國內發(fā)生的嚴重藥品不良反應事例

1、國外發(fā)生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件?；仡欉@些歷史，可時時提醒我們密切關注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1. 含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風等。哥倫布遠航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛病，同時還有口腔發(fā)炎、牙齦腫脹、流涎、脫發(fā)、牙齒脫落

2、等臨床癥狀和體征。經過長期的流行病學調查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在19391948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。2. 磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產一種磺胺酏劑，供應該國南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年910月間，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病人大量增加。經調查，由于服用這種磺胺酏劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內經氧化代謝成草酸致

3、腎損害所致。3. 氨基比林與白細胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗結果為白細胞減少癥、粒細胞減少癥，調查證明二者有因果關系。最終證實，氨基比林可導致粒細胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在195119

4、57年間調查時，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細胞減少癥、白細胞減少癥。1982年衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4. 二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個小鎮(zhèn)的藥房，自己研制生產一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經毒理試驗評價所帶來的嚴重教訓，錫本身無毒，但當與有機碘結合后，就會變成劇毒物質。5. 三苯乙醇與白內障三苯乙醇是20世紀50年代后期，美國默利爾公司生產的一種

5、降膽固醇藥物。1961年，著名的Mayo醫(yī)院報告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現(xiàn)皮膚干燥、頭發(fā)脫落、白內障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報告。在強大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產并從市場上撤回產品。由于該藥品的不良反應潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發(fā)病，估計在幾十萬服藥者中，發(fā)生白內障的約有l(wèi)000多人。6. 氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉，迅速風行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊髓視神經病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明

6、等癥狀。由于各地報告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出?？?，成立專門委員會對該病的病因進行流行病學調查。委員會里包括微生物學、藥理學、神經病學、神經病理學、流行病學、統(tǒng)計學及其它臨床學科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關系。據(jù)統(tǒng)計，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據(jù)不完全統(tǒng)計，受理此案的有32個地方法院，7個高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質量檢驗合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應，有關制藥企業(yè)仍要適當進行賠償。由于這個事件有關企業(yè)

7、共賠償患者l195億日元，按當時匯率計算約7億多元人民幣。7. 孕激素與女嬰外生殖器男性化許多地方曾廣泛應用孕激素來防治流產。1950年，美國霍普金斯大學醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一些女性患兒的外生殖器像男孩，但化驗尿中沒有男性激素，手術探查時腹腔內卻是女性的內生殖器。這個現(xiàn)象報告以后，別的醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)類似情況。經過流行病學調查證明，這是由于患兒母親懷孕期間曾應用孕激素保胎。1939年1950年在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達600多例。8. 己烯雌酚與少女陰道癌己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產的藥物。l9661969年間，美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時間里遇到8個十多歲的女病人患陰道癌，比同齡組二十世紀以來報道的

8、陰道癌總數(shù)還多。通過流行病學調查，證明這種情況與患者的母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關，服藥婦女所生的女兒患此癌的危險性比不服此藥的大132倍。在這8個病例以后，其它醫(yī)院也陸續(xù)有所報道。到1972年，各地共收集到91名825歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。這個案例說明，己烯雌酚的這種不良反應要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一代身上才暴露出來。9. 黃熱病疫苗與病毒性肝炎1942年，美國軍隊里曾普遍接種黃熱病疫苗，結果在接受預防注射的300萬軍人中，有28000多人發(fā)生傳染性肝炎，死亡62人。調查發(fā)現(xiàn)，在177批黃熱病疫苗中有9批疫苗的血清中混進了患傳染性肝炎已

9、痊愈的志愿者的血清。10. 沙利度胺（反應停）與海豹肢畸形反應停是1957年首先在德國上市的，因它能治療孕婦的妊娠嘔吐，上市后不久就被推廣到十幾個國家。1961年10月，三位德國醫(yī)生在當時西德的婦產學科會議上報告了一些海豹肢畸形兒的病例，引起了大家的重視，以后其它地方也有報告。通過長時間的流行病學調查，證明這種畸形與患者的母親在懷孕期間服用反應停有關。調查發(fā)現(xiàn)，該藥在17個國家里共引起海豹肢畸形1萬多人，僅當時的西德就有6000多人，日本在1981年前發(fā)現(xiàn)309人。此外，該藥還引起有時能威脅生命的多發(fā)性神經炎1300多例。11. 二硝基酚致眼及骨髓損害20世紀30年代初期美國流行“藥物減肥”，

10、在美國、歐洲部分國家、巴西等國許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年，人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白內障患者大量增加，調查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚。二硝基酚致白內障失明占總用藥人數(shù)的1，致骨髓抑制177人，死亡9人。12. 醋酸鉈中毒20世紀20年代，兒童頭癬特別多，當時尚無抗真菌藥物。皮膚科醫(yī)生使用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，服用后可引起脫發(fā)，嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷甚至死亡。19301960年在各國一些患者用藥后近半數(shù)慢性中毒，死亡萬余人。13. 非那西丁致嚴重腎損害非那西丁系解熱鎮(zhèn)痛藥，1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當時的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加，

11、經過調查證實主要是由于服用非那西丁所致。這種病例歐洲報告了2000例，美國報告了100例，加拿大報告了45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。有關國家政府采取緊急措施，限制含非那西丁的藥物出售。此后，這類腎臟損害病人的數(shù)目就明顯下降。但是也有證據(jù)表明，有的病人即使停用非那西丁長達8年以后，還可因腎功能衰竭而死亡。14. 心得寧事件心得寧為抗心律失常藥。19681979年在美國至少有2257人因服用心得寧而出現(xiàn)毒性反應，致眼-皮膚-粘膜綜合征。1974年Helix等人在英國醫(yī)學雜志上發(fā)表關于心得寧可引起眼-皮膚-粘膜綜合病變的報道，隨后不久，各地陸續(xù)報道類似的病例，在明確了因果關系后，終于在1975

12、年停止出售心得寧。這是在100萬/年病人的世界范圍內廣泛用藥多年后才發(fā)現(xiàn)，給人類帶來了深刻的教訓。15. 替馬沙星事件替馬沙星是第三代喹喏酮類藥物，由美國Abbott公司生產，經過大量研究認為無嚴重不良反應，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美國上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反應報告，包括：溶血性貧血、彌漫性血管內凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。這些嚴重不良反應的發(fā)生率相當于其它喹喏酮類藥物的4倍。該品種在美國上市僅4個月，收到8例肝肝損傷、低血糖休克報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。藥廠被迫在1996年6月宣布停止銷售替馬沙星。該事件暴露出該藥開發(fā)時受試的人

13、群樣本太少，許多嚴重的不良反應難以發(fā)現(xiàn)；同系物的開發(fā)放寬了安全性試驗；管理過程不嚴的問題等。16. 拜斯亭事件2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫(yī)藥市場（除日本外）主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他?。?。拜耳公司做出這一決定的主要原因是因為有越來越多的報告證實，拜斯亭單用及和吉非羅齊聯(lián)合使用時，出現(xiàn)了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不良反應，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴重的可能引起腎臟損害。拜斯亭于1997年上市，1999年進入中國市場。自拜斯亭推入市場后，全世界80多個國家有超過600萬患者使用該藥，美國FDA收到31例因拜斯亭引起橫

14、紋肌溶解導致死亡的報告，其中在12例報告中患者聯(lián)合使用了吉非羅齊。全球共有52例因服用拜斯亭產生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據(jù)FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應顯著多于已經上市的其它同類產品，且多發(fā)生在大劑量及和吉非羅齊等其它降脂藥物的聯(lián)合使用中。國內發(fā)生的嚴重藥品不良反應事例我國是藥品不良反應的重災區(qū)，每年約有5001000萬住院病人發(fā)生藥品不良反應，其中嚴重的事件可達2550萬件，約19.2萬人死于藥品不良反應。以下是幾例發(fā)生在我國的影響較大的事件。1四咪唑（TMS）引發(fā)遲發(fā)性腦病20世紀70年代以后，全國各地相繼出現(xiàn)一種病因未明腦炎。至80年代，該腦炎發(fā)病數(shù)猛增，人群發(fā)病率達1

15、1.35/10萬(福州市，1981年)，遍布全國(見圖1)。至1986年全國報告病例已逾2萬，但僅福州市1981年發(fā)病率就達11.35/10萬，可見實際發(fā)病數(shù)遠超出報告病例數(shù)，估計受害人數(shù)上百萬，并一度成為神經科的主要危重癥，僅次于中風。1976年該病被命名為“散發(fā)性腦炎”（散腦）。1982年全國“腦炎”座談會認為該病可能為一組多病因的腦炎綜合征，涉及原發(fā)性病毒性腦炎和過敏反應性脫髓鞘腦炎。但由于缺乏流行病學群體性研究的論證，既難以肯定，又無切實有效的預防對策。為查明“原因不明脫髓鞘腦炎”的病因， 溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經科鄭榮遠領導的“腦炎研究組”， 運用流行病學方法，開展了溫州市該腦炎的

16、病因研究；歷時十多年時間，在較大規(guī)模的人群中，實施了多項目的系列流行病學研究，最終確認服用驅蟲藥TMS和LMS（左旋咪唑）是該腦炎的病因，為該病的預防與控制找到了對策。2. 藥物性耳聾據(jù)二年三月第一次全國“愛耳日”宣傳材料，我國有聽力語言殘疾人1770萬，占全國人口的16.77%，其中七歲以下聾兒達80萬，老年性耳聾有949萬， 每年新生聾兒3萬余名。聽力障礙嚴重影響著這一人群的社會交往和生活質量。據(jù)調查，在全國1770萬聽力語言殘疾人聾啞人中，由于用藥不當造成的約占據(jù)20%，并以每年24萬人的速度遞增。目前已發(fā)現(xiàn)能引起聽神經損害、導致耳聾的藥物有百多種，藥品的不良反應和耳毒性藥物致聾問題已引

17、起全社會的重視。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童，危害著祖國的下一代和國家的未來。3. 乙雙嗎啉誘發(fā)白血病乙雙嗎啉通過抑制人體細胞的分裂繁殖，從而達到治療牛皮癬的目的。自20世紀80年代初批準生產以來，由于治療牛皮癬見效很快，價格也便宜，有不少廠家在生產。乙雙嗎啉是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引發(fā)白血病，是一種極強烈的致白血病的細胞毒藥物。它在治療牛皮癬的同時，除了對表皮細胞具有抑制作用外，對骨髓的造血細胞等也有抑制作用，常見的毒副作用為：白血球減少、血小板下降和肝腎功能損害。但它的潛伏期較長，一般為3個月到15年，所以患者一般察覺不到它的危害

18、，等真的得了白血病時，為時已晚。我國牛皮癬患者數(shù)千萬，每年都有部分患者因使用乙雙嗎啉導致白血病，這是一個數(shù)量驚人的群體。山東大學齊魯醫(yī)院腫瘤中心的張茂宏教授曾聯(lián)合省內18家醫(yī)院建立協(xié)作組，總結了自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎啉治療銀屑病引起的相關性白血病病例。令他們吃驚的是，最終統(tǒng)計結果竟然有140例之多，其中男性90例、女性50例，患者以20至50歲之間最多。乙雙嗎啉早在1985年就被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物。國家衛(wèi)生部從上世紀80年代初開始收集不良反應報告，乙雙嗎啉是近20年來報告例數(shù)最多的5種藥品之一。從1999年開始，國家藥監(jiān)局每半年就對列入“黑名單”的藥物組織專家進行審核

19、，由于乙雙嗎啉等藥物因上報資料不全故在此前未被列入禁藥。2001年12月，乙雙嗎啉被列入國家藥品不良反應監(jiān)測中心第一期通報名單。由于使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能會引起白血病的信息被通報后，經專家們進一步評價，SFDA于2002年10月正式發(fā)文，決定停止使用該品種。4. 龍膽瀉肝丸導致腎損害龍膽瀉肝丸中的關木通含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸造成的腎損害，醫(yī)學上最初報道于1964年，因其只是個例，所以未引起醫(yī)務界的重視。1993年，比利時醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導致腎病，國外將其稱為“中草藥腎病”。北京中日友好醫(yī)院腎內科1998年10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人，此后共有100多例此類患者入院，其中最多的就是服用龍

20、膽瀉肝丸導致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦多次有此類病例報告。針對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，自2003年3月1日起對含關木通的“龍膽瀉肝丸”嚴格按處方藥管理，后于4月2日取消了關木通的藥用標準，要求將含關木通的藥品采用木通代替。5. 酮康唑引發(fā)中毒性肝損害酮康唑又稱里素勞，為廣譜抗真菌藥之一，但可明顯引發(fā)中毒性肝損害：口服后出現(xiàn)惡心、乏力、食欲不振，皮膚及鞏膜黃染；外用部位呈現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢加劇，特別是以往有肝炎病史或飲酒者，可加重病情。發(fā)生此現(xiàn)象者以大于40歲的女性居多，療程越長發(fā)病率越高，病死率也很高。19861992年酮康唑治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。6. 20世紀80年代乙亞胺治療腫瘤，誘發(fā)白血病66例。7上世紀8090年代，蝮蛇抗栓酶臨床應用后引起過敏反應、頭暈、肢體疼痛和急性腎衰竭等500余例。819891991年，環(huán)孢霉素引起肝臟毒性30余例。990年代，感冒通治療感冒引起血尿60余例，大部分病例為兒童。藥害歷史事件的啟示國內外類似的藥品不良反應危害事件還有不少。限于當時的歷史條件，這些事件的產生，