抗腫瘤和免疫調節(jié)劑

1、知知識識目目標標學習目標學習目標掌握烷化劑、抗代謝藥的類型及典型藥物的化學結構、掌握烷化劑、抗代謝藥的類型及典型藥物的化學結構、理化性質、作用特點及共同的不良反應。熟悉抗惡性理化性質、作用特點及共同的不良反應。熟悉抗惡性腫瘤藥烷化劑的作用原理、結構類型和構效關系，熟腫瘤藥烷化劑的作用原理、結構類型和構效關系，熟悉免疫抑制藥和免疫調節(jié)藥的主要作用和應用。了解悉免疫抑制藥和免疫調節(jié)藥的主要作用和應用。了解抗腫瘤藥的發(fā)展與設計、分類和藥物的毒性?？鼓[瘤藥的發(fā)展與設計、分類和藥物的毒性。了解常了解常用藥物的劑型及規(guī)格。用藥物的劑型及規(guī)格。能應用烷化劑、抗代謝藥典型藥物的理化性質解決該能應用烷化劑、抗代

2、謝藥典型藥物的理化性質解決該類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題。類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題。能分辨常用抗惡性腫瘤藥的主要作用環(huán)節(jié)。能閱讀常能分辨常用抗惡性腫瘤藥的主要作用環(huán)節(jié)。能閱讀常用抗惡性腫瘤藥的處方。能解釋主要免疫抑制藥和免用抗惡性腫瘤藥的處方。能解釋主要免疫抑制藥和免疫調節(jié)藥的臨床應用。疫調節(jié)藥的臨床應用。通過理論學習，聯(lián)系處方案例中的不合理配伍，激通過理論學習，聯(lián)系處方案例中的不合理配伍，激發(fā)學生的求知欲。增強學生學習和解決實際問題的發(fā)學生的求知欲。增強學生學習和解決實際問題的熱情。熱情。通過學習深刻認識到作為一名醫(yī)學生所應具通過學習深刻認識到作為一名

3、醫(yī)學生所應具有的職業(yè)道德和責任感。有的職業(yè)道德和責任感。 能力目標素素質質目目標標一、抗腫瘤藥作用機制dna synthesissynthesis of components for mitosismitosissynthesis of components for dna synthesiscells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cyclethe cell cyclesg2mg1g0sdnadna合成期合成期g2分裂前期分裂前期m分裂期分裂期無增殖力細胞無增殖力細胞g0靜止期靜止期g1合成前期合成前期相關鏈

4、接相關鏈接細細胞胞增增殖殖動動力力學學 二、抗腫瘤藥的分類 根據(jù)作用周期或時相分s期期g1期期g2期期m期期g0期期細胞增殖周期細胞增殖周期死亡死亡無增殖無增殖能力能力ccsa ccnsa 烷化劑、抗癌烷化劑、抗癌抗生素、鉑類抗生素、鉑類長春堿類長春堿類抗代抗代謝藥謝藥根據(jù)藥物化學結構和來源分 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸dnarna蛋白蛋白酶酶微管微管 巰嘌呤巰嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羥基脲羥基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化劑烷化劑,順鉑順鉑,絲裂霉素絲裂霉素博萊霉素博萊霉素喜樹堿喜樹堿放線菌放線菌d阿霉素阿霉素,柔紅霉素柔紅霉素三尖杉酯堿三尖杉酯堿l-門東酰

5、胺酶門東酰胺酶長春堿類長春堿類紫杉醇紫杉醇按生物化學機制分 三、抗腫瘤藥的適應征四、化療的存在的問題五、耐藥性及耐藥機制六、抗腫瘤藥的不良反應常用抗腫瘤藥一、干擾核酸合成的藥物甲氨蝶呤 methotrexate nnnnnh2h2nch2nch3conhchcoohch2ch2cooh氟尿嘧啶（fluorouracil）nnoofhh為為5-5-氟氟-2-2，4 4（1 1h h，3 3h h）- -嘧啶二酮，嘧啶二酮， 又名又名5-5-氟尿嘧啶，簡稱氟尿嘧啶，簡稱5-fu5-fu本品為白色結晶性粉末，在水中略溶，在稀鹽本品為白色結晶性粉末，在水中略溶，在稀鹽 酸和氫氧化鈉中溶解。酸和氫氧化鈉

6、中溶解。 【穩(wěn)定性【穩(wěn)定性】本品在空氣和酸性水溶液中穩(wěn)定，在強堿性溶液本品在空氣和酸性水溶液中穩(wěn)定，在強堿性溶液 中不穩(wěn)定，開環(huán)分解。水溶液遇親核試劑如亞硫中不穩(wěn)定，開環(huán)分解。水溶液遇親核試劑如亞硫 酸氫鈉會發(fā)生加成反應而降解，所以本品的處方酸氫鈉會發(fā)生加成反應而降解，所以本品的處方 中不應加入亞硫酸氫鈉。中不應加入亞硫酸氫鈉?！捐b【鑒 別別】本品可與溴發(fā)生加成，使溴水褪色，可用于鑒別。本品可與溴發(fā)生加成，使溴水褪色，可用于鑒別。氟尿嘧啶氟尿嘧啶 【作用機制【作用機制】氟尿嘧啶氟尿嘧啶 巰嘌呤 mercaptopurine nnnnshhh2o嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸dnarn

7、atrna, mrna, rrna蛋白質酶微管6-mt：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉化mtx:抑制嘌呤合成；抑制dtmp合成ara-c：抑制dna多聚酶；抑制rna功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質合成5-fu：抑制dtmp合成博來霉素：破壞dna，阻止修復烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與dna交叉聯(lián)結長春堿：抑制微管的功能放線菌素-d：插入dna；抑制rna合成阿霉素、依托泊苷：抑制dna拓樸酶ii；抑制rna合成ffh2dhfrfh4fh4 + 一一碳碳單單位位dumpdtmp脫脫氧氧胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成dhfr：二氫葉酸還原酶mtxmtx5-fu5-fu阿糖

8、胞苷（cytarabine,ara-c）二、干擾蛋白質合成的藥物長春堿類長長 春春 花花三尖杉生物堿類l-門冬酰胺酶（asparaginase）三、直接破壞dna結構與功能的藥物 氮芥（chlormethine） nch2ch2clch2ch2clrnch2ch2clch2ch2clr拓展提高拓展提高u氮芥類藥物的烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載氮芥類藥物的烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以影響藥物的化學反應活性和生物活性。體部分可以影響藥物的化學反應活性和生物活性。u氮芥類的藥物設計就是選用不同的載體，通過改善藥氮芥類的藥物設計就是選用不同的載體，通過改善藥物在體內的吸收、分布等

9、藥代動力學性質，可以提高物在體內的吸收、分布等藥代動力學性質，可以提高選擇性及抗腫瘤活性，也會影響藥物的毒性。選擇性及抗腫瘤活性，也會影響藥物的毒性。u如載體為氨基酸可以增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力。如載體為氨基酸可以增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力。u由于某些腫瘤細胞中存在甾體激素的受體，用甾體激素作為由于某些腫瘤細胞中存在甾體激素的受體，用甾體激素作為載體，形成的甾體氮芥，使藥物具有烷化劑和激素的雙重作載體，形成的甾體氮芥，使藥物具有烷化劑和激素的雙重作用。用。u應用前藥原理設計出的雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺，選擇性高，應用前藥原理設計出的雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺，選擇性高，毒性低。毒性低。氮芥類藥物的

10、設計氮芥類藥物的設計鹽酸氮芥nch2ch2clch2ch2clh3chcl氮甲 formylmerphalannclh2ch2cclh2ch2cch2chcoohnhcho亞硝基脲類卡莫司汀 carmustine cnhnoch2ch2clnoclh2ch2cpnnnspnnno環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide2h2onclh2ch2cclh2ch2cohnpo【作用機制【作用機制】實例分析實例分析 環(huán)磷酰胺注射溶解后為何馬上使用？環(huán)磷酰胺注射溶解后為何馬上使用？ 環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易水解，環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更易分解，

11、失形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉針劑，臨用前新鮮配去生物烷化作用，故制成粉針劑，臨用前新鮮配制，溶解后短期內使用。制，溶解后短期內使用。拓展提高拓展提高 烷化劑的構效關系烷化劑的構效關系脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，活性增加；脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，活性增加； 芳香氮芥的芳環(huán)引入供電子基（芳香氮芥的芳環(huán)引入供電子基（-nh2、-oh、-och3、-ch3等）利于碳正離子形成，活性增加，等）利于碳正離子形成，活性增加，引入吸電子基（引入吸電子基（-x、-no2、-co-等）活性減小。等）活性減小。nch2ch2clch2ch2clr(1)(1)脂肪氮

12、芥和芳香氮芥脂肪氮芥和芳香氮芥 （2 2）亞硝基脲類：）亞硝基脲類：連接硝基氮上的烴基以連接硝基氮上的烴基以-氯乙基活性最強，芳香亞硝基脲類的作氯乙基活性最強，芳香亞硝基脲類的作用不強，脂環(huán)亞硝基脲以環(huán)己基及氟代同型物活性最高。用不強，脂環(huán)亞硝基脲以環(huán)己基及氟代同型物活性最高。白消安 busulfansoooh3c(ch2)4osoch3o噻替哌 thiotepapnnns 阿霉素（adriamycin, adm）喜樹堿類（camptothecin，cpt）喜樹堿和羥喜樹堿喜樹堿和羥喜樹堿喜樹（珙桐科喬木）喜樹（珙桐科喬木）四、調節(jié)體內激素平衡的藥物糖皮質激素雌激素類雄激素類他莫昔芬（tamo

13、xifen, tam） 聯(lián)合用藥的一般原則相關鏈接相關鏈接抗腫瘤藥物的臨床應用原則抗腫瘤藥物的臨床應用原則 根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，抗根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，抗腫瘤藥物的一般臨床應用原則如下：腫瘤藥物的一般臨床應用原則如下： 1.1.根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律 2.2.從抗腫瘤藥的作用機制考慮從抗腫瘤藥的作用機制考慮 3.3.從藥物的毒性考慮從藥物的毒性考慮 4.4.從藥物的抗瘤譜考慮從藥物的抗瘤譜考慮 實例分析實例分析下列用藥合理嗎？下列用藥合理嗎？為什么？為什么？分析：此處方為合理用藥，原因：分析：此處方為合理用藥，原因：患者為中期胃癌

14、伴淋巴結轉移應手術患者為中期胃癌伴淋巴結轉移應手術治療配合藥物治療。治療配合藥物治療。根據(jù)國內外報道西米替丁有抗腫瘤和免疫增強作用，根據(jù)國內外報道西米替丁有抗腫瘤和免疫增強作用，與抗腫瘤藥物合用可增強抗腫瘤藥物的作用和減輕副作用。與抗腫瘤藥物合用可增強抗腫瘤藥物的作用和減輕副作用?？ò睾徒z裂卡柏和絲裂霉素胃癌有一定療效。霉素胃癌有一定療效。昂丹司瓊選擇性阻斷昂丹司瓊選擇性阻斷5-ht35-ht3受體，可明顯對抗抗腫受體，可明顯對抗抗腫瘤藥物引起的嘔吐反應。瘤藥物引起的嘔吐反應。拓展提高拓展提高以細胞信號轉導分子為靶點以細胞信號轉導分子為靶點 以新生血管為靶點以新生血管為靶點 減少癌細胞脫落、粘附和基底膜降解減少癌細胞脫落、粘附和基底膜降解 以端粒酶為靶點以端粒酶為靶點 針對腫瘤細胞耐藥性針對腫瘤細胞耐藥性 促進惡性細胞向成熟分化促進惡性細胞向成熟分化 特異性殺傷癌細胞特異性殺傷癌細胞 增強放療和化療療效增強放療和化療療效 提高或調節(jié)集體免疫功能提高或調節(jié)集體免疫功能 針對癌基因和抑癌基因針對癌基因和抑癌基因 抗腫瘤藥物的新進展抗腫瘤藥物的新進展 影響免疫功能的藥物相關鏈接相關鏈接免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng) 機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下可產(chǎn)生特異性機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下可產(chǎn)生特異性免疫應答反應，