免疫細胞治療現(xiàn)狀

1、精品文檔免疫細胞治療現(xiàn)狀一、免疫細胞治療概念和分類細胞治療分為干細胞治療和體細胞治療（免疫細胞治療）。前者包括ES神經 干細胞、骨髓干細胞、外周造血干細胞、間充質干細胞、臍帶血干細胞、脂肪干細胞治療等。后者體細胞治療一般是指免疫細胞治療。干細胞治療是通過干細胞移植來替代、修復患者損失的細胞, 恢復細胞組織功能 , 從而治療疾病。免疫細胞治療技術是通過采集人體自身免疫細胞， 經過體外培養(yǎng)， 使其數(shù)量擴增成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸?shù)交颊唧w內， 從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞。免疫細胞治療技術具有療效好、 毒副作用低或無、 無耐藥性的顯著優(yōu)勢， 成為繼傳統(tǒng)的手術療

2、法、 化療和放療后最具有前景的研究方向之一。免疫細胞治療主要包括非特異性療法LAK CIK、DC NK和特異性TCR CAR （非 特異性沒有明確的免疫細胞靶點， 是從整體上提高人體免疫力而達到緩解腫瘤癥狀，特異性治療具有明確的靶點和機制，能通過激活或者抑制明確靶點來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫激活） 。目前，國際最領先的是CAR-T細胞治療，輝瑞、諾華等巨頭與生物技術公司合 作從事CAR< TCR開發(fā)，國內這塊還沒出成果，還處在臨床試驗階段。而我國廣泛 使用的是非特異性細胞療法，主要涉及CIK, DC-CIK治療，比如雙鷺藥業(yè)，北陸藥 業(yè)，中源協(xié)和等公司已經運用于臨床治療中，還有些處在臨床

3、試驗階段。二、傳統(tǒng)非特異性細胞治療CIK細胞（細胞因子誘導的殺傷細胞），是將人體外周靜脈血單個核細胞在體外 用多種細胞因子共同培養(yǎng)而獲得的一群異質性細胞，其中CD3和CD56釵陽性細胞為其主要效應細胞，兼具TM胞特異性殺月中瘤和NKffl月fi非MHC制性殺瘤的特點。目前 CIKM胞主要用于手術后、放化療后微小殘留病灶的消除及調節(jié)患者免疫能力。CIK 細胞具有提高機體免疫功能，清除腫瘤微小殘余病灶，防止復發(fā)的作用，主要通過以下 3 種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。（ 1）直接殺傷腫瘤細胞： CIK 細胞表面含有與靶細胞（腫瘤細胞）表面分子結合的受體，啟動細胞溶解反應釋放一些細胞毒顆?；蛞蜃?，從而溶解腫瘤

4、細胞。（2）釋放細胞因子抑制或殺傷月中瘤細胞：CIK細胞可分泌IL-2、IFN-丫、TNF- a等多種細胞因子，對月中瘤細胞發(fā)揮直接抑制作用，也可以通過調節(jié)免疫系統(tǒng)間接 殺傷月中瘤細胞。(3)誘導月中瘤細胞凋亡和壞死：CIK細胞能夠表達FasL (II型跨膜糖蛋白)通 過與月中瘤細胞膜表達的Fas (I型跨膜糖蛋白)結合，從而誘導月中瘤細胞凋亡，發(fā)揮 持久的抗月中瘤作用。CIK細胞殺傷腫瘤的作用機制CIK細胞治療的優(yōu)點包括：(1)細胞來源豐富：人體外周血、脾臟、淋巴結及月中瘤間質浸潤的淋巴細胞， 經嚴格的分離、篩選、誘導培養(yǎng)均可成為具有免疫活性的CIK抗月中瘤細胞。因此適 應于手術前、手術后及

5、放療和化療等各期月中瘤患者的治療。(2)細胞增殖能力強，保證充足數(shù)量的月中瘤殺傷細胞：經過7-10天的培養(yǎng)后 增殖曲線達到頂峰，CD3+CD56+胞的絕對數(shù)量和百分比都大幅提升，月中瘤殺傷能 力強。(3) CIK具有廣譜的月中瘤殺傷作用：殺傷月中瘤細胞時不需要T細胞發(fā)揮作用的 MHC艮制性,對于多種月中瘤細胞系都具有較強的殺傷活性。(4) CIK細胞對正常淋巴細胞和組織細胞無殺傷作用。CIK細胞是有選擇性的 直接或間接殺傷月中瘤細胞，但不會殺傷正常組織細胞，因此對人體沒有毒副作用。(5) CIK細胞可以調整人體免疫狀態(tài)：CIK細胞治療可以提高患者外周血中的 CD3 CD4 CD4/CD皤量，增

6、加淋巴細胞因子分泌并增強淋巴細胞免疫功能，可提 高人體免疫功能。國內外使用的傳統(tǒng)細胞治療優(yōu)缺點_02歡迎下載精品文檔1 期麻*巳因科慌的森稱她(LAKi容務焙也叫主丘L2虬乩，城宏學良弘工踹鞏2創(chuàng)YME蠹恚段復次氤料% £*至林巴總財文北喟隹治才 DCi用即月農機奉款甘腫*親信杜豪權卜洋垃景喘.，電束標與AE幫的雹:好也用于有導時第伊性息(00CK*息由于"于嘉本或生必加仲用私與UK餐能點比.CKM 啰優(yōu)獻更吃L2使丹丸 耨活械南,i市臺州巴案村$ ；個i、i能七月百位 扃取及甘亦廣之用于肘悔弱南前老首DOCK；的*險交j巨耗嘲或髀月S婚會DC月CK型后臺號的粗蟲燙我,1+

7、1£的妓果廣洋抗桶艮級如三燈會二片/m充魯密*巴如電R)q也回餐后在依內常厚把觸皴第蚊強；決虻淋曲才粉放抗原耳鼻d的她*ttT孤巳如*CR)可越黜壯息麻甫就由就杭所秘；吳官百角附七不 中段瞇我U主肝乙利的杷戶翩泊并根據(jù)一項2013年底對北京、上海、江蘇、廣東等12省市的150家開展免疫細胞治療服務的醫(yī)院的調查報告來看，CIK法開展率為100%其次是DC-CIK與DC去,全年總計治療患者54094例；其中，開展CIK與DC-CIK法的醫(yī)院有很大一部分選 擇了與企業(yè)合作。同時，該調查報告還顯示CIK、DG DC-CIK這三種治療方式進入 醫(yī)保的比例較大，有近一半的醫(yī)院將其納入醫(yī)保體系；而

8、每種治療方式費用則參差 不齊，從幾千到幾萬一個療程均有，平均價格在2萬元每療程。n 47；受調麥區(qū)晚弄晨基葉肥在依電小療才法所占比削圖44； 考生調疊區(qū)范近軻工力方法比加合一康免疫細胞治療技術：合一康的免疫細胞治療技術主要包括了 ECIK細胞治療技術、D-CIK細胞治療技 術、DC-CTIB胞治療技術等。這些免疫細胞技術開始臨床使用，療效更勝第一代， 為醫(yī)院提供的第一代技術中成熟的D-CIK、ECIK技術均申報了專利，該技術已應用 到臨床，至今未發(fā)現(xiàn)任何嚴重不良反應。廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院400多例非小 細胞肺癌病人接受D-CIK細胞聯(lián)合化療治療后，3年生存率達到單純化療的1年生 存率水平。

9、公司研發(fā)的第二代免疫細胞技術：抗原多肽偶聯(lián)免疫佐劑脈沖負載DCAg-D-CTL 技術、月中瘤組織裂解物脈沖負載DCDiKaT技術、月中瘤細胞自嗜小體負載DC的 D-D-CT做術，均已開始在臨床上應用，治療效果明顯優(yōu)于第一代。2014年10月31日應收賬款前五大客戶依次為廣州醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院、中 國人民解放軍第四五八醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院、南華大學附屬第二醫(yī)院、 荊州市中心醫(yī)院，金額合計為 18,849,136.59元，占應收賬款總額的94.69%。三、特異性細胞治療相比傳統(tǒng)的非特異性細胞治療，當前市場研究熱點是特異性細胞治療，主要有 TCR與CAR-T細胞治療兩種。這兩種治療技術均用

10、到基因工程技術，即通過基因工 程技術將月中瘤特定抗原的受體導入到T細胞表面，使得改造后的T細胞具有識別月中瘤 細胞能力。各種細胞治療特點比較斜鼻朦寄就引楸睚我能力,更裘久相異院卷噓犯法就放 51缽轉確發(fā)林樣瓜TCR適應或廣山楙惻那i城泊牖一尊人肖標M麋充蠟法聶版熏聯(lián)港欲羞KhoRiarm.AdapdnruieCAR-T林貽.糖極果林站*嫁親麻，杜健存在用乩司作用七段術瓶加甑i及西靠,弟化 KiteFtona,Juno Therapeutics1、TCR療法TCR療法是將患者體內的普通T細胞分離出來，利用基因工程技術引入新的基 因，使轉基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR回輸?shù)交颊唧w內從而殺死月

11、中瘤細胞 的治療方法。TCR1 T細胞表面的特異性受體，與CD3結合形成TCR-CD裒合物，通過識別 并結合MHC!遞的抗原從而激活T細胞，促進T細胞的分裂與分化。TCR勺作用機 制是向普通T細胞中引入新的基因，使得新的T細胞能夠表達TC網而有效識別月中 瘤細胞，引導T細胞殺死月中瘤細胞。TCR細胞治療的優(yōu)點是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各種月中瘤， 缺點是會攻擊帶有與月中瘤相同抗原的正常細胞，并且插入的TCRW體內MH%異性_ 。4歡迎下載精品文檔結合難度大， 導致實際腫瘤特異性結合能力不強， 在臨床應用中還需要進一步改進。2、CAR-T臺療CAR-T即嵌合抗原受體T細胞，這是一個

12、出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用 到臨床上的新型細胞療法。和普通免疫細胞治療類似，它的基本原理就是利用病人 自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是具有更高的腫瘤免疫特異性，能對腫瘤細胞產 生長期的特異性免疫作用。CAR&術自1989年起，經過三代演進：第一代只有TM胞刺激因子，沒有共刺 激因子；第二代只有單個共刺激因子；第三代才有兩個共刺激因子。這些改進都是基于一系列臨床試驗，對CARJ有效性有顯著提高。第一代CA曲識別月中瘤表面抗原的單鏈抗體和免疫受體酪氨酸活化基序組成。早 期的實驗證明了 CAR-T勺可行性,然而第一代CARR能引起短暫的T細胞增殖和較低的 細胞因子分泌，不能提供長時間的

13、T細胞擴增信號和持續(xù)的體內抗月中瘤效應。依照T 細胞活化的雙信號學說，T細胞的激活和增殖需要共刺激信號；第二代、第三代CAR 引入了共刺激分子信號序列，旨在提高T細胞的細胞毒活性、增殖性與存活時間，促 進細胞因子的釋放。CAR-TM胞治療是當前靶向性最高、療效最好的細胞免疫療法。經過三代技術 演變之后，CAR-TB經變得更加靈敏、免疫持續(xù)性更久，對淋巴瘤等血液月中瘤具有 奇效。諾華、Juno、Kite是CAR-T領域三巨頭，有多個治療方法已被FDA授予“突 破性療法”資格。在CAR-TK術基礎上，更多更前沿的細胞治療技術衍生而出，有 望早日實現(xiàn)細胞治療在實體瘤上的突破。諾華：CAR-T免疫療法

14、領域處于領先地位目前，在CAR-晚疫療法領域，諾華（Novartis）處于領先地位，其臨床試驗 中有用于白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的實驗性產品。早在2014年7月，F(xiàn)DA已 授予諾華CAR-九疫療法CTL01突破性療法認定，公司在美國血液學會年（ASH2014 上公布的數(shù)據(jù)顯示，CTL019a療兒科復發(fā)/難治急性淋巴細胞白血?。ˋLD的緩解 率高達92%（n=36/39）。截至目前，諾華憑借出色的研發(fā)能力，已經贏得5個FD屢破 性療法認定，在業(yè)界首屈一指。Kite:正擴張壯大的TCR-T和CAR-T領先企業(yè)Kite主要從事月中瘤免疫治療產品的設計與開發(fā)，以消滅月中瘤和免疫系統(tǒng)疾病為 目標，

15、公司與美國國家癌癥研究所（NCI）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）建立了廣泛 的合作關系，公司是全球唯一擁有美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）許可的藥物公司。公 司201種6月在納斯達克上市，融資4.13億美元，公司當前市值約27億美元，上市 至今上漲逾300%公司在研產品包括3種CAR-和6?中TCR-V品，同時還有多個與Amgen司合作 的細胞治療靶點處于研究中。目前CD19CARCTE-C1進展最快，分別處于臨床2/3期 和1期。其中KTE-C1的實驗結果顯示92%B3胞惡性月中瘤患者產生應答，70%、性淋巴 細胞白血病患者產生應答。如果進展順利，該產品有望成為治療DL-BCL勺三種療法 之一，

16、據(jù)國外機構預測，單品銷售可能過15乙美元。Juno： CAR-T領先企業(yè)，開拓雙特異性和裝甲CA叱術Juno在研產品覆蓋CAR-和TCRT包括針對CD19 WT1 CD22和L1-CAM的TCR 或CAR其中用于復發(fā)性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的治療的在研產品 JCAR01衽2014年了 FDA的突破性療法認定。公司公布了 JCAR017 JCAR015 JCAR014&多個臨床試驗中獲得的激動人心的數(shù)據(jù)。其中一例，病患無需化療就可 以治愈癌癥，最快37天，癌癥緩解率高達85%-100%2015年4月最新數(shù)據(jù)顯示，JCAR01m一項小型兒科急性淋巴細胞白血?。ˋLLO 臨床研究中

17、取得了 91%勺完全緩解率，大大振奮了研究人員、患者及投資者的信心。 公司已迅速成長為免疫月中瘤學領域的領導者。嬲JCAR017法兒科重檢*EM白小盛（AILL）1期*從交處解點*月時 門=1”1節(jié)JCARD15復友障諭惠檢林已繼電白蟲景（ALL>匕"漢幺二3久-=；4.?7i.三全”工戶:+ m>i r=? ：?4i.+執(zhí)&£杵身tCS）為H.5+月的 CR015某氣彈:芻B%色豐方寸至產區(qū)鉆i W）1晰餐服惠寺尋活聿為100%（ n=GI6）.方？用晶青蛀特后一年¥訴尋話JACRJ14北支寺坳包埠1 1_卜1奧g史息才里時單一為加吃JAOO

18、14慎以淋巴卻鹿心血41取口或忠才說刑為W（班1卡力21X,電障曾惠桂粗坳亞白&?。∕L11格林民學年三的，.豐豐田1口Tu，11:111.三也號于國科士的8西公司一直致力于改善CAR-T技術，目前公司正推出兩種下一代CAR技術，以在 月中瘤細胞上或月中瘤微環(huán)境內抑制或增強T細胞激活信號一一雙特異性CA叱術和“裝甲” CAR技術。四、涉足月中瘤免疫治療的公司腫瘤免疫療法被美國科學雜志列為當年重大科技進展之一，腫瘤免疫療法的概念方興未艾。據(jù)不完全統(tǒng)計，全國有兩百多家生物公司正在涉足腫瘤生物免疫細胞治療技術， 呈現(xiàn)出規(guī)模小、 數(shù)量多、 研發(fā)水平弱、 行業(yè)集中度低等特點。含行業(yè)內上市公司涉足腫瘤免疫治療業(yè)務的有：安科生物、開能環(huán)保、冠昊生物、雙鷺藥業(yè)、北陸藥業(yè)、海欣股份、香雪制藥、姚記撲克、康貝恩、中珠控股。非上市公司有上海柯來遜生物技術有限公司