水飛薊素藥學(xué)研究進(jìn)展

1、發(fā)布日期20041201欄目中藥藥物評(píng)價(jià)>>中藥質(zhì)量控制標(biāo)題水飛薊素藥學(xué)研究進(jìn)展作者李計(jì)萍部門(mén)正文內(nèi)容審評(píng)一部 李計(jì)萍水飛薊素是由菊科植物水飛薊Silybum Marianum L.果實(shí)中提取得到的水難溶性黃酮類(lèi)化合物（總黃酮）。1968年H.Wagner等從中提取得黃酮類(lèi)化合物,命名為水飛薊素（Silymarin)。藥理實(shí)驗(yàn)證明,Silymarin對(duì)多種肝臟毒物引起的肝臟損傷有明顯的保護(hù)作用。其靶器官為肝臟,進(jìn)入體內(nèi)后主要與血漿蛋白結(jié)合,以結(jié)合型水飛薊素的形式存在于血漿、膽汁及尿液中。對(duì)抗肝損傷藥物具有穩(wěn)定細(xì)胞膜,改善肝功能的作用,對(duì)急慢性肝炎、肝硬變和代謝中毒性肝損傷具有較好的

2、療效。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)這一天然藥物不僅具有保肝利膽作用,而且還有明顯的抗脂質(zhì)過(guò)氧化,抗輻射,清除自由基和抗胃潰瘍等作用。其毒性小,無(wú)致畸和誘變作用,在降血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化,預(yù)防腦缺血,抗血小板聚集等方面顯示出可喜的效果1。由于水飛薊素難溶于水及一般有機(jī)溶劑,口服吸收差，其生物利用度較低,從而影響了其臨床療效。國(guó)內(nèi)外研究工作者正在積極開(kāi)發(fā)研制其復(fù)合物，或是通過(guò)其它途徑改善其生物利用度，或是研究其注射劑，以提高療效，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。下面就對(duì)其化學(xué)成分、檢測(cè)方法及制劑等研究狀況作一綜述。1 化學(xué)成分及其理化性質(zhì)211 化學(xué)成分20世紀(jì)60-80年代末，以H.wagner為代表的西德藥學(xué)家從水飛薊中分離提

3、取得有效成分，稱(chēng)之為水飛薊素，是一類(lèi)新型的具有C9取代基的黃酮類(lèi)化合物，即以二氫黃酮醇和苯丙素類(lèi)衍生物縮合而成的黃酮木脂素類(lèi)。主要有水飛薊賓(Silybin)、異水飛薊賓、水飛薊寧(,Silydianin)、水飛薊亭（SilyChristin)、水飛薊醇等。1975年竹本常松等從水飛薊種子中除獲得了水飛薊賓等異構(gòu)體外，還獲得了兩種新黃酮醇木脂素，經(jīng)紅外、紫外及核磁共振等分析，確定其結(jié)構(gòu)為2，3-脫氫水飛薊賓和2，3-脫氫水飛薊亭。1979年Merlini等分離得到異水飛薊賓，并推測(cè)水飛薊賓和異水飛薊賓可能分別為兩個(gè)非對(duì)映體的混合物（C2、C3為同一結(jié)構(gòu)，C2、C3是反式結(jié)構(gòu)）。其中三種主要成分

4、為水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭。分別存在其立體異構(gòu)體,比例為1:1。這些同分異構(gòu)體的分子式為C25H22O10,分子量為482。在水飛薊素中,水飛薊賓:異水飛薊賓:水飛薊寧:水飛薊亭比例為3:1:1:1,其中水飛薊賓含量最高,活性也最高。我國(guó)于1972年，由德國(guó)引進(jìn)水飛薊，在各地推廣種植取得成功。常鳳崗等研究了我國(guó)引種的水飛薊化學(xué)成分，得到兩個(gè)單體，并與國(guó)外的栽培品種進(jìn)行了比較，經(jīng)IR、UV、13H、13C、MS等鑒定為水飛薊賓和水飛薊寧。 12 理化性質(zhì)由丙酮加石油醚所得水飛薊賓，為含1分子水之晶體,mP167,180分解。由甲醇加水所得水飛薊賓，熔點(diǎn)180。0.25g在

5、l00m1丙酮+乙醇中D20為+11,UVmax（甲醇）288nm（lg E4.33)。水飛薊賓溶于丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇,微溶于氯仿,不溶于水。藍(lán)其田等將適量水飛薊賓純品溶于無(wú)水乙醇中,于288±lnm處測(cè)得吸收系數(shù)E288為456±1.8。張南生等將水飛薊素溶于甲醇中,在288±lnm處測(cè)得吸收系數(shù)E為475.0,RSD=0.02%。王鴻辰等研究了水飛薊素在不同溶媒中的溶解量,以PEG-400為最高,依次為乙醇、丙二醇、甘油。陳大為等測(cè)得了水飛薊素在水中的溶解度為0.0401mg/ml。 2 定量分析方法目前水飛薊素的測(cè)定方法主要有分光光度法、薄

6、層掃描法、HPLC法。21 分光光度法國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的水飛薊素原料藥主要采用的是分光光度法（比色法），以水飛薊賓計(jì)測(cè)定水飛薊素總黃酮的含量。主要是加甲醇溶解，加2、4-二硝基苯肼溶液，nm=490nm下測(cè)定。部頒及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的益肝靈片和膠囊分別采用加甲醇超聲處理，濾過(guò)，在288nm下,以水飛薊賓計(jì)測(cè)定水飛薊素總黃酮的含量3。李鳳前等用一階導(dǎo)數(shù)分光光度法對(duì)水飛薊素固體分散體中總黃酮進(jìn)行了測(cè)定，該法可以排除PEG-6000載體對(duì)固體分散體中總黃酮測(cè)定的干擾。422 薄層掃描法吳知行等5采用CS-910型薄層掃描儀在硅膠G-0.6%CMC板上,以氯仿-丙酮一甲酸(9:2:1)二次展開(kāi),對(duì)水飛薊賓水

7、溶性衍生物和制劑進(jìn)行分析,s=288nm,R=430nm。羅淑榮等采用CS-930型雙波長(zhǎng)薄層掃描儀對(duì)益肝靈片中活性成分水飛薊賓和水飛薊亭進(jìn)行了分離測(cè)定,展開(kāi)劑:甲苯-醋酸乙酯一冰醋酸(2:1:0.5),顯色劑:0.4%二氯氧鋯無(wú)水乙醇溶液,s=30Onm,R=365mm。623 高效液相色譜法檢測(cè)波長(zhǎng)288nm。對(duì)制劑中水飛薊亭、水飛薊寧和水飛薊賓的含量進(jìn)行了測(cè)定，對(duì)大鼠、家兔及人體中生物利用度進(jìn)行了考察。231 藥材及制劑Quercia等用HPLC法分離測(cè)定了水飛薊亭、水飛薊寧和水飛薊賓,色譜條件:Chromosorb RP8m柱,流動(dòng)相為MeOH-0.02M H3P04(40:

8、60)。 pashaHIltor等分離了水飛薊賓和異水飛薊賓的峰,色譜條件:C18柱,用THF-H20(36:64)洗脫, 定天明等建立了一種用HPLC法分離測(cè)定利肝隆膠囊、益肝靈片、復(fù)方益肝靈片中水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧等4個(gè)主要有效成分含量的方法,色譜條件:以shim-Pack VP一ODS(150mm×4.6mm,5m)及預(yù)柱（lmm×4.6mm,5m)為分析柱,甲醇與混合溶劑水-二氧六環(huán)(9:1)按梯度洗脫為流動(dòng)相,流速為1.5ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為288nm,柱溫為40。姚水寶等用梯度高效液相色譜法分離測(cè)定了利加隆片（德國(guó)）中水飛薊賓的含量,色譜

9、條件:采用Shimpark CLC C18柱(150mm×6m，5m)色譜柱,加YWG預(yù)柱，甲醇-水(38：62)為流動(dòng)相,梯度洗脫條件為0-15min，甲醇30-70%；15-20min，甲醇70%，流速1.0ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)288nm。6-7232 生物樣品P.Morazzoni等研究了水飛薊素的主要成分在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，色譜條件: Lichrosorb Dio 15m柱,流動(dòng)相為正己烷-乙醇(80:20),流速1.2ml/min,分別測(cè)定了水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭在血漿中的含量。Martinelli等采用HPLC法定量分析人體血漿和尿液中水飛薊賓

10、的含量,色譜條件:Lichrosorb Diol (150mm×3mm id)正相柱,流動(dòng)相為正己烷-乙醇(70:30)用120l/L的85%磷酸酸化，流速0.8ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)214nm。此方法沒(méi)有將水飛薊賓和異水飛薊賓分離測(cè)定。MasCher等采用RP-HPLC法對(duì)血漿中游離和結(jié)合的水飛薊賓和異水飛薊賓分離測(cè)定,色譜條件:Nudeosi1 120-4C18（80mm×4mm）柱,流動(dòng)相為甲酸-0.02mol/L磷酸(1:1),流速1.0ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)285nm。Rickling等采用柱切換電化學(xué)檢測(cè)的HPLC法和反相紫外檢測(cè)的HPLC法將血漿中游離的總的水

11、飛薊賓和異水飛薊賓進(jìn)行分離測(cè)定,內(nèi)標(biāo)物為橙皮素,色譜條件:Nucleosi1 120-3C18柱(125m×3m),Nacleosi1 120-5Cl8保護(hù)柱(ll×3mm,ID),流動(dòng)相為甲醇和0.1mol/L磷酸鹽緩沖液(60:40),流速0.5ml/minm?？姾＞葘?duì)水飛薊賓固體分散體膠囊的人體生物利用度進(jìn)行了測(cè)定，建立了測(cè)定人血漿中水飛薊賓的反相高效液相色譜法,色譜條件:采用u Bondapak C18(300mm×4.6m)色譜柱,甲醇-乙晴一磷酸鹽緩沖液(pH3.0,29:20:50)為流動(dòng)相,以萘酚為內(nèi)標(biāo),檢測(cè)波長(zhǎng)288nm。史向國(guó)等建立了測(cè)定大鼠

12、血漿中水飛薊賓濃度的反相高效液相色譜法,色譜條件:Kromasil C18柱(150mm×4.6mm,5m),流動(dòng)相為乙腈-甲醇一磷酸二氫鹽緩沖液(體積比為24:24:50,pH=5),檢測(cè)波長(zhǎng)為288nm。江波等對(duì)水飛薊素磷脂復(fù)合物家兔體內(nèi)生物利用度進(jìn)行了測(cè)定，建立了測(cè)定兔血漿中水飛薊賓的反相高效液相色譜法,色譜條件:采用國(guó)產(chǎn) C18柱(150mm×4.6m，5m)色譜柱,醋酸-甲醇-水(1：38：62)為流動(dòng)相,檢測(cè)波長(zhǎng)288nm。8103 制劑研究水飛薊素目前劑型有口服制劑:水飛薊素片、益肝靈片、水飛薊賓卵磷脂復(fù)合物硬膠囊。商品名有:利肝隆,利加隆,益肝靈等。注射劑:

13、主要是做成水飛薊賓衍生物,如:葡-N甲胺鹽,二乙胺鹽,N,二甲基甘氨酸鹽,玻淚酸酶鈾鹽等或制成包合物再做成水溶性注射劑。 在我國(guó),生產(chǎn)水飛薊素制劑有幾十年的歷史,常見(jiàn)的劑型主要為片劑、膠囊,現(xiàn)在尚有德國(guó)馬博士制藥廠生產(chǎn)的水飛薊素制劑在我國(guó)銷(xiāo)售。這些制劑主要為水飛薊素提取物或游離水飛薊賓,在其釋放度和生物利用度試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)結(jié)果均不理想。有的制劑根本不能有效崩解,影響釋放。李鋼等對(duì)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的水飛薊素片的溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。11由于水飛薊素難溶于水及一般有機(jī)溶劑,口服吸收差，其生物利用度較低,從而影響了其臨床療效。為改善其生物利用度， 國(guó)內(nèi)外藥學(xué)工作者作了大量的工作。改善難溶性藥物吸收的措

14、施一般有超細(xì)粉碎、成鹽，添加助溶劑等。近年來(lái)采用制成環(huán)糊精包合物、固體分散體，合成磷脂復(fù)合物，制成不同劑型等方法，研究表明，溶出度及生物利用度大大提高。3 1 成鹽、成酯制成注射劑國(guó)外對(duì)水飛薊賓一葡甲胺鹽、水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽、水飛薊賓環(huán)糊精、水飛薊賓磷酸鹽、水飛薊賓-磷脂酰膽堿復(fù)鹽等的研究報(bào)道較多。主要是水飛薊賓磷脂酰膽堿復(fù)鹽,是意大利Imverni della befra公司開(kāi)發(fā)的脂溶性制劑,并于1985年7月申請(qǐng)歐州專(zhuān)利,同時(shí)也在美國(guó)、日本等十幾個(gè)國(guó)家申請(qǐng)專(zhuān)利。它不僅改善了水飛薊賓的生物利用度,提高了療效,而且還具有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多種作用,因而應(yīng)用范圍較廣。國(guó)內(nèi)研制的水飛

15、薊素復(fù)合物較局限僅限于水飛薊素水溶性衍生物如水飛薊賓.葡甲脂鹽、水飛薊賓鄰苯二甲酸單酸納鹽的注射劑1。王鴻辰2等研究了水飛薊素在非水溶媒、復(fù)合溶媒中的溶解性能。結(jié)果表明：聚乙二醇-乙醇-水（5：2：3）混合溶媒中可溶解16mg/ml，可作為注射劑的溶媒。但制成的注射液加水稀釋至含水量占75%以上時(shí)即出現(xiàn)渾濁，因此只可作肌肉注射，不宜靜脈注射。32 固體分散技術(shù)的應(yīng)用固體分散技術(shù)可通過(guò)增大藥物的表面積，使藥物較快溶解，藥物在固體分散體中具較大的表面積，載體又可抑制藥物聚集及對(duì)藥物有抑晶性等，從而大大提高溶解度和溶出速率，促進(jìn)藥物的溶出和吸收。在固體分散體載體的應(yīng)用中，最常用的水溶性載體為PEG4

16、000和PEG6000，他們的熔點(diǎn)低，毒性小。在腸胃道易吸收，不干擾藥物的含量測(cè)定，能夠顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度?？姾＞?對(duì)水飛薊賓固體分散體膠囊的人體生物利用度進(jìn)行了測(cè)定，比較了水飛薊賓固體分散體膠囊與片劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，膠囊的Cmax和AUC0-1值較大。對(duì)兩種制劑的Cmax和AUC0-1、Tmax經(jīng)T檢驗(yàn)和方差分析，均有顯著性差異（P小于0.01），以片劑為標(biāo)準(zhǔn)，膠囊劑的相對(duì)生物利用度為F=219%，吸收優(yōu)于片劑。固體分散技術(shù)是近幾十年發(fā)展起來(lái)的制劑新技術(shù),是指制備制劑時(shí)固體藥物,特別是難溶性藥物的分散技術(shù)，該技術(shù)目前主要有藥物微粉化,制成粉狀溶液或溶劑沉淀物,制

17、成固體分散體三大類(lèi)。國(guó)內(nèi)藥學(xué)工作者采用不同的水溶性載體將水飛薊素制成固體分散體,并對(duì)增溶方法進(jìn)行了比較研究。陳大為等1214曾分別制備水飛薊素PEG熔融物、PVP共沉淀物、環(huán)狀糊精包合物及分別制備了水飛薊素與可壓性淀粉、微晶纖維素、-環(huán)狀糊精的研磨混合物,并與國(guó)產(chǎn)水飛薊素片及德國(guó)的利肝隆片進(jìn)行比較,其溶解度與一定時(shí)間的最大溶出量均有了30-60倍數(shù)的提高。通過(guò)紫外、紅外及薄層掃描等多種分析方法的鑒定,固體分散體及研磨混合物中水飛薊素的結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變。鄧?yán)虻?5以尿素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188等三種載體,用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,并進(jìn)行差熱分析、X射線粉末衍射分析

18、以鑒別藥物在載體中的存在狀態(tài),最后進(jìn)行了體外溶出研究。結(jié)果表明水飛薊賓在PVP中以無(wú)定型存在,在泊洛沙姆188中以微細(xì)結(jié)晶存在,在尿素中大部分仍以晶體形式存在,少量以分子狀態(tài)存在。溶出研究結(jié)果表明,泊洛沙姆188作載體的水飛薊賓固體分散體的溶解度最大,溶出速度最快。朱鉉等16研究了載體與表面活性劑對(duì)水飛薊素固體分散體中水飛薊賓溶出速度的影響,得出了水飛薊素以聚乙二醇為載體的固體分散體提高水飛薊賓的溶出速率的結(jié)論。湯秀珍等17以聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙二醇6000,聚乙二醇6000與吐溫-80混合載體,制備固體分散體:以-CD、HP-CD制備包合物,測(cè)定溶解度及體外溶出速度。結(jié)果:水中溶解

19、度PVP固體分散體大于包合物,載體比例越大,藥物溶出愈快:比例相同時(shí),PVP固體分散體溶出最快。結(jié)論:PVP K30作為水飛前素團(tuán)體分散體的載體,載藥量大,增溶效果顯著。李風(fēng)前等18研究了PEG6000固體分散體系對(duì)難溶性藥物增溶的相關(guān)晶格變化規(guī)律。結(jié)果,與原藥比較,固體分散體中的藥物的釋放速率明顯增大,PEG6000固體分散體系對(duì)難溶性藥物水飛薊素具有顯著的增溶作用。X-射線多晶衍射分析表明,PEG6000及藥物在國(guó)體分散體中的晶格點(diǎn)與面間距離、衍射峰位移及相對(duì)強(qiáng)度等發(fā)生了規(guī)律性變化,藥物和載體間無(wú)相互作用。結(jié)論:PEG6000固體分散體的增溶作用與載體材料和藥物的晶格參數(shù)的改變密切相關(guān)。3

20、3 水飛薊素磷脂復(fù)合物從固體制劑角度來(lái)看，磷脂復(fù)合物為一種較為特殊的固體分散體，他有固定的熔點(diǎn)，是一種其化學(xué)本質(zhì)較穩(wěn)定，不同于藥物和磷脂的分子化合物（絡(luò)合物），該類(lèi)化合物隨磷脂種類(lèi)及藥物磷脂比例的不同而不同，一個(gè)磷脂分子可與不同數(shù)目的藥物分子結(jié)合。復(fù)合物光譜學(xué)特征推斷，藥物與磷脂的極性基團(tuán)部分發(fā)生了較強(qiáng)的相互作用，抑制了分子中單鏈的自由轉(zhuǎn)動(dòng)，而磷脂的兩個(gè)長(zhǎng)脂肪酸鏈不參與復(fù)合反應(yīng)，可自由移動(dòng)，包裹了磷脂的極性部分形成一個(gè)親脂性的表面，使復(fù)合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的脂溶性。它改變了藥物的理化性質(zhì)，使藥物的脂溶性增加，水溶性減少。促進(jìn)藥物分子與細(xì)胞膜結(jié)合而促進(jìn)吸收，提高藥物的生物利用度19。張光軍等對(duì)水飛薊賓

21、卵磷脂復(fù)合物理化性質(zhì)進(jìn)行了研究，通過(guò)紅外光譜和磷核磁共振波譜進(jìn)行分析，水飛薊賓和卵磷脂分子中均含有多個(gè)碳原子，其碳核磁共振譜非常復(fù)雜，不易識(shí)別，而水飛薊賓中不含磷原子，卵磷脂中只有一個(gè)磷原子，對(duì)照卵磷脂和水飛薊賓的磷核磁共振圖譜，即可判斷水飛薊賓與卵磷脂在磷酸根基團(tuán)上是否生成新的化學(xué)鍵。作者認(rèn)為，水飛薊賓和卵磷脂在適宜的條件下制備的是一種分子型復(fù)合物，水飛薊賓與卵磷脂之間沒(méi)有新的共價(jià)鍵形成，沒(méi)有新的化合物形成，故水飛薊賓及卵磷脂自身化學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)不會(huì)改變。該復(fù)合物提高了水飛薊賓的脂溶性，故推測(cè)可以提高血藥濃度和生物利用度20。對(duì)水飛薊素磷脂復(fù)合物的研究較深入，文獻(xiàn)報(bào)道較多19，用四氯化碳、鬼筆

22、堿處理大鼠，造成肝損傷的病理模型，灌胃給予水飛薊素復(fù)合物，結(jié)果顯示AST和ALT明顯降低，而相應(yīng)的水飛薊素僅引起兩種酶的輕微下降。究其原因，除磷脂復(fù)合物改善藥物的胃腸道吸收外，可能卵磷脂穩(wěn)定肝細(xì)胞膜與水飛薊素抗肝活性產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。Daniele Savio等2研究了水飛薊素與卵磷脂1：2比例制成的軟膠囊與其同比例混合的硬膠囊之間的差異，結(jié)果表明，軟膠囊的Cmax為硬膠囊的三倍，AUC-1是硬膠囊的2倍，Tmax也明顯縮短。Gatt等采用交換液相色譜法，分別測(cè)定了健康志愿者口服水飛薊素及其磷脂復(fù)合物的血漿藥物濃度，結(jié)果表明，磷脂復(fù)合物的達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，峰濃度較高，消除半衰期快，曲線下面積是游離藥

23、物的3倍。國(guó)內(nèi)學(xué)者21-22采用HPLC 法對(duì)家兔體內(nèi)生物利用度進(jìn)行了研究，結(jié)果與Gatt等所測(cè)定的基本一致。Morazzoni P等23研究了大鼠體內(nèi)口服給藥藥物動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明：給予復(fù)合物后，水飛薊素在尿液與膽汁中的回收率較給予水飛薊素的有顯著提高，分別從0.032%和0.001%提高到3.26%和3.73%，血漿中水飛薊素的濃度也大大高于后者。可見(jiàn)磷脂復(fù)合物可促進(jìn)水飛薊素的吸收，提高血漿和膽汁中藥物的濃度，從而提高了生物利用度。4 小結(jié)41 水飛薊素的化學(xué)成分基本清楚，但對(duì)于各異構(gòu)體的分離還有待進(jìn)一步研究。42 HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，以水飛薊賓計(jì)算水飛薊賓及異水飛

24、薊賓的量基本可行，但尚需進(jìn)一步探討。質(zhì)量控制以總黃酮和水飛薊賓的含量測(cè)定進(jìn)行控制。43 現(xiàn)階段新藥申報(bào)中存在的問(wèn)題：主要是改劑型品種、申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的品種，在研究中制劑的劑量折算應(yīng)以水飛薊素總黃酮含量進(jìn)行折算。輔料用量、加入的分散劑選擇缺乏比較研究依據(jù)。對(duì)藥品的溶出及生物利用度是否有影響，安全性如何應(yīng)提供依據(jù)。44 目前國(guó)內(nèi)已有磷脂復(fù)合物、固體分散技術(shù)應(yīng)用于水飛薊素制劑的研究中，制成滴丸劑、軟膠囊劑、膠囊劑等。相信隨著制劑技術(shù)的發(fā)展、新輔料、復(fù)合型輔料、表面活性劑的應(yīng)用，將有望解決水飛薊素水溶性低而影響療效的缺點(diǎn)，充分利用我國(guó)大量種植的水飛薊資源，使水飛薊素更好的服務(wù)于人

25、類(lèi)，有更廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)1、 苑輝卿等.水飛薊素及其復(fù)合物的近期研究，國(guó)外醫(yī)學(xué).中醫(yī)中藥分冊(cè)1996，18（1）：352、 朱鉉等.水飛薊素及其制劑的研究進(jìn)展，中國(guó)野生植物資源,2001, 20（3）：47493、 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局,國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn):益肝靈片（中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn),中藥成方制劑,第八冊(cè),第154頁(yè),益肝靈片WS34-1618-93。）4、 李風(fēng)前,等:水飛薊素固體分散體中總黃酮的測(cè)定,中草藥,2002,33:31335、 吳知行等.水飛薊賓及其水溶性衍生物和制劑含量測(cè)定方法的研究 南京藥學(xué)院學(xué)報(bào)，1981，12（2）：28366、 定天明,田頌九,張正行等.水飛薊素制劑中有效成分HPLC分離測(cè)定，藥物分析雜志,1999,19(3):3043077、 姚水寶等 梯度高效液相色譜法分離測(cè)定了利加隆片（德國(guó)）中水飛薊賓的含量 中國(guó)藥業(yè)；2001，10（8）：138、 繆海均,李志遠(yuǎn),劉呆林.反相高效液相色譜法測(cè)定人血漿中水飛薊