治療糖尿病創(chuàng)新藥物研究

1、治療糖尿病創(chuàng)新藥物研究堂墨鯊豎醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版）2-9年2月第30卷第2期總第375期厶/ 口夕糖尿病創(chuàng)新藥物研究崔秋兵趙啟鵬張藝摘要:本論文從治療2型糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀出發(fā)，通過(guò)對(duì)2型糖尿病病理的認(rèn)識(shí), 新發(fā)現(xiàn)的主要受體和相關(guān)藥靶等方面進(jìn)行分析指出隨著對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的深入發(fā)展,治療糖尿病創(chuàng)新藥物研究的發(fā)展趨 勢(shì)也發(fā)牛了相應(yīng)的變化，就是從局部治療到全身綜合考慮，從藥物外部直接地干預(yù)到增強(qiáng)自身調(diào)節(jié)功能.為治療2 一型 糖尿病藥物發(fā)展指明了方向.關(guān)鍵詞:2型糖尿病，受體，藥靶，活性先導(dǎo)化合物中圖分類號(hào):r587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:a文章編號(hào):10020772（2009）2005802newdr

2、ugstudyincuringtype2 一 diabetesmellituscuiqiifbing,zhaoqi peng,zhangyi.chengduuniversityoftcm,chengdu611137,chinaabstract:startingfromthetreatmentofdrugincuringtype2 diabetesmellitus（dm 一 2）now.thisessaymainlyanalyzesthepathogenesisofdm 一 2.thereceptorsandtargetsincuringdm 一2.followingthedeeprecogni

3、tionofdm2.thede一 veloptendencyofnewdrugstudyincurringdm一2changescorresponding.thatistreatmentfromparttoalloverthe body,newdrugfromdirectinterventiontoenhanceselfregulationfunction.fromthese,thede veloptendencyanddirectionofdewdrugstudyincurringdm 一 2arepointedout.keywords:type2 一 diabetesmellitus,re

4、ceptorltarget.activeleadcompound1治療糖尿病的藥物應(yīng)用現(xiàn)狀目前臨床上常用的口服降糖藥長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生抗性，很難 從根本上解決肥胖和胰島素抵抗的問(wèn)題.如磺躱類藥物主要通 過(guò)關(guān)閉胰島8 一細(xì)胞上的k 一 atp通道來(lái)增加內(nèi)源性胰島素 分泌，從而降低血糖.近年研究發(fā)現(xiàn)高濃度的磺服類藥物持續(xù) 刺激p 一細(xì)胞，可能會(huì)減弱p 一細(xì)胞k-l-atp通道對(duì)堿月尿類藥 物的反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的過(guò)度蓄積，引起8 細(xì)胞脫敏現(xiàn) 象.英國(guó)前瞻性糖尿病研究(ukpds)中描畫的0 細(xì)胞功能曲 線顯示:g細(xì)胞功能隨著糖尿病診斷年限的延長(zhǎng)而進(jìn)行性下 降，在剛確診時(shí)8 一細(xì)胞還殘存大約60,而

5、隨后無(wú)論采用何種 治療，都無(wú)法避免p 一細(xì)胞功能進(jìn)行性下降.因而從口一細(xì)胞保 護(hù)角度看，需要尋找更合適的治療方法.22型糖尿病病理反應(yīng)的認(rèn)識(shí)目前一般認(rèn)為胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病 發(fā)病的基礎(chǔ).2型糖尿病的一個(gè)主要病理反應(yīng)是葡萄糖刺激的 朕島b 一細(xì)胞分泌朕島素的能力相對(duì)缺乏，這個(gè)缺陷使得朕島p細(xì)胞不能產(chǎn)牛足夠的胰島素來(lái)補(bǔ)償因胰島素抵抗而使組織所 需胰島素增加的量，從而導(dǎo)致高血糖.胰島素抵抗是胰島素受 體本身及使胰島素受體失活的酶或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的多個(gè)缺陷 引起的口.32型糖尿病的主要受體和相關(guān)藥靶在8 一細(xì)胞產(chǎn)牛胰島素，血液循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送胰島素及靶細(xì)胞 接受胰島素并發(fā)揮生理作用三個(gè)步

6、驟中任何一個(gè)岀問(wèn)題均可引 起2型糖尿病病變.3.1提高葡萄糖刺激的朕島素分泌反應(yīng)的受體 大量的證據(jù)表明在糖尿病發(fā)病早期即存在8一細(xì)胞功能缺 陷目前使用的磺月尿類和其他的促胰島素分泌劑，通過(guò)阻斷atp敏感的k離子通道作用，在缺乏高血糖的情況下仍能刺 成都屮醫(yī)藥大學(xué)四川成都611137激胰島素的分泌更為合理的藥物應(yīng)該是純粹以葡萄糖依賴的 方式增加胰島素的分泌_5.如胰升血糖素樣肽一 1受體(gluca gonlikepetidereceptor,glp 1r)屬于七跨膜區(qū)受體族，是一 種選擇性和組織特異性蛋口質(zhì)胰升血糖素樣肽一 1是一種在 消化時(shí)由腸胃系統(tǒng)釋放出來(lái)的物質(zhì)，能促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰 島

7、素從胰腺的細(xì)胞中釋放出來(lái).gip- 1受體通過(guò)與其內(nèi)源配 體glp 一 1結(jié)合后，可以刺激0 細(xì)胞的增牛，促進(jìn)胰島素的分 泌，增加胰島素敏感性，抑制胰升血糖素水平,減慢胃的排空，能 有效地應(yīng)用于2型糖尿病的治療，且不會(huì)產(chǎn)生低血糖1_6.3.2控制肝臟葡萄糖產(chǎn)量的受體選擇性作用于糖原合成，分解及糖異生過(guò)程中的關(guān)鍵酶，通過(guò)促進(jìn)肝糖原分解和糖異牛作用而升高血糖，應(yīng)用受體拮抗劑 或中和抗體可以扌吉抗高血糖.如一葡萄糖琶酶，該酶能催化n2,1,4,2糖昔鍵水解，促進(jìn)小腸內(nèi)麥芽糖，蔗糖等寡糖的水解. 選擇性作用與該酶的拮抗劑能抑制小腸上段”一葡萄糖井酶的 活性，阻斷碳水化合物的消耗和葡萄糖的吸收，從而達(dá)到

8、控制血 糖過(guò)高的目的目前研究得較多的還有胰升血糖素受體(gluca- gonreceptor,gcg一r),糖原合成酶(glycogensynthase,gs)和 葡萄糖激酶(glucokinase,gck)等.3.3針對(duì)胰島素受體及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的藥物作用靶點(diǎn) 外周組織和肝臟的胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的 作用是不容置疑的藥物作用的機(jī)制是抑制與胰島素受體失活 有關(guān)的酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的靶點(diǎn).3.3.1朕島素受體:膜島素受體(insulinreceptor,insr)- 種具有酪氨酸激酶活性的穿膜蛋當(dāng)胰島素與受體的a 一亞 單位結(jié)合后，受體構(gòu)象改變,b亞單位上的激酶被激活,導(dǎo)致其8

9、亞單位上酪氨酸殘基自身及其底物的磷酸化,由一系列信號(hào) 傳導(dǎo)過(guò)程產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用11 332蛋白酪氨磷酸酶(ptps):蛋白酪氨磷酸酶(ptps)可使 胰島素受體酪氨酸去磷酸化，活性降低,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻該酶中 的ptp113屬細(xì)胞內(nèi)酶，對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)起負(fù)調(diào)控作用.胰島 medicineandphilosophy(clinicaldecisionmakingforumedition).feb2009,vol30,no2.totalno375治療糖尿病創(chuàng)新藥物研究一一崔秋兵等素抵抗及2型糖尿病患者胰島素靶組織中ptpi表達(dá)增強(qiáng).且 這種增敏作用有組織特界性，可增加骨骼肌對(duì)葡萄糖

10、的攝取，而 對(duì)脂肪組織無(wú)明顯影響1_1".3.4肥胖，脂代謝和脂肪毒性方面的藥物作用靶點(diǎn) 肥胖者大多存在胰島素抵抗，并與糖尿病，脂質(zhì)代謝異常， 動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓等集結(jié)出現(xiàn)，是糖尿病，心血管疾病的獨(dú) 立危險(xiǎn)因素.如過(guò)氧化物酶增殖體活化受體ppar7 (peroxisomeproliferatoractivatedreceptors7)m 于核激素受 體，是脂肪細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)也參與朕島素皺感性 的調(diào)節(jié)以及脂肪形成和脂肪細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控糖，脂代謝， 動(dòng)脈粥樣硬化形成及炎性反應(yīng)中起重要作用.ppar7對(duì)糖代 謝的調(diào)節(jié)主要是增加外周組織的胰島素敏感性.在脂代謝方 面，由于f

11、fa水平升高可降低胰島素敏感性，減少肌肉中葡萄 糖的攝取,ppar7受體的活化可促進(jìn)脂肪組織屮脂質(zhì)，脂肪酸 的利用，但不增加轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉組織的ffa,使肌肉組織對(duì)ffa 的攝取減少,從而降低胰島素抵抗4治療2型糖尿病新先導(dǎo)化合物的研究概況 根據(jù)以上藥物治療新靶點(diǎn)，合成了一系列新活性化合物. 這些化合物能直接或間接地與受體和藥靶作用,干預(yù)機(jī)體內(nèi)部 的調(diào)節(jié)，使機(jī)體達(dá)到一個(gè)平衡狀態(tài)治療2型糖尿病新先導(dǎo)化 合物的研究主要涉及以下幾個(gè)方面:(1)增加葡萄糖依賴的胰島 素分泌;(2)減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生;(3)通過(guò)特定的分子位點(diǎn)作 用于胰島素信號(hào)通路;(4)針對(duì)肥胖和改善脂質(zhì)代謝，增進(jìn)月夷島 素作用(或分泌

12、)zh創(chuàng)新藥物來(lái)自新先導(dǎo)化合物，先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)在新先導(dǎo)化 合物的篩選上起到了重要的作用，如在高通量藥物篩選中，組合 化學(xué)合成與組合生物合成技術(shù)為高通量藥物篩選提供了大量的 化合物，擴(kuò)大了藥物發(fā)現(xiàn)的范圍;蛋白質(zhì)組學(xué)的研究為高通量篩 選提供了大量的新的藥物靶點(diǎn);生物芯片技術(shù)為高通量篩選提 供了更多的信息基因組學(xué)從基因水平揭示這些差異的遺傳特 征，從而指導(dǎo)合理用藥，提高用藥的安全性和有效性.代通訊作者)參考文獻(xiàn)f lbolens,feldmanl,vassyj,etal.systematicreview:comparative effectivenessandsafetyoforalmedicati

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14、5,14:207214.5 rambiritchv,naidoop,butkown.doseresponserelationships ofsulfonylureas:willdoublingthedosedoubletheresponsej.southernmedicaljournal,2007,100( 11): 1132 一 1136.6 shargorodskym,boazm,davidovitzi,eta 1 .parametersinhyper tensivepatientswithandwithoutglucoseintolerancej.journalof thecardiom

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17、sine:in 一 sulinreceptorsignalingcharacteristicsinvivoj.diabetes,2005, 54(2):361366.12 klopfensteinsr,evdokimov aqcolsonao,eta 1.1,2,3,4 tetrahydroisoquinolinylsulfamicacidsasphosphataseptpibin一 hibitors j .bioorgmedchemlett,2006,16(6): 1574 1578.13 morettoaf,kirincichsj,xuwx,eta 1 .bicyclicandtricyc

18、lic thiophenesasproteintyrosinephosphataselbinhibitorsfj.bioorgmedchem,2006,14(7):21622177.14 minkn,wonk0,kimyh,etal.inhibitionofproteintyrosinephos一 phatase 1 bbyditerpenoidsisolatedfromacanthopanaxkoreanumj. bioorgmedchemlett,2006,16( 11 ):3061 3064.15 couturierc,sarkisc,s6ronk,etal.silencingofob一

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