腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學-m

1、腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學Onco-cardiology and Cardio-oncology江蘇省人民醫(yī)院 腫瘤科 黃 香腫瘤幸存者的心臟毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍） 在腫瘤幸存者的長期隨訪中，心血管并發(fā)癥的發(fā)生率遠高于對照組Armstrong GT, Oeffiger KC, Chen Y et al. J. Clin. Oncol. 31(29), 36733680 (2013)腫瘤細胞死亡心血管疾病腫瘤治療 化療 放療 靶向治療 免疫治療血管毒性 高血壓 血栓形成 外周血管疾病心臟毒性 左心功能不全 心臟衰竭 心律失常 心肌炎 心包疾病腫瘤所致心臟病變 心臟轉移 惡液質所

2、致心臟淀粉樣變性 類癌心臟病心臟腫瘤 黏液瘤 脂肪瘤 橫紋肌瘤 肉瘤 原發(fā)性淋巴瘤發(fā)生腫瘤和心血管疾病共同危險因素遺傳易感性、肥胖、吸煙、高脂血癥、 糖尿病、久坐、老年預防和治療 A:Accessment; Aspirin; ACEI B:blood-pressure conctrol; Beta-blocker C: Cholesterol lowering, Cigarette cessation D: Diet; Dose of chemotherapy; Diabetes management E: Exercise; Echocardiography腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學內容提要

3、腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學的定義 可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物 心臟毒性的監(jiān)測 心臟毒性的管理常見心臟不良事件 蒽環(huán)類、單抗、TKI、烷化劑、紫杉醇類左心功能不全和心臟衰竭 氟尿嘧啶類、鉑類、VEGF抑制劑、放療心肌梗死 VEGF抑制劑惡性高血壓 VEGF抑制劑肺栓塞 蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、單抗、TKI、烷化劑、鉑類、紫杉醇類等惡性心律失常和QT間期延長常見心臟不良事件 蒽環(huán)類、單抗、TKI、烷化劑、紫杉醇類左心功能不全和心臟衰竭 氟尿嘧啶類、鉑類、VEGF抑制劑、放療心肌梗死 VEGF抑制劑惡性高血壓 VEGF抑制劑肺栓塞 蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、單抗、TKI、烷化劑、鉑類、紫杉醇類等惡性心律失常和

4、QT間期延長抗腫瘤藥物心臟毒性定義 抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對癌癥患者進行治療后，藥物對患者心肌和/或心電傳導系統(tǒng)產生毒性作用，從而引起的心臟病變。 具有以下一項或多項特征： LVEF 降低的心肌病， 整體功能降低或室間隔運動顯著下降; 有充血性心力衰竭相關癥狀; 充血性心力衰竭相關體征，如第3心音奔馬律、心動過速等; LVEF 較基線值降低至少 5% 至絕對值55%， 伴有充血性心力衰竭癥狀或體征; 或 LVEF 降低至少 10%至絕對值55%， 不伴隨癥狀或體征。藥物發(fā)生率 （%）藥物發(fā)生率 （%）蒽環(huán)類（劑量依賴性）烷化劑-阿霉素-400mg/m2-550mg/ m2-

5、700mg/m23-57-2618-48- 環(huán)磷酰胺7-28- 表阿霉素（900mgm2）0.9-11.4-異環(huán)磷酰胺90mg/m2）5-18蛋白酶抑制劑- 脂質體阿霉素（900mg/m2）2- 舒尼替尼2.7-19單抗- 帕唑帕尼 7-11- 曲妥珠單抗單藥時為3-8%，與蒽環(huán)類聯(lián)用時可達27%- 索拉非尼4-8- 貝伐珠單抗1.6-4- 拉帕替尼0.2-1.5- 帕托珠單抗0.7-1.2- 伊馬替尼0.2-2.7抗微管藥物- 多西他賽2.3-13- 紫杉醇1輔助化療常用方案（1/3） 方案劑量用藥時間及周期AC（蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺）-T（序貫紫杉類）AC-D多柔比星（A）60mg/m2d1

6、1/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d4方案劑量用藥時間及周期 AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12 EC-wP 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12輔助化療常用方案（2/3） 劑量密集型EC-

7、P（所有周期均預防性應用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d4劑量密集型AC-P（所有周期均預防性應用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 序貫 紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d4方案劑量用藥時間及周期AC 多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 EC 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1 TC多西他賽（T）75mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）60

8、0mg/m2d1 方案劑量用藥時間及周期輔助化療常用方案（3/3） 方案劑量用藥時間及周期TAC（所有周期均預防性應用CSF）多西他賽（T）75mg/m2d11/21d6多柔比星（A）50mg/m2d1 環(huán)磷酰胺（C）500mg/m2d1 FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d3表柔比星（E）100mg/m2d1 環(huán)磷酰胺（C）500mg/m2d1 序貫 多西他賽（T）80-100mg/m2d11/21d3復發(fā)或轉移性乳腺癌常用的單藥化療方案方案劑量用藥時間時間及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d 或80mg/m2d11/7d 多西他賽75mg/m2d11/21d 白蛋白

9、結合型紫杉醇260mg/m2d11/21d 或100150mg/m2d1、8、151/28d卡培他濱1000mg/m2，bidd1141/21d 吉西他濱1000mg/m2d11/7d 長春瑞濱25mg/m2d11/7d表柔比星6090mg/m2d11/21d 多柔比星6075mg/m2d11/21d復發(fā)或轉移性乳腺癌常用的聯(lián)合化療方案方案劑量用藥時間時間及周期TX 多西他賽（T）75mg/m2d11/21d卡培他濱（X）1000mg/m2，bidd114 NX 長春瑞濱（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他濱（X）1000mg/m2 ，bidd114 NP 長春瑞濱（N）25mg/m2

10、d1、81/21d 順鉑（P）75mg/m2分d13 GP 吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d 順鉑（P）75mg/m2分d13 GP 吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d 卡鉑（P）AUC 2d1、8 常用化療藥物心臟毒性的表現(xiàn)和機制蒽環(huán)類 劑量依賴性 、 進展性 、 不可逆性 臨床表現(xiàn)： 急性：主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST 段抬高、T 波異常或 Q-T 間期延長等，患者心功能表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。 慢性：常發(fā)生在化療結束 1 年內，臨床最為常見，主要表現(xiàn)為左心室功能障礙。 遲發(fā)性：常在化療 1 年后

11、或數(shù)年后發(fā)生，主要表現(xiàn)是由于心肌纖維數(shù)量減少，肌漿網結構異常引起擴張型心肌病、充血性心力衰竭等。 機制：蒽環(huán)類藥物與鐵離子反應生成活性氧自由基，增加氧化應激，導致DNA、 蛋白及脂質的損害導致心肌細胞的鈣超載導致心肌細胞線粒體損傷導致心肌細胞凋亡Vejpongsa, P. and E. T. Yeh (2014). J Am Coll Cardiol 64(9): 938-945.曲妥珠單抗 全球第一個臨床使用的針對 ErbB2受體的人源化單克隆抗體 曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關，有可逆性?？稍谥委熤兄挂院蠡謴停俅沃委煏r可產生耐受。 主要表現(xiàn)為無癥狀性LVEF下降及慢性心力衰竭。ERB

12、B2蛋白存在于心肌細胞上，調控著心臟對于應激的反應。ERBB4與ERBB2蛋白發(fā)生交聯(lián)二聚體化，抑制其下游信號傳導通路，可導致心肌細胞凋亡Cote, G. M., et al. (2012). N Engl J Med 367(22): 2150-2153.內容提要 腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學的定義 可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物 心臟毒性的監(jiān)測 心臟毒性的管理超聲心動圖 優(yōu)點： 簡單經濟 可評估LVEF、瓣膜和心包 無射線和造影劑暴露 缺點： 觀察者誤差 晚期心臟結構不可逆改變其他影像學檢查臨床表現(xiàn)超聲心動圖心臟MRI心臟CT核素心肌顯像冠脈疾病/+左心收縮性功能障礙+/+左心舒張性功能障礙+/

13、+心肌纖維化/+/瓣膜疾病+/心包疾病+/心肌炎/+/心肌細胞活性判斷/+/+篩查 什么樣的病人可能出現(xiàn)心臟毒性？診斷 早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測心臟毒性干預 何時給予預防和治療？判斷預后 什么樣的病人可能出現(xiàn)不良預后？精準診療生物標志物 cTnI（心肌肌鈣蛋白） BNP（B 型腦鈉肽） MPO（髓過氧化物酶） H-FABP（心型脂肪酸結合蛋白）、GPBB（糖原磷酸化酶同工酶腦型）等心肌肌鈣蛋白 （cardiac troponin， cTn） 特異性分布于心肌細胞中，心肌損傷后釋放入血，4h后開始升高，持續(xù) 714d。 接受高劑量化學藥物治療后 72h內可出現(xiàn)cTn升高而不伴隨明顯的臨床癥狀。703703

14、位腫瘤病人位腫瘤病人cTnI檢測超聲心動圖每周期化療后3天化療前最后1次化療后1月最后1次化療后1月3月6月12月高劑量化療Cardinale, D., et al. (2004). Circulation 109(22): 2749-2754.cTnI 可以作為預測化療后心臟事件發(fā)生的標志物。 cTnI 陽性提示化療可能導致心臟毒性損傷（敏感性為84%） cTnI持續(xù)陰性提示心臟毒性損傷可能性極低（敏感性為99%） n=63n=145n=4950.08化療后3天化療后1月84%( p0.001）37%(p 0. 08 ng /ml ）患者TIC發(fā)生率更高（62% vs 5%， p50%）。沒

15、有恢復的病人均伴有TnI升高。 cTnI陽性是TIC和LVEF不能恢復的唯一獨立預測因子（HR=22.9; 95% CI, 11.6 to 45.5; P 001和(HR,=2.88; 95% CI,1.78 to 4.65; P 100pg/ml； BNP可作為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的早期預測指標有心臟事件無心臟事件有心臟事件無心臟事件BNP levelBNP levelLenihan, D. J., et al. (2016). J Card Fail 22(6): 433-438. 100名接受蒽環(huán)類治療的病人中，平均BNP水平在治療過程和1年隨訪期中沒有明顯變化； 13名化療一周期后出現(xiàn)B

16、NP暫時性升高的病人沒有發(fā)生心臟功能障礙； 不支持BNP作為監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的標志物。NT-proBNP沒有預測作用。Dodos, F., et al. (2008). Clin Res Cardiol 97(5): 318-326.Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816. 對78 例接受阿霉素和曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者進行標志物檢測 化療后髓過氧化物酶( myeloperoxidase， MPO) 水平變化對心臟毒性損傷有重要的預測作用。 TnI 和 MPO 聯(lián)合檢測能提高心臟毒性損傷風險評估的準確性 。其他新興

17、生物標志物Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816.內容提要 腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學的定義 可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物 心臟毒性的監(jiān)測 心臟毒性的管理治療前心臟危險因素抗腫瘤藥物危險因素基線評估影像學：超聲心動圖生物標志物：cTn，BNP低風險中高風險開始化療進一步評估預防和干預調整化療方案？危險因素評估危險因素心臟病史危險因素 左心功能不全或心衰 冠心病 擴張性/限制性心肌病 嚴重心律不齊抗腫瘤藥物危險因素 高劑量蒽環(huán)類藥物：200mg/m2 心臟毒性藥物使用史 聯(lián)合應用蒽環(huán)類和曲妥珠單抗 胸部放療或縱隔放療史其他心血

18、管危險因素 年齡：蒽環(huán)類：65歲；赫賽?。?0歲 高血壓 糖尿病 高脂血癥 家族遺傳性心臟病史生活方式危險因素 肥胖 吸煙、飲酒史 久坐藥物預防 右丙亞胺雙內酰亞胺類化合物，是一種 生物活化鐵螯合劑，能絡合與蒽環(huán)類藥結合的鐵，去除蒽環(huán)鐵鰲合物中的三價鐵離子，減輕脂質過氧化物產生的心臟毒性。適用于轉移性腫瘤患者使用高劑量蒽環(huán)類藥物（300mg/m2的阿霉素或540mg/m2的表阿霉素） 537例接受包含累積劑量高達360mg/m2阿霉素的抗腫瘤化療方案的ALL或NHL兒童。 聯(lián)合化療方案不降低抗腫瘤療效，不增加毒副反應的發(fā)生率，不增加包含阿霉素的化療方案相關的繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率。 右丙亞胺具有心臟

19、保護作用。左心室縮短分數(shù)左心室壁厚度左心室厚度面積比無事件生存率繼發(fā)腫瘤累積發(fā)生率Asselin, B. L., et al. (2016). J Clin Oncol 34(8): 854-862.DOX+DRZDOX接受高劑量化療且cTnI早期升高（化療后3天）的病人（n=114）R依那普利組（化療結束 1 個月后開始治療并持續(xù) 1 年）安慰劑心功能評估（化療開始前以及化療結束后1 、3 、6 和 12 個月）ACEI/ARB 治療組LVEF 均正常， 無干預組約 43%的患者 LVEF 降幅超過 10%。 1年隨訪期中治療組cTnI升高的比例低于同期的對照組。 早期使用依那普利干預高風險人群有助于預防心臟毒性損傷。Cardinale, D., et al. (2006). Circulation 114(23): 2474-