退行性疾病。隨著社會人口老齡化的發(fā)展，AD發(fā)病率逐年增加，嚴重威脅人類生命健康。AD主要表現(xiàn)為記憶障礙和認知障礙，主要病理學(xué)特征是老年斑（senile plaques，SP）和神經(jīng)元纖維

5、纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成，以及神經(jīng)元細胞和神經(jīng)突觸的丟失。SP的主要成分是淀粉樣蛋白（amyloid- 第一作者 王龍梓（1976-），男，醫(yī)學(xué)碩士，山東淄博職業(yè)學(xué)院護理學(xué)院講師。研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)和腦血管藥理學(xué)。Tel：（0533）2342139，E-mail：wanglongzi76. ，A），微管相關(guān)蛋白tau蛋白高度磷酸化導(dǎo)致NFTs形成。AD的形成和發(fā)展與A毒性、氧化損傷、炎癥反應(yīng)等原因?qū)е碌纳窠?jīng)元細胞變性、凋亡和壞死密切相關(guān)1。近年來，植物雌激素對AD的影響受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。植物雌激素主要來源于大豆。大豆中的植物雌激素即大豆異黃酮（

6、soy isoflavones，SI），可模擬雌激素激動雌激素受體產(chǎn)生弱的雌激素活性。SI是一種黃酮類化合物，主要活性成分有染料木黃酮（ Genistein,GEN），大豆黃素（Daidzein, DAI），黃豆黃素（Glycitein, GLY）等。近年來大量研究顯示SI及其活性成分可通過多種作用機制抑制A毒性、tau蛋白表達和磷酸化以及抑制神經(jīng)元細胞丟失，從而產(chǎn)生防治AD的作用。筆者綜述了近年來SI防治AD作用及其機制的研究進展。1 SI影響AD病理學(xué)特征1.1 SI調(diào)節(jié)A代謝1.1.1 SI抑制A生成A為AD的主要病理變化，目前將A作為研究防治AD藥物的主要靶點。A的前體蛋白為淀粉樣前體

7、蛋白(amyloid precursor protein，APP)，APP異常代謝使A生成增多，形成SP。位點剪切酶(BACE)即分泌酶和分泌酶，水解APP，促進A形成2。早老素1（presenilin-1，PS-1）是分泌酶的催化部位和活性基團。PS-1的病理作用是促進A沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加 tau 蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶3( GSK-3)活性而誘導(dǎo)細胞凋亡3，最終導(dǎo)致SP和NFTs的形成。在AD動物模型中，SI可抑制A和D-半乳糖誘導(dǎo)的PS-1表達。方正清等4將A2535注入大鼠單側(cè)大腦海馬制備AD大鼠模型。造模3天后給予SI 1，3，9m

8、g·kg-1灌胃給藥21天，檢測結(jié)果顯示：與對照組大鼠相比，三組SI組AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善，海馬組織PS-1表達明顯降低。Hsieh HM等5將D-半乳糖連續(xù)給予小鼠50天誘導(dǎo)衰老小鼠模型，在此期間給予SI每周5天。發(fā)現(xiàn)SI明顯抑制D-半乳糖誘導(dǎo)的腦中PS-1和A蛋白的表達，抑制APP裂解，高劑量SI完全逆轉(zhuǎn)上述指標變化。Okumura N等體外實驗6研究發(fā)現(xiàn)GEN下調(diào)PS-1蛋白和基因的表達，這可能與下調(diào)淋巴樣細胞中泛素蛋白（ubiquilin）基因的表達有關(guān)。上述研究提示SI可通過抑制A的生成產(chǎn)生防治AD的作用。1.1.2 SI抑制A沉積Hirohata M等7的體外實驗

9、研究發(fā)現(xiàn)，SI中的活性成分GLY在生理pH值和溫度下可與不同的A片段如A1-42, A1-40, A1-16 和A25-35等相互作用。熒光分析顯示，GLY與A25-35 作用發(fā)出的熒光最強。研究者推測GLY通過與 A單體、寡聚體和纖維特異結(jié)合發(fā)揮抗A沉積的作用。提示SI可抑制A沉積，可作為防治AD的候選藥物。1.1.3 SI影響Apo-E4的表達載脂蛋白E（ApoE）可促進A形成，減少A清除,促進tau蛋白高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少8。蔡標等9發(fā)現(xiàn)SI可明顯改善A2535誘導(dǎo)AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力，使海馬神經(jīng)元丟失減少，顯著性降低ApoE4含量。1.2 SI抑制t

10、au蛋白磷酸化蔡標等10，11采用A2535海馬注射建立AD大鼠模型，造模3天后給予SI 1，3，9mg·kg-1灌胃給藥21天后進行指標檢測，結(jié)果顯示：與對照組大鼠相比，SI可明顯改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，顯著降低AD大鼠海馬組織PKG的含量、Raf-1的表達、一氧化氮合酶（NOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性、NO含量和cGMP水平以及tau蛋白表達。提示SI可通過調(diào)節(jié)NO-cGMP信號途徑等抑制NO的神經(jīng)毒性，通過降低AD大鼠海馬PKG的含量和Raf-1的表達，抑制tau蛋白磷酸化和tau蛋白表達,改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，DAI和GEN作用于人類神

11、經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y，通過滅活GSK3和激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)明顯降低同型半胱氨酸誘導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白tau的磷酸化12。1.3 SI抑制神經(jīng)元細胞丟失，促進神經(jīng)元細胞存活1.3.1 SI抑制神經(jīng)元細胞丟失蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）途徑被認為是調(diào)節(jié)AD中神經(jīng)元細胞可塑性和存活率的重要分子機制。GEN是SI中最具活性的分子，Luo S等13將神經(jīng)細胞株P(guān)C12細胞與GEN共同孵育2小時后然后與A25-35共同孵育24小時后發(fā)現(xiàn)，GEN預(yù)處理使A25-35損傷的PC12細胞活力明顯增加，細胞PKC活性也明顯增加，GEN同時降低細胞內(nèi)鈣離子水平

12、和阻斷細胞內(nèi)促凋亡蛋白caspase-3活性，而預(yù)先應(yīng)用PKC抑制劑 Myr則抑制GEN的神經(jīng)保護作用。研究提示，GEN可通過PKC途徑保護A25-35誘導(dǎo)的對PC12細胞的毒性，增加細胞活力，抑制神經(jīng)細胞凋亡減少神經(jīng)細胞丟失。1.3.2 SI促進神經(jīng)元細胞存活神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)元細胞的生存，生長和功能發(fā)揮上起至關(guān)重要的作用。星形膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)主要分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的細胞。Xu SL等14將GEN應(yīng)用于培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細胞，發(fā)現(xiàn)GEN 誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子(NGF)，神經(jīng)膠質(zhì)源神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的合成和分泌。Trk受體是一個可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系

13、統(tǒng)突觸強度與可塑性的酪氨酸激酶受體家族，神經(jīng)營養(yǎng)因子是Trk受體的共同配體，神經(jīng)營養(yǎng)因子的結(jié)合使Trk受體激活最終導(dǎo)致細胞存活。Pan M等15將17-雌二醇、GEN或DAI與H19-7/IGF-IR神經(jīng)細胞系共同培養(yǎng)72小時。發(fā)現(xiàn)20 nM 至 2000 nM的17-雌二醇、GEN、DAI明顯促進海馬神經(jīng)細胞的存活和增殖，誘導(dǎo)和增加DNA合成的S期細胞的百分率。而且，GEN、DAI明顯增加BDNFmRNA和蛋白的表達，其作用可被選擇性Trk受體抑制劑阻斷。結(jié)果提示GEN和DAI增加體外培養(yǎng)神經(jīng)細胞的活性和增殖能力，這種作用由BDNF-Trk途徑中介。2 SI通過抗氧化和雌激素樣作用防治AD活

14、性氧主要由線粒體產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體損傷與AD相關(guān)。此外，線粒體DNA（mtDNA）比其他生物大分子更容易受到氧化損傷，導(dǎo)致嚴重的線粒體功能失常。 Ma WW等16評價了在C6神經(jīng)膠質(zhì)細胞中GEN對A25-35誘導(dǎo)的mtDNA的保護作用：C6細胞首先與50M GEN共同孵育2小時，然后與25M A25-35共同孵育24小時。結(jié)果顯示GEN通過多種途徑抑制A誘導(dǎo)的C6細胞的氧化損傷：A25-35誘導(dǎo)的C6細胞線粒體活性氧的增加可被GEN的預(yù)處理逆轉(zhuǎn)；與A組相比，還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值在GEN組和GEN+A組均明顯升高；與A組相比，GEN明

15、顯上調(diào)C6細胞和其線粒體DNA修復(fù)基因OGG1蛋白質(zhì)和mRNA的表達，增加線粒體錳超氧化物歧化酶（MnSOD）水平。此外，GEN預(yù)處理后，C6細胞中8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）的水平和線粒體DNA的缺失均明顯減小。所有的膽固醇的氧化產(chǎn)物與AD的病變加重密切相關(guān)。24-羥基膽固醇促進A在神經(jīng)血管膜積聚，然后通過增加局部活性氧水平放大A的神經(jīng)毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，24羥基膽固醇明顯促進A1-42誘導(dǎo)的SK-N-BE 和 NT-2神經(jīng)細胞系的細胞凋亡和細胞壞死。將上述神經(jīng)細胞與GEN共同孵育后，A誘導(dǎo)的死亡和凋亡被抑制，24-羥基膽固醇的過氧化作用同時被抑制1。在AD的早期階段主要臨床表現(xiàn)為短時記

16、憶障礙和語言障礙17，而SI的主要活性成分GEN可改善短期記憶損傷。Bagheri M等18發(fā)現(xiàn)大鼠海馬注射A1-40后出現(xiàn)短期記憶損傷，氧化應(yīng)激標記物丙二醛（MDA）、亞硝酸鹽含量升高、超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。應(yīng)用GEN預(yù)處理后，大鼠記憶損傷明顯改善，MDA含量的升高被抑制；而GEN預(yù)處理組同時雌激素受體阻斷劑fulvestrant側(cè)腦室注射則不出現(xiàn)上述指標的改善。上述研究提示GEN預(yù)處理通過雌激素樣途徑和減弱氧化應(yīng)激的作用改善海馬注射A1-40誘導(dǎo)的大鼠短期記憶損傷。3 SI通過抗炎作用防治AD3.1 SI調(diào)節(jié)炎癥信號通路 Xi YD等19給予Wistar大鼠側(cè)腦室微滲透泵注射A

17、1-42，后灌胃給予SI14天，發(fā)現(xiàn)SI可改善A1-42誘導(dǎo)的大鼠認知和記憶的損傷，維持腦A平衡，在神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)中調(diào)節(jié)RAGE/LRP-1表達的失常，抑制RAGE 相關(guān)的 NF-B和炎癥細胞因子活性。提示SI保護AD機制可能與調(diào)節(jié)血管A運輸和血管炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉長安等20研究顯示，SI可顯著降低A2535誘導(dǎo)的AD大鼠模型海馬 RAGE 蛋白、IL-6、含量、Caspase-3 活性及 ERK1/2 蛋白磷酸化水平。提示SI通過下調(diào)海馬組織RAGE介導(dǎo)的炎癥信號通路，減弱炎癥反應(yīng)，從而降低A的神經(jīng)毒性，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，產(chǎn)生防治AD的作用。3.2 SI抑制小膠質(zhì)細胞活化炎癥反應(yīng)與AD密切相關(guān)

18、，而AD的主要炎癥反應(yīng)由神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生。GEN、DAI可抑制AD中小膠質(zhì)細胞活化誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Jantaratnotai N等21研究發(fā)現(xiàn)GEN、DAI對NO的表達至少產(chǎn)生部分抑制作用：GEN、DAI的預(yù)處理可抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的HAPI大鼠小膠質(zhì)細胞系NO的產(chǎn)生，抑制iNOS的mRNA 和蛋白質(zhì)表達，控制iNOS表達的轉(zhuǎn)錄因子包括干擾素調(diào)節(jié)因子1和磷酸化STAT1的下調(diào)。研究同時發(fā)現(xiàn)，GEN、DAI預(yù)處理LPS活化的HAPI細胞也可使單核細胞趨化蛋白1和IL-6mRNA，以及與多種神經(jīng)功能失常相關(guān)的細胞因子和炎性趨化因子下調(diào)。Toll樣受體和NF-B中介的信號通路在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)

19、揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。Zhou X等22將小膠質(zhì)細胞先和GEN一起孵育2小時，再和25 M A25-35一起孵育24小時，發(fā)現(xiàn)GEN減弱A25-35誘導(dǎo)的細胞毒性和炎癥損傷。同時，GEN顯著逆轉(zhuǎn)A25-35誘導(dǎo)的TLR4 和NF-B表達的增加，抑制DNA的聚合和NF-B的轉(zhuǎn)錄激活。提示GEN能抑制A25-35導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這可能與調(diào)節(jié)TLR4/NF-B炎癥反應(yīng)信號通路有關(guān)。3.3 SI與星形膠質(zhì)細胞AD最早期的病理改變是星形膠質(zhì)細胞在A沉積部位聚集。Bagheri M等23發(fā)現(xiàn)GEN預(yù)先給予大鼠1小時可減輕A1-40誘導(dǎo)的AD大鼠模型認知和記憶缺損，緩解星形膠質(zhì)細胞由于海馬注射 A1-40后誘導(dǎo)

20、的擴布，提示SI可通過抗炎作用緩解 A誘導(dǎo)的AD大鼠模型腦組織病理變化。Liu MH等24將LPS和A作用于培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞，星形膠質(zhì)細胞活力明顯降低，上調(diào)IL-1, IL-6, TNF- mRNA等炎性介質(zhì)。DAI預(yù)處理1小時可增加星形膠質(zhì)細胞數(shù)量，恢復(fù)星形膠質(zhì)細胞活力，抑制A或LPS誘導(dǎo)的IL-1, IL-6, TNF-mRNA的表達。Valles SL等25將體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞應(yīng)用GEN預(yù)治療48小時，然后用5M A治療24小時。發(fā)現(xiàn)A誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，例如環(huán)氧酶2(COX-2)，誘導(dǎo)型NOS，IL-1和TNF-等，這種作用可被過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）的作用所拮抗。研

21、究應(yīng)用GEN對上述A誘導(dǎo)損傷的培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞進行預(yù)治療后發(fā)現(xiàn)，上述炎性介質(zhì)的產(chǎn)生減少，同時PPAR-表達的增加。結(jié)果提示，GEN抑制了A誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這種抗炎作用可被 PPARs中介和活化。4 SI通過擬膽堿作用防治AD蔡標等26發(fā)現(xiàn)SI治療可改善AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力，增加海馬組織乙酰膽堿（Ach）、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和乙酰膽堿酯酶（AchE）的表達。提示SI可通過增強海馬組織乙酰膽堿的代謝防治AD。為了找到多靶點有效治療AD的化合物，Shi DH等27將GEN進行結(jié)構(gòu)改造，合成了7位氧化修飾的GEN的衍生物GS-14，發(fā)現(xiàn)體外應(yīng)用0.17M濃度的GS-

22、14選擇性的抑制乙酰膽堿酯酶，對丁酰膽堿酯酶幾乎無抑制作用；通過人乳腺癌細胞 MCF-7增殖實驗闡明了GS-14的雌激素樣活性，且對ER選擇性高；應(yīng)用濃度1 nM GS-14產(chǎn)生對A誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞損傷的保護作用。上述結(jié)果顯示，GS-14可選擇性抑制乙酰膽堿酯酶活性，選擇性激動ER和神經(jīng)細胞保護作用，有望成為一種多靶點治療AD的藥物。5 SI的安全性和應(yīng)用前景5.1 SI誘導(dǎo)癲癇發(fā)作Westmark CJ等28制備易發(fā)生癲癇發(fā)作的過表達APP和A的小鼠模型。每天給予兩種模型小鼠飼養(yǎng)含有750 mg·kg-1DAI或GEN 的飲食3天后，DAI治療組而不是GEN組出現(xiàn)小鼠癲癇發(fā)

23、作。單獨的體外實驗研究顯示，DAI明顯增加體外培養(yǎng)野生型神經(jīng)元細胞樹突狀 APP表達。結(jié)果提示DAI而不是GEN有誘導(dǎo)嚙齒類動物模型癲癇發(fā)作的作用，這對研究SI應(yīng)用的安全性有重要意義。5.2 SI防治AD的應(yīng)用前景大量研究已顯示SI的主要活性成分GEN、DAI、GLY以及GEN的衍生物GS-14等具有多靶點多機制防治AD的作用。SI應(yīng)用安全性高，但其安全性仍需進一步研究。對SI防治AD及其作用機制的深入研究可以將SI或其衍生物開發(fā)為安全有效防治AD的藥物，也可以以SI為工具，進一步探索AD的病理生理機制。6 參考文獻1 Gamba P，Leonarduzzi G，Tamagno E，et al

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