肝性腦病 稍整理1

1、氨以非離子型氨（NH3）和離子型氨（NH4）兩種形式存在，兩者的互相轉(zhuǎn)化受pH梯度影響（NH3H NH4）。氨在腸道的吸收主要以NH3彌散人腸黏膜，當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH6時(shí)，NH3大量彌散入血；pH6時(shí)，則NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。 干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)，使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足； 增加了腦對(duì)中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝取，這些物質(zhì)對(duì)腦功能具抑制作用（見下述）；腦星形膠質(zhì)細(xì)胞含有谷氨酰胺合成酶，可促進(jìn)氨與谷氨酸合成為谷氨酰胺，當(dāng)腦內(nèi)氨濃度增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的谷氨酰胺增加。谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加不僅導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞而且也使神經(jīng)元細(xì)胞腫脹，這是HE時(shí)腦水腫發(fā)生的重要

2、原因；氨還可直接干擾神經(jīng)的電活動(dòng)?！驹\斷和鑒別診斷】14期HE的診斷可依據(jù)下列異常而建立： 有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)； 出現(xiàn)精神紊亂、昏睡或昏迷，可引出撲翼樣震顫； 有肝性腦病的誘因； 反映肝功能的血生化指標(biāo)明顯異常及（或）血氨增高；腦電圖異常。（一）及早識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因1慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能的藥物 2糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂3止血和清除腸道積血4預(yù)防和控制感染5其他 注意防治便秘（二）減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收1限制蛋白質(zhì)飲食2清潔腸道3乳果糖或乳梨醇4口服抗生素（三）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝1L-鳥氨酸-L-門冬氨酸2鳥氨酸-¦Á-曠酮戊二酸3

3、其他 谷氨酸鈉或鉀、精氨酸等藥物理論上具降血氨作用（四）調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)1GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑 氟馬西尼2減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì) 支鏈氨基酸 肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）過去稱為肝性昏迷（hepatic coma），是由嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦病（porto-systemic encephalopathy，PSE）強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。 關(guān)于HE的發(fā)病機(jī)制目前主要有如下假說：（一

4、）神經(jīng)毒素氨是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素。雖然腎臟和肌肉均可產(chǎn)氨，但消化道是氨產(chǎn)生的主要部位，當(dāng)其被吸收后通過門靜脈進(jìn)入體循環(huán)。腸道氨來源于：谷氨酰胺在腸上皮細(xì)胞代謝后產(chǎn)生（谷氨酰胺 NH3谷氨酸）；腸道細(xì)菌對(duì)含氮物質(zhì)（攝入的蛋白質(zhì)及分泌的尿素）的分解（尿素 NH3CO2）。氨以非離子型氨（NH3）和離子型氨（NH4）兩種形式存在，兩者的互相轉(zhuǎn)化受pH梯度影響（NH3H NH4）。氨在腸道的吸收主要以NH3彌散人腸黏膜，當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH6時(shí)，NH3大量彌散入血；pH6時(shí)，則NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０?，使之極少進(jìn)入體循環(huán)。肝功能衰竭時(shí)，肝臟對(duì)氨的代

5、謝能力明顯減退；當(dāng)有門體分流存在時(shí)，腸道的氨不經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨增高。前述的許多誘因均可致氨的生成和吸收增加，使血氨更進(jìn)一步增高。氨在HE中的致病作用是基于以下兩個(gè)事實(shí)： 90的HE患者動(dòng)脈血氨明顯升高； 降低血氨的措施對(duì)部分HE患者有效。游離的NHs有毒性，且能透過血腦屏障。氨對(duì)腦功能的影響是多方面的： 干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)，使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足； 增加了腦對(duì)中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝取，這些物質(zhì)對(duì)腦功能具抑制作用（見下述）；腦星形膠質(zhì)細(xì)胞含有谷氨酰胺合成酶，可促進(jìn)氨與谷氨酸合成為谷氨酰胺，當(dāng)腦內(nèi)氨濃度增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的谷氨酰胺增加。谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的

6、細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加不僅導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞而且也使神經(jīng)元細(xì)胞腫脹，這是HE時(shí)腦水腫發(fā)生的重要原因；氨還可直接干擾神經(jīng)的電活動(dòng)。（二）神經(jīng)遞質(zhì)的變化1¦Ã-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）神經(jīng)遞質(zhì) 大腦神經(jīng)元表面GABA受體與BZ受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/BZ復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)氯離子通道。復(fù)合體中任何一個(gè)受體被激活均可促使氯離子內(nèi)流而使神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。過去認(rèn)為，大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA/BZ的增加是導(dǎo)致HE的重要原因。近年的大量實(shí)驗(yàn)表明，腦內(nèi)GABA/Bz的濃度在HE時(shí)并沒有改變，但在氨的作用下，腦星形膠質(zhì)細(xì)胞：BZ受體表達(dá)上調(diào)。臨床上肝功能衰竭患者對(duì)苯二氮卓

7、類鎮(zhèn)靜藥及巴比妥類安眠藥極為敏感，而BZ拮抗劑如氟馬西尼對(duì)部分肝性腦病患者具有蘇醒作用，支持這一假說。2假性神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時(shí)兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野贰Ｈ舾螌?duì)酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙，此兩種胺可進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)¦Â羥化酶的作用分別形成¦Â羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，因此稱

8、為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙。3色氨酸 正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過血腦屏障，肝病時(shí)白蛋白合成降低，加之血漿中其他物質(zhì)對(duì)白蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合造成游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過血腦屏障，在大腦中代謝生成5-羥色胺（5-HT）及5-羥吲哚乙酸（5-HITT），二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與肝性腦病的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)。【病理】急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無明顯的解剖異常，主要是繼發(fā)性腦水腫。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)Alzheimer 型星形細(xì)胞，病程較長(zhǎng)者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有

9、片狀壞死，甚至累及小腦和基底部，但這些變化與臨床神經(jīng)-精神表現(xiàn)的關(guān)系尚不清楚。【臨床表現(xiàn)】肝性腦病發(fā)生在嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體分流的基礎(chǔ)上，臨床上主要表現(xiàn)為高級(jí)神經(jīng)中樞的功能紊亂（如性格改變、智力下降、行為失常、意識(shí)障礙等）以及運(yùn)動(dòng)和反射異常（如撲翼樣震顫、肌陣攣、反射亢進(jìn)和病理反射等）。根據(jù)意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)體征和腦電圖改變，可將肝性腦病的臨床過程分為四期。分期有助于早期診斷、預(yù)后估計(jì)及療效判斷。一期（前驅(qū)期） 焦慮、欣快激動(dòng)、淡漠、睡眠倒錯(cuò)、健忘等輕度精神異常，可有撲翼樣震顫（flapping tremor）。此期臨床表現(xiàn)不明顯，易被忽略。二期（昏迷前期） 嗜睡、行為異常（如衣冠不整

10、或隨地大小便）、言語不清、書寫障礙及定向力障礙。有腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣及Babinski征陽性等神經(jīng)體征，有撲翼樣震顫。三期（昏睡期） 昏睡，但可喚醒，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，有撲翼樣震顫，肌張力高，腱反射亢進(jìn)，錐體束征常陽性。四期（昏迷期） 昏迷，不能喚醒。由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。淺昏迷時(shí)，腱反射和肌張力仍亢進(jìn)；深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低。亞臨床性肝性腦?。╯ubclinical hepatic encephalopathy，SHE）最近已被更名為輕微肝性腦?。╩inimal hepatic encepalopathy），是指臨床上患者雖無上述癥狀和體征，可從

11、事日常生活和工作，但用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和，（或）電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)異常，這些患者的反應(yīng)力常降低，不宜駕車及高空作業(yè)。肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴(yán)重程度不同及誘因不同而異。急性肝功能衰竭所致的肝性腦病往往誘因不明顯，肝性腦病發(fā)生后很快進(jìn)入昏迷至死亡。失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發(fā)的肝性腦病，臨床表現(xiàn)的各個(gè)階段比較分明，如能去除誘因及恰當(dāng)治療可能恢復(fù)。肝硬化終末期肝性腦病，起病緩慢，反復(fù)發(fā)作，逐漸轉(zhuǎn)入昏迷至死亡。【輔助檢查】（一）血氨慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨升高，急性肝性腦病患者血氨可以正常。（二）腦電圖腦電圖是大腦細(xì)胞活動(dòng)時(shí)所發(fā)出的電活動(dòng)，正常人

12、的腦電圖呈¦Á波，每秒813次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢。¢ò¢ó期患者表現(xiàn)為¦Ä波或三相波，每秒47次；昏迷時(shí)表現(xiàn)為高波幅的¦Ä波，每秒少于4次。腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外，腦電圖對(duì)亞臨床肝性腦病和工期肝性腦病的診斷價(jià)值較小。（三）誘發(fā)電位誘發(fā)電位（evoked potentiais）是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動(dòng)。可用于輕微肝性腦病的診斷和研究。（四）心理智能測(cè)驗(yàn)（

13、psychometric test）一般將木塊圖試驗(yàn)（block design）、數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT A和B）及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digit symbol test，DST）聯(lián)合應(yīng)用，適合于肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。這些方法簡(jiǎn)便，無需特殊器材，但受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進(jìn)行測(cè)試時(shí)較為遲鈍，影響結(jié)果。（五）影像學(xué)檢查急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或。MRI檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。近年來開展的磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是

14、一種在高磁場(chǎng)強(qiáng)（1.5T以上）磁共振掃描機(jī)上7貝0定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子（H1）MRS檢測(cè)慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變。（六）臨界視覺閃爍頻率（critical fricker-fusion frequency）早期HE，星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類似變化，故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為HE時(shí)大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志，通過測(cè)定臨界視覺閃爍頻率可輔助診斷HE，用于檢測(cè)輕微肝性腦病。【診斷和鑒別診斷】14期HE的

15、診斷可依據(jù)下列異常而建立： 有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)； 出現(xiàn)精神紊亂、昏睡或昏迷，可引出撲翼樣震顫； 有肝性腦病的誘因； 反映肝功能的血生化指標(biāo)明顯異常及（或）血氨增高；腦電圖異常。輕微HE的診斷依據(jù)可有： 有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)； 心理智能測(cè)驗(yàn)、誘發(fā)電位、頭部CT或MRI檢查及臨界視覺閃爍頻率異常。有少部分HE患者肝病病史不明確，以精神癥狀為突出表現(xiàn)，易被誤診。故對(duì)有精神錯(cuò)亂患者，了解其肝病史及檢測(cè)肝功能等應(yīng)作為排除HE的常規(guī)。HE還應(yīng)與可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過量等相鑒別?！局委煛咳コ鼿E發(fā)作的誘

16、因、保護(hù)肝臟功能免受進(jìn)一步損傷、治療氨中毒及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)是治療HE的主要措施。（一）及早識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因1慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能的藥物 鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛藥及麻醉劑可誘發(fā)肝性腦病，在肝硬化特別是有嚴(yán)重肝功能減退時(shí)應(yīng)盡量避免使用。當(dāng)患者發(fā)生肝性腦病出現(xiàn)煩躁、抽搐時(shí)禁用鴉片類、巴比妥類、苯二氮草類鎮(zhèn)靜劑，可試用異丙嗪、氯苯那敏（撲爾敏）等抗組胺藥。2糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 低鉀性堿中毒是肝硬化患者在進(jìn)食量減少、利尿過度及大量排放腹水后的內(nèi)環(huán)境紊亂，是誘發(fā)或加重肝性腦病的常見原因之一。因此，應(yīng)重視患者的營(yíng)養(yǎng)支持，利尿藥的劑量不宜過大，大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容量和防止

17、電解質(zhì)紊亂。HE患者應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)血清電解質(zhì)、血?dú)夥治龅龋皶r(shí)糾正低血鉀或堿中毒等。缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應(yīng)加控制（一般約為尿量加1000m1），以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。3止血和清除腸道積血 上消化道出血是肝性腦病的重要誘因之一。止血措施參見上消化道出血章節(jié)。清除腸道積血可采取以下措施：乳果糖、乳梨醇或25硫酸鎂口服或鼻飼導(dǎo)瀉，生理鹽水或弱酸液（如稀醋酸溶液）清潔灌腸。4預(yù)防和控制感染 失代償期肝硬化患者容易合并感染，特別是對(duì)肝硬化大量腹水或合并曲張靜脈出血者應(yīng)高度警惕，必要時(shí)予抗生素預(yù)防性治療。一旦

18、發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)積極控制感染，選用對(duì)肝損害小的廣譜抗生素靜脈給藥。5其他 注意防治便秘。門體分流對(duì)蛋白不耐受者應(yīng)避免大量蛋白質(zhì)飲食。警惕低血糖并及時(shí)糾正。（二）減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收1限制蛋白質(zhì)飲食 起病數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)（I¢ò期肝性腦病可限制在20g/d以內(nèi)），神志清楚后從蛋白質(zhì)20g/d開始逐漸增加至lg/（kg··d）。植物蛋白較好，因其含支鏈氨基酸較多，且所含非吸收性纖維被腸菌酵解產(chǎn)酸有利氨的排出。限制蛋白質(zhì)飲食的同時(shí)應(yīng)盡量保證熱能供應(yīng)和各種維生素補(bǔ)充。2清潔腸道 特別適用于上消化道出血或便秘患者，方法如前述。3乳果糖或乳梨醇 乳果糖（1act

19、ulose）是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值。腸道酸化后對(duì)產(chǎn)尿酸酶的細(xì)菌生長(zhǎng)不利，但有利于不產(chǎn)尿酸酶的乳酸桿菌的生長(zhǎng)，使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少；此外，酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收，并促進(jìn)血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切，可用于各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。其劑量為每日3060g，分3次口服，調(diào)整至患者每天排出23次軟便。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。亦可用乳果糖稀釋至33.3保留灌腸。乳梨醇（lactitol）是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)亦較少。其劑量為每日3040g，分3次口服。4口服抗生素 可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明（rifaximin）等。新霉素的劑量為28g/d，分4次口服。口服新霉素很少吸收，但長(zhǎng)期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過1個(gè)月。每日口服0.8g甲硝唑的療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量