43人工合成抗菌藥

1、1第四十三章第四十三章 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥喹諾酮類喹諾酮類磺胺類和甲氧芐啶磺胺類和甲氧芐啶硝基呋喃類硝基呋喃類硝基咪唑類硝基咪唑類2第一代第一代：萘啶酸，已淘汰：萘啶酸，已淘汰第二代第二代：吡哌酸，少用：吡哌酸，少用第三代第三代：諾氟沙星：諾氟沙星第四代第四代：莫西沙星：莫西沙星 注：注：第三、四代第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類氟喹諾酮類(fluroquinolones)。3分類上市時間抗菌譜第一代 1962-1969部分g-菌第二代 1969-1979g-菌(含銅綠假單胞菌）第三代 1980-1996g-菌、g+菌、

2、分枝桿菌、軍團菌、衣原體、支原體第四代 1997-2003g-菌、g+菌、厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌、衣原體、支原體抗菌譜抗菌譜4氟喹諾酮類氟喹諾酮類 諾氟沙星諾氟沙星 (norfloxacin) 依諾沙星依諾沙星 (enoxacin ) 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星氟羅沙星 (fleroxacin) 蘆氟沙星蘆氟沙星(rufloxacin) 司帕沙星司帕沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin

3、) 曲伐沙星曲伐沙星 (trovafloxacin） 莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）注：注：氟喹諾酮類均采用氟喹諾酮類均采用“-oxacin”命名，命名， 我國音譯為我國音譯為“沙星沙星”。51. 抑制抑制dna回旋酶回旋酶：g-菌菌作用靶點作用靶點 與細菌與細菌dna回旋酶（拓撲異構(gòu)酶回旋酶（拓撲異構(gòu)酶）的）的a亞單位結(jié)合，干亞單位結(jié)合，干擾酶的切割與連接功能，阻止擾酶的切割與連接功能，阻止dna復(fù)制，達到殺菌作用。復(fù)制，達到殺菌作用?？咕饔脵C制抗菌作用機制 干擾細菌干擾細菌dna復(fù)制復(fù)制62. 抑制抑制拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶：g+菌作用靶點菌作用靶點解環(huán)連解環(huán)連3. 其他機

4、制其他機制誘導(dǎo)誘導(dǎo)dna的的sos修復(fù)修復(fù)dna錯誤復(fù)制錯誤復(fù)制基因突變基因突變改變細胞壁多糖肽成分改變細胞壁多糖肽成分糖肽降解糖肽降解菌體裂解菌體裂解7耐藥機制耐藥機制1細菌細菌dna回回旋酶基因突旋酶基因突變，親和力變，親和力降低降低2細菌膜通道細菌膜通道關(guān)閉，藥物關(guān)閉，藥物攝入減少攝入減少3細菌對藥物細菌對藥物主動泵出增主動泵出增多多8第三代特點：第三代特點：對對g-菌作用強：球菌、桿菌均有效菌作用強：球菌、桿菌均有效 g-桿菌：腸桿菌桿菌：腸桿菌(埃希菌、志賀菌、沙門菌埃希菌、志賀菌、沙門菌) 流感桿菌、銅綠假單胞菌流感桿菌、銅綠假單胞菌(環(huán)丙沙星最有效環(huán)丙沙星最有效) g-球菌：淋球

5、菌、腦膜炎球菌球菌：淋球菌、腦膜炎球菌對結(jié)核桿菌、軍團菌、衣原體、支原體作用較強對結(jié)核桿菌、軍團菌、衣原體、支原體作用較強對對g+菌有一定作用：金葡菌，鏈球菌菌有一定作用：金葡菌，鏈球菌部分對厭氧菌有一定作用部分對厭氧菌有一定作用第四代特點：保留，增強第四代特點：保留，增強抗菌特點：抗菌特點：廣譜，靜止期殺菌藥廣譜，靜止期殺菌藥9體內(nèi)過程體內(nèi)過程 藥代動力學(xué)特性良好藥代動力學(xué)特性良好口服吸收好，口服吸收好，多價陽離子和抗酸藥影響吸收多價陽離子和抗酸藥影響吸收血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積大血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積大分布廣泛，組織藥物濃度高分布廣泛，組織藥物濃度高半衰期相對長，半衰期相對長

6、，主要經(jīng)肝腎兩種方式消除主要經(jīng)肝腎兩種方式消除1011臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 廣泛廣泛泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染腸道感染與傷寒腸道感染與傷寒骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染121. 胃腸道反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：2. cns毒性：頭痛、失眠毒性：頭痛、失眠 機制：抑制機制：抑制gaba與受體結(jié)合與受體結(jié)合 預(yù)防：精神病或癲癇病史著不宜預(yù)防：精神病或癲癇病史著不宜用用 避免與茶堿或避免與茶堿或nsaid合用合用3. 過敏反應(yīng)：皮疹、光敏反應(yīng)（司帕、洛美多見）過敏反應(yīng)：皮疹、光敏反應(yīng)（司帕、洛美多見） 預(yù)防：避免日照預(yù)防：避免日照4. 軟骨損害（兒童）：關(guān)節(jié)腫痛軟骨損

7、害（兒童）：關(guān)節(jié)腫痛 預(yù)防：孕婦、乳母和兒童不宜用預(yù)防：孕婦、乳母和兒童不宜用不良反應(yīng)不良反應(yīng) 少，發(fā)生率低少，發(fā)生率低13 諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin) 在腎臟和前列腺中的藥物濃度高在腎臟和前列腺中的藥物濃度高 主要用于主要用于g-菌菌所致腸道、泌尿生殖道感染所致腸道、泌尿生殖道感染 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 最常用最常用抗抗g-菌作用強，尤腸桿菌科和銅綠假單胞菌菌作用強，尤腸桿菌科和銅綠假單胞菌抗抗g+球菌作用中等、對厭氧菌無效球菌作用中等、對厭氧菌無效可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運動員慎用可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運動員慎用 常用氟喹諾酮類藥

8、的特點常用氟喹諾酮類藥的特點14 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin) 尿液、膽汁中濃度高尿液、膽汁中濃度高 抗抗g-菌、菌、g+球菌球菌 對結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、厭氧菌有效對結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、厭氧菌有效 左氧氟沙星左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋體氧氟沙星的左旋體 抗菌活性是氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2倍倍 不良反應(yīng)最低（胃腸反應(yīng)）不良反應(yīng)最低（胃腸反應(yīng)） 15 洛美沙星洛美沙星 體外抗菌活性無獨特優(yōu)勢，光毒性體外抗菌活性無獨特優(yōu)勢，光毒性氟羅沙星氟羅沙星 長效，體內(nèi)抗菌活性強長效，體內(nèi)抗菌活性強，光毒性光毒性司帕沙星司帕沙星 長效，廣譜，光毒性長效，廣譜，光毒性抗抗g+球菌、厭氧菌、結(jié)

9、核桿菌、衣原體、支原體強球菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體強抗軍團菌、抗軍團菌、g-菌同環(huán)丙沙星菌同環(huán)丙沙星莫西沙星莫西沙星 長效，抗長效，抗g+球菌、厭氧菌的作用更強球菌、厭氧菌的作用更強16分分類類17化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)對對氨苯甲酸（氨苯甲酸（paba）對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺18抗菌作用機制抗菌作用機制 抑制二氫抑制二氫蝶蝶酸合成酶酸合成酶二氫喋啶二氫喋啶+paba二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸二氫蝶酸二氫蝶酸合成酶合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶磺胺類藥磺胺類藥 (與與paba競爭競爭)嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶核酸合成核酸合成甲氧芐啶甲氧芐啶(tmp)乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨喋呤甲氨

10、喋呤外源性葉酸外源性葉酸（人及動物）（人及動物）二氫蝶酸二氫蝶酸+ l-谷氨酸谷氨酸19p 磺胺類藥或磺胺類藥或tmp單用為抑菌藥，合用則雙重單用為抑菌藥，合用則雙重阻斷葉酸代謝，呈現(xiàn)殺菌作用阻斷葉酸代謝，呈現(xiàn)殺菌作用p 磺胺類藥不影響人體葉酸代謝磺胺類藥不影響人體葉酸代謝p 膿液及壞死組織含大量膿液及壞死組織含大量paba，局麻藥普魯卡，局麻藥普魯卡因的代謝物為因的代謝物為paba，均降低磺胺的抗菌作用，均降低磺胺的抗菌作用抗菌特點抗菌特點20耐藥機制耐藥機制 細菌代謝途徑改變細菌代謝途徑改變細菌細菌paba產(chǎn)生增加，削弱磺胺競爭性產(chǎn)生增加，削弱磺胺競爭性細菌細菌二氫蝶酸二氫蝶酸合成酶改變，

11、親和力下降合成酶改變，親和力下降細菌直接利用外源性葉酸細菌直接利用外源性葉酸21抗菌譜抗菌譜 廣譜，慢效抑菌藥廣譜，慢效抑菌藥g+菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌g-菌：腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌及腸桿菌科菌：腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌及腸桿菌科沙眼衣原體、瘧原蟲、弓形蟲、卡氏肺孢子蟲沙眼衣原體、瘧原蟲、弓形蟲、卡氏肺孢子蟲22吸收：口服易吸收類；口服難吸收類；吸收：口服易吸收類；口服難吸收類；分布：廣泛，分布：廣泛，sd易透過血腦屏障易透過血腦屏障 代謝：肝內(nèi)乙?；瘻缁畲x：肝內(nèi)乙?；瘻缁钆判梗涸位蛞阴；锝?jīng)腎排出，排泄：原形或乙?；锝?jīng)腎排出， 在酸性尿中易析出結(jié)

12、晶而損害腎臟在酸性尿中易析出結(jié)晶而損害腎臟體內(nèi)過程體內(nèi)過程23腎臟損害：結(jié)晶尿、血尿、管型尿，腎臟損害：結(jié)晶尿、血尿、管型尿，sd常見常見 大量久用應(yīng)多飲水，加服大量久用應(yīng)多飲水，加服nahco3過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱血液系統(tǒng)：血液系統(tǒng)：g6pd缺乏者致溶貧，新生兒核黃疸缺乏者致溶貧，新生兒核黃疸其他：惡心、嘔吐、頭暈、乏力、肝損害其他：惡心、嘔吐、頭暈、乏力、肝損害tmp可引起巨幼紅細胞貧血可引起巨幼紅細胞貧血不良反應(yīng)不良反應(yīng)24常用磺胺類藥物特點及應(yīng)用常用磺胺類藥物特點及應(yīng)用25磺胺異噁唑（磺胺異噁唑（sulfafurazole，siz） 短效類磺胺短效類磺胺 用于敏感菌

13、所致泌尿道感染用于敏感菌所致泌尿道感染 不良反應(yīng)較多不良反應(yīng)較多口服易吸收類磺胺藥口服易吸收類磺胺藥26磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazine, sd） 中效類磺胺中效類磺胺 血漿蛋白結(jié)合率最低，血腦屏障透過率最高血漿蛋白結(jié)合率最低，血腦屏障透過率最高 流行性腦膜炎流行性腦膜炎首選藥首選藥 與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病 用于艾滋病患者奴卡菌感染用于艾滋病患者奴卡菌感染 腎臟損害較常見腎臟損害較常見口服易吸收類磺胺藥口服易吸收類磺胺藥27磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，smz） 中效類磺胺，又稱中效類磺胺，又稱新諾明新諾明 抗菌譜廣，作用強

14、，抑制大多數(shù)抗菌譜廣，作用強，抑制大多數(shù)g-和和g+菌，菌，對放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感對放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感 用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，傷寒、用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，傷寒、流行性腦膜炎等流行性腦膜炎等 過敏反應(yīng)較常見，可造成腎損害過敏反應(yīng)較常見，可造成腎損害口服易吸收類磺胺藥口服易吸收類磺胺藥28 口服難吸收類口服難吸收類 在腸內(nèi)釋放出磺胺吡啶和在腸內(nèi)釋放出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，氨基水楊酸， 有抗菌、抗炎作用有抗菌、抗炎作用 用于治療潰瘍性結(jié)腸炎用于治療潰瘍性結(jié)腸炎 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（sasp）口服難吸收類磺胺藥口服難吸收類磺胺藥29磺胺米隆（磺

15、胺米隆（sml，甲磺滅膿），甲磺滅膿） 抗菌作用不受膿液及壞死組織的影響抗菌作用不受膿液及壞死組織的影響 對銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌作用強對銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌作用強 用于燒傷和創(chuàng)傷后創(chuàng)面感染，刺激性大。用于燒傷和創(chuàng)傷后創(chuàng)面感染，刺激性大。 局部外用磺胺藥局部外用磺胺藥磺胺嘧啶銀（磺胺嘧啶銀（sd-ag） 具有抗菌與收斂作用，不受膿液的影響具有抗菌與收斂作用，不受膿液的影響 對銅綠假單胞菌作用強于對銅綠假單胞菌作用強于sml 刺激性小，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染。刺激性小，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染?；前反柞ｂc（磺胺醋酰鈉（sa-na） 無刺激性，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎。無刺激性

16、，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎。30磺胺增效藥磺胺增效藥甲氧芐啶（甲氧芐啶（trimethoprim, tmp）抗菌機制：抑制抗菌機制：抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶tmp與磺胺合用機制：與磺胺合用機制：p抗菌譜相似，屬抑菌藥抗菌譜相似，屬抑菌藥p雙重阻斷葉酸代謝，呈殺菌作用雙重阻斷葉酸代謝，呈殺菌作用p減少耐藥菌株產(chǎn)生減少耐藥菌株產(chǎn)生p半衰期與中效磺胺藥接近半衰期與中效磺胺藥接近制劑：雙嘧啶片：制劑：雙嘧啶片：sd+tmp 復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明(smzco):smz+tmp 31硝基呋喃類硝基呋喃類呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃妥因（呋喃坦啶）口服易吸收，尿藥濃度高，用于泌尿道感染。口服易吸收，尿藥濃度高，用于泌尿道感染。呋喃唑酮（痢特靈）呋喃唑酮（痢特靈）口服吸收少，腸內(nèi)藥物濃度高，口服吸收少，腸內(nèi)藥物濃度高， 用于菌痢，腸炎。用于菌痢，腸炎。硝基咪唑類硝基咪唑類 甲