FDA體內(nèi)藥物代謝藥物相互作用研究-試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、關(guān)于劑量和藥品說(shuō)明書(shū)的建議介紹

1、發(fā)布日期 20070315 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 FDA體內(nèi)藥物代謝/藥物相互作用研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、關(guān)于劑量和藥品說(shuō)明書(shū)的建議介紹 作者 光紅梅 部門(mén) 正文內(nèi)容 審評(píng)四部審評(píng)七室     光紅梅 審校I概述    本指導(dǎo)原則向申請(qǐng)新藥（NDA）和就治療用生物制品（以下統(tǒng)稱為藥物）申請(qǐng)生物制品許可（BLA），并計(jì)劃進(jìn)行體內(nèi)藥物代謝試驗(yàn)和代謝性藥物藥物相互作用研究的申辦者提供建議。本指導(dǎo)原則反映了管理當(dāng)局的當(dāng)前考量，即應(yīng)在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中確定該藥物的代謝作用，同時(shí)探究其與其它藥物的相

2、互作用，作為適當(dāng)評(píng)價(jià)安全性和有效性的一部分。對(duì)于代謝性藥物藥物相互作用，本指導(dǎo)原則中考量的方法可這樣理解，即某一個(gè)特殊的試驗(yàn)研究是否要進(jìn)行，要根據(jù)所開(kāi)發(fā)的藥物以及其預(yù)期的臨床應(yīng)用而進(jìn)行調(diào)整。此外，不是所有的藥物藥物相互作用都是基于代謝而發(fā)生，也可因由吸收、組織和/或血漿結(jié)合、分布以及排泄的相互作用引起藥動(dòng)學(xué)變化。記載與體內(nèi)載體有關(guān)的藥物相互作用的頻度越來(lái)越多，這在以后的指導(dǎo)原則中可能會(huì)進(jìn)行更詳細(xì)的闡述。藥物藥物相互作用可能會(huì)改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的關(guān)系，盡管研究并不十分透徹。本指導(dǎo)原則中對(duì)這些重要領(lǐng)域考量的并不詳盡。FDA以前的關(guān)于藥物代謝和代謝性藥物藥物相互作用的體外研究方法指導(dǎo)原則，可

3、參見(jiàn)題為藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的藥物代謝/藥物相互作用研究：體外研究（1997年4月）的指導(dǎo)性文件。本指導(dǎo)原則可看作是先前指導(dǎo)原則的姊妹篇。有關(guān)藥物代謝以及其它類型的藥物藥物相互作用的討論可參見(jiàn)其它指導(dǎo)原則，包括人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）E8 臨床試驗(yàn)的總體考慮（1997年12月），E7 對(duì)于特殊人群的臨床試驗(yàn)：老年人（1994年8月），以及E3臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（1996年7月），管理當(dāng)局指導(dǎo)原則可能用于老年人的研究藥物（1989年11月）和藥物臨床評(píng)價(jià)中性別差異的研究和評(píng)價(jià)（1993年7月）。II. 背景A. 代謝作用    藥物的作用以及副作用

4、源自藥物在作用部位的濃度，通常與藥量（劑量）或血液濃度有關(guān)，后者又受到藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的影響。藥物的清除或代謝作用通常是通過(guò)肝臟代謝，或是腎臟的排泄途徑。此外，蛋白質(zhì)治療藥物可通過(guò)與細(xì)胞表面受體特殊的相互作用，繼而被內(nèi)吞并由溶酶體降解。肝臟的消除主要由位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙?；推咸烟侨┧徂D(zhuǎn)移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系還可以顯著影響藥物吸收入體循環(huán)的藥量。很多因素可以影響肝臟和腸道內(nèi)藥物的代謝，包括疾病的有無(wú)和/或合并用藥。然而，大多數(shù)影響因素通常在一段時(shí)間內(nèi)較為穩(wěn)定，而合并用藥則可以突然改變吸收和消除的代謝途徑，

5、成為特別需要關(guān)注的因素。當(dāng)一個(gè)藥物，包括前藥，代謝成一種或更多活性代謝產(chǎn)物時(shí)，合并用藥對(duì)肝臟和腸道代謝的影響作用則變得更為復(fù)雜。在這種情況下，藥物/前藥的安全性和有效性則不僅取決于母體藥物的暴露量，同時(shí)還決定于活性代謝產(chǎn)物的暴露量，而這些又與他們的結(jié)構(gòu)、分布以及消除有關(guān)。B. 代謝性藥物藥物相互作用    很多消除代謝途徑，包括大多數(shù)通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系代謝的途徑，都可被合并使用的治療藥物所抑制、激活或誘導(dǎo)。已經(jīng)觀察到的由于代謝性藥物藥物相互作用導(dǎo)致的變化可能是很重大的數(shù)量級(jí)或以上的藥物或代謝產(chǎn)物在血液和組織的濃度的減少或增加變化可能還包括毒性代謝產(chǎn)物的形成，

6、或增加了毒性母體藥物的暴露量。由于合并另一種藥物導(dǎo)致的暴露量發(fā)生重大改變的例子包括：(1) 合并酮康唑或紅霉素(抑制CYP3A4)，導(dǎo)致特非那定、西沙比利或阿司咪唑的水平增加；(2) 合并咪拉地爾或伊曲康唑(抑制CYP3A4)，導(dǎo)致辛伐他汀及其酸性代謝產(chǎn)物水平增加；(3)合并氟西汀、帕羅西汀或奎尼?。ㄒ种艭YP2D6），導(dǎo)致地昔帕明水平增加；(4) 合并利福平（誘導(dǎo)CYP3A4），導(dǎo)致卡馬西平水平降低。這些暴露量的顯著變化在很大程度上影響了藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的安全性和有效性特點(diǎn)。對(duì)于治療窗窄（NTR）的藥物，這種改變最為明顯且可預(yù)期，但同時(shí)對(duì)非治療窗窄的藥物也可能如此（例如HMG輔酶A還

7、原酶抑制劑）。根據(jù)藥物相互作用的程度和因果關(guān)系，由于一個(gè)藥物的代謝可被其它藥物所顯著抑制，或這個(gè)藥物自身可抑制其它藥物的代謝，使得在說(shuō)明書(shū)中用法用量的基礎(chǔ)上，可能需要對(duì)該藥物或它所相互作用藥物的劑量進(jìn)行較大的調(diào)整。因此，由于代謝性藥物藥物相互作用的影響導(dǎo)致藥物不能安全上市的情況較為罕見(jiàn)。本指導(dǎo)原則所提出的建議是基于下列基本考慮：l 充分評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，包括說(shuō)明其代謝情況以及代謝對(duì)藥物消除的作用。l 代謝性藥物藥物相互作用研究應(yīng)探究試驗(yàn)藥物是否會(huì)顯著影響已經(jīng)上市藥物的代謝消除，和相反的，是否已經(jīng)上市的藥物可能會(huì)影響到試驗(yàn)藥物的代謝消除。l 即使藥物本身不發(fā)生代謝作用，但也可對(duì)合并應(yīng)用藥

8、物的代謝造成重要影響?；诖?，即使對(duì)于不是主要通過(guò)代謝進(jìn)行消除的試驗(yàn)藥物，也應(yīng)進(jìn)行代謝性藥物藥物相互作用的研究。l 在有些情況下，除非代謝產(chǎn)物和前藥都已經(jīng)得到鑒別確證，并且已經(jīng)了解了他們的藥理學(xué)特性，否則代謝性藥物藥物相互作用的研究可能不會(huì)提供很多信息。l 基于遺傳多態(tài)性，或其他容易識(shí)別的因素，例如年齡、種族以及性別，判別病患人群代謝的不同，有助于對(duì)研究結(jié)果的解釋。l 試驗(yàn)藥物或已批準(zhǔn)的相互作用藥物可以是代謝抑制劑，或代謝誘導(dǎo)劑。l 代謝性藥物藥物相互作用研究的一個(gè)特定目標(biāo)就是決定是否藥物的相互作用大到需要對(duì)藥物自身的劑量進(jìn)行調(diào)整，或需要對(duì)其合并使用的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，或是否藥物相互作用要求給

9、予額外治療監(jiān)測(cè)。l 在有些情況下，了解在相互作用藥物存在情況下如何調(diào)整劑量，或知道如何避免發(fā)生藥物相互作用，可以使藥物上市，否則可能由于存在不能接受的毒性水平而影響上市。有些時(shí)候，可以利用藥物相互作用，以增加其它藥物的水平或減少其他藥物的排除。由于一個(gè)藥物引發(fā)的藥物相互作用的程度，或由于其它藥物相互作用導(dǎo)致其代謝改變的程度，使該藥物不能安全上市的事件罕有發(fā)生。l 母體藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的血液或血漿濃度（全身暴露量）是藥物劑量（暴露量）與藥物作用和/或藥物副作用之間重要的聯(lián)系紐帶。基于此，在藥物代謝和藥物藥物相互作用的研究中，應(yīng)用敏感且特異的方法分析藥物及主要代謝產(chǎn)物是非常重要的。l 對(duì)于

10、主要通過(guò)代謝進(jìn)行循環(huán)前清除或全身清除的藥物，包括服用了其它藥物在內(nèi)的多種不同因素導(dǎo)致的差別，是自身和個(gè)體間存在差異性的重要原因。l 與一些相對(duì)較為固定的代謝影響因素如肝功能或遺傳特性不同，代謝性藥物藥物相互作用可導(dǎo)致藥物暴露量的突然變化。根據(jù)藥物的特點(diǎn)，這些影響可以在剛開(kāi)始服用時(shí)發(fā)生，也可能在藥物濃度逐步增加至穩(wěn)態(tài)時(shí)發(fā)生，或當(dāng)停用合并用藥時(shí)發(fā)生。甚至僅一次合并服用抑制劑，也可能發(fā)生藥物相互作用。l 應(yīng)該在藥物開(kāi)發(fā)早期進(jìn)行關(guān)于試驗(yàn)藥物對(duì)其它藥物代謝的影響和其它藥物對(duì)試驗(yàn)藥物代謝影響的研究，從而可以在后期臨床試驗(yàn)中對(duì)藥物相互作用的臨床意義進(jìn)行盡可能充分的研究。III. 總體策略 

11、0;  在盡可能的情況下，藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)遵循一定的順序，在早期的體外和體內(nèi)研究中，可以全面發(fā)現(xiàn)感興趣的問(wèn)題，或提供信息以指導(dǎo)進(jìn)一步的研究工作。最理想的狀況是設(shè)計(jì)好一系列試驗(yàn)，從體外試驗(yàn)進(jìn)行到早期的探索性試驗(yàn)，然后再進(jìn)行更具確定性的試驗(yàn)，在必要和適當(dāng)時(shí)，使用特殊的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法。多數(shù)情況下，從早期體外試驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)的陰性結(jié)果，提示沒(méi)有必要開(kāi)展后期的臨床試驗(yàn)。早期的研究應(yīng)探究藥物的消除是否主要通過(guò)排泄或代謝，而在后面的研究中再確定主要代謝途徑。使用適當(dāng)?shù)捏w外探針，在早期體內(nèi)研究中慎重選擇相互作用的藥物，可以在藥物開(kāi)發(fā)的早期對(duì)潛在的藥物藥物相互作用進(jìn)行研究，如需要，在后面的藥物開(kāi)發(fā)中對(duì)觀

12、察到的藥物相互作用進(jìn)行進(jìn)一步研究。有些時(shí)候，通過(guò)嚴(yán)密的研究設(shè)計(jì)和計(jì)劃，這些早期研究還可以提供一般人群、亞群和個(gè)體的有關(guān)劑量、濃度以及藥效關(guān)系的信息，這些信息可以幫助解釋代謝性藥物藥物相互作用的結(jié)果。A.  體外試驗(yàn)    有關(guān)體外試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)與代謝/藥物藥物相互作用體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果之間的關(guān)系目前尚未完全了解。雖然如此，體外試驗(yàn)可經(jīng)常被用來(lái)作為一種適當(dāng)?shù)暮Y選機(jī)制，以排除代謝通路和通過(guò)此代謝通路發(fā)生的藥物相互作用的重要性，從而不必要進(jìn)行隨后的體內(nèi)試驗(yàn)。此可能性是基于適當(dāng)驗(yàn)證的試驗(yàn)方法和底物/相互作用藥物濃度的合理選擇。例如，相匹配的體外試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)藥物不是經(jīng)C

13、YP2D6或3A4酶系統(tǒng)代謝，那么，則沒(méi)有必要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)探討CYP2D6慢代謝表型的影響，或研究CYP2D6抑制劑的作用，或CYP3A4抑制劑/誘導(dǎo)劑對(duì)試驗(yàn)藥物消除的影響。同樣，如果體外試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)藥物不抑制CYP2D6或3A4酶系的代謝，則不需要進(jìn)行相應(yīng)的試驗(yàn)藥物與通過(guò)這些途徑代謝的藥物合并應(yīng)用時(shí)體內(nèi)藥物藥物相互作用的研究。相反，當(dāng)體外代謝和/或藥物藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，則建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因?yàn)榇藭r(shí)的體外試驗(yàn)結(jié)果不能對(duì)代謝通路或藥物相互作用的臨床重要性作出很好的定量判斷。使用如藥物濃度與Ki（抑制常數(shù)）比值等參數(shù)來(lái)對(duì)藥物相互作用進(jìn)行深入評(píng)估，可進(jìn)一步加強(qiáng)體外試驗(yàn)對(duì)于體內(nèi)結(jié)果的

14、預(yù)測(cè)能力，但至今為止總體經(jīng)驗(yàn)并不充分，以至于不能得到可靠結(jié)論。盡管體外試驗(yàn)可以評(píng)價(jià)是否發(fā)生抑制作用，但辨別誘導(dǎo)作用的能力卻有限。正因?yàn)槿绱?，體內(nèi)試驗(yàn)仍是提供合并用藥引起的代謝途徑誘導(dǎo)作用的主要信息來(lái)源。B.  特異性的體內(nèi)臨床研究    通常在藥物開(kāi)發(fā)早期進(jìn)行的設(shè)計(jì)合理的藥代動(dòng)力學(xué)研究，可以就藥物消除的代謝途徑，其在藥物整體消除中所占比重，以及代謝性藥物藥物相互作用等提供重要信息。這些研究結(jié)果與體外試驗(yàn)結(jié)果，為藥物說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的主要基礎(chǔ)，并經(jīng)?？蓭椭苊膺M(jìn)一步研究的必要性。對(duì)于這些研究類型的進(jìn)一步建議見(jiàn)本指導(dǎo)原則的第IV部分。C.  群體藥代動(dòng)力

15、學(xué)篩查    在藥物開(kāi)發(fā)的后期進(jìn)行的稀疏采集血樣方法（稀疏采樣法，sparse sampling）收集數(shù)據(jù)而進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)于表現(xiàn)已知的或新確認(rèn)的藥物相互作用的臨床影響，以及在對(duì)劑量調(diào)整提供建議方面可能具有價(jià)值。對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析或巧妙的考量，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)前所未被考慮的藥物藥物相互作用。當(dāng)體外藥物藥物相互作用研究提示沒(méi)有代謝性藥物相互作用時(shí)，群體藥代動(dòng)力學(xué)資料可進(jìn)一步提供支持證據(jù)。采用稀疏采樣法檢測(cè)藥物藥物相互作用的能力尚未得到完全建立，但，對(duì)于來(lái)自體外試驗(yàn)或特異性評(píng)估藥物藥物相互作用的體內(nèi)研究的結(jié)果強(qiáng)烈建議的藥物相互作用，不太可能通過(guò)群體分析來(lái)證明其不

16、存在。一個(gè)能夠提供最佳信息資料的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)當(dāng)具有設(shè)計(jì)謹(jǐn)密的研究程序和樣本采集方式。標(biāo)題為群體藥代動(dòng)力學(xué)的企業(yè)指導(dǎo)原則已經(jīng)于1999年2月公布。IV. 體內(nèi)代謝性藥物藥物相互作用的研究設(shè)計(jì)    如果體外試驗(yàn)和其它資料建議進(jìn)行體內(nèi)代謝性藥物藥物相互作用的研究，則應(yīng)對(duì)下列一般問(wèn)題和方法步驟進(jìn)行考量。在下面的討論中，底物（S）用來(lái)指所研究的藥物，確定它的暴露量是否因其它藥物的存在而改變，后者即稱為相互作用藥物（I）。根據(jù)研究的目的不同，底物和相互作用藥物可能是試驗(yàn)藥物，或已批準(zhǔn)藥物。A.  試驗(yàn)設(shè)計(jì)    通常體內(nèi)代謝性

17、藥物藥物相互作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)為比較在相互作用藥物存在和不存在的情況下，底物的濃度水平變化。由于一個(gè)特定的試驗(yàn)需要考慮很多問(wèn)題和臨床目的，因此不可能對(duì)藥物藥物相互作用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的正確性進(jìn)行限定。一個(gè)試驗(yàn)可以采用隨機(jī)交叉方法（例如先S后SI，先SI后S），單序列交叉（如，S總是在SI前面，或相反），或平行設(shè)計(jì)（一組受試者用S，另一組用SI）。還可以采用下列可能的底物和相互作用藥物合并的用藥方案：?jiǎn)未谓o藥/單次給藥，單次給藥/多次給藥，多次給藥/單次給藥，和多次給藥/多次給藥。對(duì)于試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的選擇要根據(jù)底物和相互作用藥物的一系列因素決定，包括（1）底物和/或相互作用藥物的短期和長(zhǎng)期應(yīng)用；（2）安全性考

18、慮，包括藥物是否可能為NTR（治療窗窄）或非NTR藥物；（3）底物和相互作用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性；（4）除抑制性外，是否還需要評(píng)估誘導(dǎo)性。抑制性/誘導(dǎo)性藥物以及底物的給予，應(yīng)使兩者的暴露量都與其臨床使用相關(guān)。下列考量可能會(huì)有所幫助：l 可應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和/或參數(shù)來(lái)說(shuō)明臨床方面重要的代謝途徑和藥物藥物相互作用。對(duì)這些研究結(jié)果的后續(xù)解釋可能對(duì)更好的理解在一般人群、亞人群以及個(gè)體上出現(xiàn)的藥物作用和副作用的劑量/濃度關(guān)系和濃度/反應(yīng)關(guān)系提供幫助。在某些情況下，研究終點(diǎn)可能較藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)/參數(shù)更為有用。l  當(dāng)?shù)孜锖拖嗷プ饔盟幬锿瑫r(shí)都可在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，可以給予底物使

19、之達(dá)到穩(wěn)態(tài)，同時(shí)，在一個(gè)或更長(zhǎng)的給藥間隔采集血樣，隨之給予多劑量的相互作用藥物，再次在相同的間隔時(shí)間采集血樣，測(cè)定底物和相互作用藥物（如可行）的水平。這是單序列交叉設(shè)計(jì)的一個(gè)例子。l  在收集終點(diǎn)觀察指標(biāo)前，到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間取決于研究的藥物是代謝酶的抑制性或是誘導(dǎo)性。誘導(dǎo)劑可經(jīng)過(guò)幾天或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，而抑制劑通常較快的發(fā)揮作用。由于這個(gè)原因，在誘導(dǎo)性的評(píng)估研究中，可能有必要在底物和相互作用藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后再延長(zhǎng)一段觀察時(shí)間。l  當(dāng)藥物濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)對(duì)試驗(yàn)來(lái)說(shuō)很重要，且底物或相互作用藥物和/或它們的代謝產(chǎn)物都表現(xiàn)出相當(dāng)長(zhǎng)的半衰期時(shí)，則可能需要應(yīng)用一些特殊的方法進(jìn)行研究。包括給予負(fù)

20、荷劑量，以使更快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)，和選擇單序列交叉或平行設(shè)計(jì)，而不是隨機(jī)交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。l  當(dāng)所要研究的是穩(wěn)態(tài)時(shí)的底物和/或相互作用藥物，那么在接近穩(wěn)態(tài)時(shí)獲得的關(guān)于每個(gè)藥物和它們有關(guān)的代謝產(chǎn)物的資料則十分重要。這些資料可通過(guò)在樣本采集時(shí)段前幾天的采樣來(lái)獲得。這對(duì)于代謝產(chǎn)物和母體藥物來(lái)說(shuō)都是重要的，特別時(shí)當(dāng)代謝產(chǎn)物的半衰期長(zhǎng)于母體藥物時(shí)，而對(duì)于母體藥物和代謝產(chǎn)物都是代謝抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)更為重要。l  試驗(yàn)通常為開(kāi)放（非盲法）設(shè)計(jì)，除非藥效學(xué)終點(diǎn)（如不良事件出現(xiàn)偏差）是評(píng)估藥物相互作用的一部分。l  對(duì)于快速可逆性抑制劑，在試驗(yàn)當(dāng)天給予底物之前或同時(shí)給予相互作用藥物是合理

21、的設(shè)計(jì)方案，以增加其敏感性。l  如果對(duì)復(fù)方藥物中的兩個(gè)藥物都要進(jìn)行藥物相互作用評(píng)估，則應(yīng)分別進(jìn)行兩個(gè)試驗(yàn)。如果這些藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性允許，兩個(gè)試驗(yàn)可以合二為一。一些方案設(shè)計(jì)的建議包括隨機(jī)三階段交叉、平行組，和單序列交叉。B.  試驗(yàn)人群    臨床藥物藥物相互作用試驗(yàn)通常在健康志愿者或來(lái)自一般人群的志愿者中進(jìn)行，這是假定在這一人群中的發(fā)現(xiàn)可以用來(lái)預(yù)測(cè)藥物在適用的患者人群的結(jié)果。然而出于安全性的考量，則需要預(yù)先排除選擇健康受試者。在某些情況下，對(duì)于一般人群和/或試驗(yàn)藥物的目標(biāo)患者的研究可表現(xiàn)出某些優(yōu)點(diǎn)，包括有機(jī)會(huì)研究在健康受試者中不顯

22、現(xiàn)的藥效學(xué)終點(diǎn)，以及避免自健康受試者結(jié)果外推時(shí)可信度降低的可能性。在評(píng)估對(duì)酶的多態(tài)性，特別是CYP2D6 和CYP2C19影響的研究中，對(duì)患者或健康/一般人群受試者進(jìn)行表現(xiàn)型或遺傳型測(cè)定，以確定由遺傳決定的代謝多樣性通常是十分重要的。C.  底物和相互作用藥物的選擇1試驗(yàn)藥物的底物    早期的方法主要是關(guān)注于一組特別的已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物（地高辛，氫氯噻嗪），考慮他們可能的合并用藥或藥物相互作用后導(dǎo)致的臨床后果，與之不同，對(duì)于藥物藥物相互作用代謝基礎(chǔ)的更進(jìn)步的了解使得特異性的藥物藥物相互作用研究擁有更多的方法，并可得到更廣泛的結(jié)論。在將試驗(yàn)藥物作為相互作用藥

23、物進(jìn)行研究時(shí)，最初的體內(nèi)試驗(yàn)中底物（已批準(zhǔn)藥物）的選擇要根據(jù)相互作用藥物對(duì)P450酶系的影響而定。在研究抑制性時(shí)，通常選擇一種很敏感的底物，其藥代動(dòng)力學(xué)能被同時(shí)使用的已知酶系特異性抑制劑顯著改變，以評(píng)估試驗(yàn)藥物對(duì)藥物相互作用的影響。這樣的底物包括，但不局限于此：（1）作用于CYP3A4：咪達(dá)唑侖，丁螺環(huán)酮，非洛地平，辛伐他汀，或洛伐他汀；（2）作用于CYP1A2：茶堿；（3）作用于CYP2C9：S-華法令；（4）作用于CYP2D6：地昔帕明。如果首次試驗(yàn)顯示了明顯的抑制作用，則利用其他底物進(jìn)行進(jìn)一步的研究可能會(huì)有幫助，以表明根據(jù)可能的合并用藥情況，試驗(yàn)藥物對(duì)一定范圍的底物的抑制作用。例如，對(duì)于

24、影響CYP3A4的試驗(yàn)藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究，可能的底物可包括二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和三唑苯二氮卓，或?qū)τ谝种艭YP2D6的試驗(yàn)藥物的研究，底物可能包括美托洛爾。如果首次試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)最敏感底物的影響為陰性，則可以推斷對(duì)弱敏感底物也沒(méi)有影響。2試驗(yàn)藥物作為底物    在研究試驗(yàn)藥物的代謝可能被抑制或誘導(dǎo)（即作為底物）的試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)在體外或其他代謝研究中已確認(rèn)的該藥代謝酶系統(tǒng)來(lái)選擇相互作用的藥物。然后再根據(jù)所探討的代謝途徑中已知的重要抑制劑來(lái)選擇作為相互作用藥物。例如，若試驗(yàn)藥物已經(jīng)顯示由CYP3A4代謝，且該酶的代謝在整個(gè)藥物消除過(guò)程中起著實(shí)質(zhì)性的作用，則可分別選擇

25、酮康唑和利福平作為抑制劑和誘導(dǎo)劑，因?yàn)檫@些藥物可對(duì)CYP3A4代謝產(chǎn)生顯著影響（換言之，他們對(duì)于確認(rèn)將要研究的影響作用是最敏感的）。若試驗(yàn)結(jié)果為陰性，則可聲明不存在臨床上重要的基于代謝途徑的藥物藥物相互作用。如果對(duì)最有效的特異性抑制劑/誘導(dǎo)劑的臨床試驗(yàn)顯示陽(yáng)性結(jié)果，而申辦者又希望聲明試驗(yàn)藥物和其他弱效的特異性抑制劑間無(wú)相互作用，或?qū)┝空{(diào)整提出建議，通常建議進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。某些已批準(zhǔn)藥物不能作為相互作用藥物的最佳選擇。例如，西咪替丁不能作為表現(xiàn)藥物抑制某個(gè)通路的最佳選擇，因?yàn)樗种贫鄠€(gè)代謝通路，同時(shí)也抑制某些藥物載。D.  給藥途徑    對(duì)于藥物

26、藥物相互作用試驗(yàn)，選擇適宜的給藥途徑十分重要。對(duì)于試驗(yàn)藥物，不管作為相互作用藥物或是底物，它的給藥途徑通常為藥物說(shuō)明書(shū)中預(yù)用方式。當(dāng)同時(shí)開(kāi)發(fā)了多種給藥途徑，是否有必要對(duì)所有給藥途徑都進(jìn)行代謝性藥物藥物相互作用，應(yīng)取決于預(yù)期的相互作用機(jī)制，以及母體藥物和代謝產(chǎn)物相應(yīng)的濃度時(shí)間特性的相似性。當(dāng)只有口服劑型申請(qǐng)上市，通常不需要進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥劑型的研究，盡管口服和靜脈內(nèi)給藥的資料以區(qū)別吸收和/或循環(huán)前清除的改變對(duì)于整個(gè)藥物相互作用的提示作用可能有用。有時(shí)候某些給藥途徑可降低試驗(yàn)結(jié)果的有用性。例如，靜脈內(nèi)給藥的試驗(yàn)不能揭示任何高提取率底物的相互作用，或腸內(nèi)CYP3A4的活性顯著改變其生物利用度的肝臟提取

27、低的藥物的相互作用。對(duì)于已批準(zhǔn)藥物，不論是作為底物或相互作用藥物，給藥途徑將根據(jù)其上市的劑型，大多數(shù)情況下是口服劑型。E.  劑量選擇    對(duì)于底物（試驗(yàn)藥物或已批準(zhǔn)藥物）以及相互作用藥物（試驗(yàn)藥物或已批準(zhǔn)藥物），試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)最大可能地了解藥物相互作用?；诖?，對(duì)于相互作用藥物（即抑制劑或誘導(dǎo)劑），應(yīng)使用其最大計(jì)劃或批準(zhǔn)劑量，以及最短的給藥間隔。出于對(duì)底物的安全性，以及底物可能對(duì)相互作用藥物影響非常敏感的考慮，可以用小于臨床劑量的給藥劑量。F.  終點(diǎn)指標(biāo)1.  藥動(dòng)學(xué)終點(diǎn)    建議應(yīng)用下列指標(biāo)和參數(shù)

28、對(duì)底物進(jìn)行評(píng)估：（1）暴露量指標(biāo)，如AUC、Cmax、 Tmax），以及其他適用指標(biāo)；（2）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，例如清除率，分布容積，和半衰期。在某些情況下，這些指標(biāo)可能對(duì)抑制劑或誘導(dǎo)劑都有用，特別是當(dāng)研究?jī)蓚€(gè)藥物之間可能發(fā)生相互作用時(shí)。其它指標(biāo)（如谷濃度（Cmin）可在穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)中幫助確定給藥方案是否充分，以使在發(fā)生藥物相互作用的之前和中間達(dá)到接近穩(wěn)態(tài)的水平。在某些情況下，對(duì)劑量、血藥濃度以及反應(yīng)之間關(guān)系的了解可能對(duì)某些藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)和/或參數(shù)產(chǎn)生特殊關(guān)注。例如，如果臨床結(jié)果與峰濃度的關(guān)系更為密切（例如擬交感神經(jīng)藥導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速），Cmax或其他早期暴露量指標(biāo)可能更為適宜。相反，若臨床結(jié)果與吸收程度更為相

29、關(guān)，則AUC可能成為首選。采樣頻率應(yīng)滿足準(zhǔn)確測(cè)定母體藥物和代謝產(chǎn)物相應(yīng)指標(biāo)和/或參數(shù)的要求。對(duì)于底物，無(wú)論是試驗(yàn)藥物或是已批準(zhǔn)藥物，確定其重要活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)特性十分重要。由于本指導(dǎo)原則主要關(guān)注于代謝性藥物藥物相互作用，除非用于數(shù)據(jù)解釋，否則沒(méi)有必要測(cè)定蛋白結(jié)合。2.  藥效學(xué)終點(diǎn)    通常藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)對(duì)于代謝性藥物藥物相互作用的研究已經(jīng)足夠，但有時(shí)候藥效學(xué)指標(biāo)還可以提供額外的有用信息。如當(dāng)對(duì)底物的研究終點(diǎn)的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系尚不明了，或藥效學(xué)的改變并不是完全由于藥動(dòng)學(xué)的相互作用引起（例如奎尼丁和三環(huán)類抗抑郁藥引起的額外的心血管作用）的時(shí)候，即屬

30、此類。當(dāng)以已批準(zhǔn)藥物作為底物進(jìn)行研究時(shí)，在試驗(yàn)中發(fā)生的由藥物相互作用引起的血藥濃度（Cmax，AUC）的變化，從而導(dǎo)致的藥效學(xué)改變，應(yīng)該從對(duì)該已批準(zhǔn)藥物的其它藥物相互作用試驗(yàn)結(jié)果中已經(jīng)得知，當(dāng)然，對(duì)于較早批準(zhǔn)的藥物，這一情況可能并不適用。G.  樣本量和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮    對(duì)于試驗(yàn)藥物和已批準(zhǔn)藥物都是這樣，當(dāng)作為底物和/或相互作用藥物進(jìn)行藥物藥物相互作用試驗(yàn)時(shí)，希望得到的分析結(jié)果是確定在相互作用藥物存在的情況下，底物暴露量的增加或減少是否有臨床意義。假定PK/PD關(guān)系恒定，這些變化可通過(guò)比較全身暴露量的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，因?yàn)槿肀┞读渴橇私鈩┝浚ū┞读?/p>

31、）和療效關(guān)系的最相關(guān)因素。藥物藥物相互作用試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)按照90可信區(qū)間表示觀察到的有相互作用藥物存在組（SI）的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)與沒(méi)有相互作用藥物組（S）的幾何平均數(shù)的比值?？尚艆^(qū)間提供了對(duì)觀察到的SI組與單獨(dú)S組的全身暴露量比值分布的一種估計(jì)，傳達(dá)了發(fā)生的相互作用大小的可能性。與之相反，顯著性檢驗(yàn)則不適用，這是由于少量但卻一致的全身暴露量的差別可以在統(tǒng)計(jì)上有顯著性差異（p < 0.05），但卻與臨床不相關(guān)。    當(dāng)明顯存在藥物藥物相互作用（如比較結(jié)果顯示SI組的全身暴露量升高兩倍或更多），根據(jù)已知的試驗(yàn)藥物或試驗(yàn)中使用的已批準(zhǔn)藥物的劑量反應(yīng)和/或PK/PD關(guān)系

32、，申辦者應(yīng)可以就相互作用的臨床顯著性提供特異性的建議。這一信息是試驗(yàn)報(bào)告的基礎(chǔ)，對(duì)于試驗(yàn)藥物或已批準(zhǔn)藥物，也是藥物說(shuō)明書(shū)中提供關(guān)于劑量、給藥方案調(diào)整、注意事項(xiàng)、警告、或禁忌癥的建議的基礎(chǔ)。FDA承認(rèn)有些時(shí)候劑量反應(yīng)和/或PK/PD信息可能并不完整或不能獲得，特別是對(duì)于作為S的已批準(zhǔn)藥物而言。其次，申辦者可能希望在藥物說(shuō)明書(shū)中特別聲明沒(méi)有預(yù)期的藥物藥物相互作用存在。在這種情況下，申辦者應(yīng)能夠就藥物藥物相互作用提出特異性的無(wú)影響范圍，或效果等同的臨床范圍。無(wú)影響范圍定義為，在這個(gè)范圍內(nèi)，全身暴露量的變化被認(rèn)為沒(méi)有臨床意義。有三種途徑可以確定無(wú)影響范圍。    途徑1：

33、無(wú)影響范圍可根據(jù)底物在人群（組）的平均劑量和/或濃度反應(yīng)關(guān)系，PK/PD 模型，和其它可獲得的資料進(jìn)行判斷。如果藥物藥物相互作用研究中全身暴露量指標(biāo)的90可信區(qū)間都完全落在無(wú)影響范圍內(nèi)，申辦者則可以得出結(jié)論，即不存在臨床顯著性的藥物藥物相互作用。    途徑2：無(wú)影響范圍還可以根據(jù)下述之概念確定，即藥物藥物相互作用研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，底物與相互作用藥物同時(shí)使用（的試驗(yàn)），和單獨(dú)給予底物之間存在可互相切換問(wèn)題。基于此概念，申辦者可能希望使用一單獨(dú)的等同判定標(biāo)準(zhǔn)，以允許對(duì)無(wú)影響范圍進(jìn)行定標(biāo)，并確定其它有用的信息。如果申辦者希望通過(guò)此途徑確定無(wú)影響范圍，請(qǐng)與臨床藥理和生物制

34、品辦公室聯(lián)系，以討論試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析的方式方法事宜。    途徑3：當(dāng)不能通過(guò)上述途徑（1）和途徑（2）所限定的方式確定無(wú)影響范圍，申辦者可利用默認(rèn)的80125無(wú)影響范圍對(duì)試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)藥物和已批準(zhǔn)藥物進(jìn)行判定。當(dāng)全身暴露量比率的90可信區(qū)間完全落在80125的等同范圍內(nèi)，管理當(dāng)局的慣例標(biāo)準(zhǔn)是判定不存在臨床顯著性差異。    對(duì)于一個(gè)特定的藥物藥物相互作用試驗(yàn)的受試者人數(shù)的選擇，應(yīng)根據(jù)要考察的相互作用的臨床重要性的大小，或排除受試者個(gè)體間和受試者自身的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)的變異性，以及其它尚不十分知曉的可能因素或變異源。此外，如上所述，受試

35、者人數(shù)還取決于將如何利用藥物藥物相互作用試驗(yàn)的結(jié)果。    本指導(dǎo)原則不應(yīng)被申辦者理解為在藥物藥物相互作用研究中通常建議錄入相當(dāng)數(shù)量的受試者，已保證藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)的90可信區(qū)間完全落在80125的無(wú)影響范圍內(nèi)。而是在考量了藥物藥物相互作用的預(yù)期結(jié)果，藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)變異性的預(yù)期大小，以及希望在說(shuō)明書(shū)中聲明不存在臨床顯著的藥物藥物相互作用后，申辦者認(rèn)為適宜時(shí)，才考慮本途徑。V. 藥物說(shuō)明書(shū)A. 藥物代謝    說(shuō)明書(shū)的臨床藥理部分應(yīng)包括所有與代謝通路、代謝產(chǎn)物以及藥代動(dòng)力學(xué)相互作用相關(guān)的信息。在說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)/警告、禁忌癥以及劑量和用法部分對(duì)代

36、謝和相互作用引起的后果做適當(dāng)?shù)拿枋觥. 代謝性藥物藥物相互作用研究    在說(shuō)明書(shū)的臨床藥理部分中的藥物藥物相互作用欄，應(yīng)對(duì)相關(guān)的體外和體內(nèi)代謝性藥物藥物相互作用的資料做出描述，即敘述藥物對(duì)底物的作用，以及抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)藥物的作用，包括陽(yáng)性結(jié)果和重要的陰性結(jié)果。在說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)對(duì)得出上述結(jié)論的相應(yīng)的試驗(yàn)類型做簡(jiǎn)要說(shuō)明。若研究表明存在已知或潛在的有臨床顯著意義的相互作用，或不存在預(yù)先設(shè)想的重要的相互作用，這些應(yīng)在臨床藥理的藥物相互作用部分做簡(jiǎn)要說(shuō)明，然后在注意事項(xiàng)部分的藥物相互作用欄中詳細(xì)描述，如果適宜，在注意事項(xiàng)/警告、劑量和用法以及禁忌癥部分對(duì)如何進(jìn)行治療調(diào)整

37、提出建議。在一些例子中，可以借用其它藥物的臨床試驗(yàn)資料，而不是該說(shuō)明書(shū)所指的試驗(yàn)藥物自身的試驗(yàn)資料進(jìn)行描述，同時(shí)說(shuō)明說(shuō)明書(shū)所指的藥物也可能預(yù)期出現(xiàn)類似的結(jié)果。例如，沒(méi)有必要對(duì)一個(gè)強(qiáng)的CYP3A4抑制劑進(jìn)行所有3A4底物的試驗(yàn)，來(lái)警示這一相互作用。下面列出了一些說(shuō)明書(shū)適宜用語(yǔ)的例子。藥物藥物相互作用，臨床藥理l  體內(nèi)代謝性藥物藥物相互作用顯示很少和沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)作用：對(duì)于_患者/健康人進(jìn)行的關(guān)于（藥物）和（探針?biāo)幬铮┑乃幬锼幬锵嗷プ饔迷囼?yàn)資料顯示，當(dāng)同時(shí)給予兩藥時(shí)，（探針?biāo)幬铮┑乃巹?dòng)學(xué)處置沒(méi)有發(fā)生改變。提示（藥物）對(duì)CYP3A4沒(méi)有抑制作用，因而不改變通過(guò)該酶系代謝的藥物的代謝。l&

38、#160; 體內(nèi)代謝性藥物藥物相互作用試驗(yàn)顯示有臨床意義的藥動(dòng)學(xué)相互作用存在：對(duì)_病人/健康受試者進(jìn)行了（藥物）對(duì)于（探針?biāo)幬铮┧幋鷦?dòng)力學(xué)影響的研究。結(jié)果顯示當(dāng)（藥物）存在時(shí)，（探針?biāo)幬铮┑腃max，AUC，半衰期和清除率升高/下降了-_%（90%可信區(qū)間：_至_）。提示（藥物）可以抑制由CYP3A4代謝的藥物的代謝，從而增加這些藥物的血藥濃度。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)，警告，劑量和用法，或禁忌癥部分。）已確認(rèn)試驗(yàn)藥物由特異性酶系代謝，但沒(méi)有進(jìn)行體內(nèi)或體外藥物相互作用研究：體外藥物代謝試驗(yàn)顯示（藥物）是CYP_酶的作用底物。沒(méi)有進(jìn)行體外或臨床藥物相互作用試驗(yàn)對(duì)藥物相互作用進(jìn)行評(píng)估。盡管如此，根據(jù)體外試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，當(dāng)_抑制劑，如_，_，或_存在