非抗心律失常藥物致QTQTc間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則(共4頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上ICH關(guān)于“非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則介紹 謝松梅 高晨燕 審評(píng)三部 謝松梅  審評(píng)四部 高晨燕    1背景    一些非抗心律失常藥物具有使心臟復(fù)極化延遲的不良作用，該作用在體表心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)。QT間期是指心室去極化和復(fù)極化的時(shí)程，即QRS波群的起點(diǎn)到T波恢復(fù)到基線(xiàn)時(shí)終點(diǎn)的時(shí)程。心臟復(fù)極化延遲將產(chǎn)生特殊的心臟電生理環(huán)境，這種環(huán)境下，容易發(fā)生心律失常，最常見(jiàn)的是引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），但也可發(fā)生其它類(lèi)型室性快速心律失常。T

2、dP是一種多型性室性快速心律失常，心電圖上表現(xiàn)為圍繞等電線(xiàn)連續(xù)扭轉(zhuǎn)的QRS波群。TdP的一個(gè)特點(diǎn)是，心律失常發(fā)生前室上性心搏中QT間期顯著延長(zhǎng)。TdP易演變成心室纖顫并導(dǎo)致猝死。    由于QT間期延長(zhǎng)的程度可被看作是一個(gè)致心律失常危險(xiǎn)性的相對(duì)的生物標(biāo)記，通常QT間期延長(zhǎng)與TdP之間存在一種定性關(guān)系，對(duì)于那些可能引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的藥物更是如此。由于QT間期與心率呈負(fù)相關(guān)，因此，常規(guī)通過(guò)各種公式將測(cè)得的QT間期校正為較少心率依賴(lài)的QTc間期。然而，尚不明確心律失常的發(fā)生與QT間期或QTc絕對(duì)值增加之間是否存在必然聯(lián)系。大多數(shù)引發(fā)TdP的藥物都可明顯引起QT/QTc間

3、期的延長(zhǎng)（后稱(chēng)作QT/QTc）。由于用藥而引發(fā)的TdP病例（致命與非致命的）已經(jīng)導(dǎo)致一些藥物從市場(chǎng)上撤銷(xiāo)并使另一些藥物歸為二線(xiàn)用藥。由于QT/QTc間期延長(zhǎng)是與提高發(fā)現(xiàn)心律失常敏感性有關(guān)的心電圖表現(xiàn)，因此，新藥在上市前進(jìn)行充分的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括詳細(xì)描述其對(duì)QT/QTc間期影響的特點(diǎn)。    2目的    本指導(dǎo)原則旨在為藥物申請(qǐng)者提供有關(guān)臨床研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋的建議，以助于評(píng)價(jià)藥物潛在的致心臟復(fù)極化延遲的作用。這些評(píng)價(jià)應(yīng)包括測(cè)試新藥對(duì)QT/QTc間期的影響以及對(duì)心血管不良事件的收集。特殊藥物的試驗(yàn)方法應(yīng)個(gè)體化，并取決于藥物的

4、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性特點(diǎn)以及預(yù)期的臨床用途。   藥物對(duì)心臟復(fù)極化影響的評(píng)價(jià)是一個(gè)需要不斷研究的課題。因此，當(dāng)收集到其他新數(shù)據(jù)（臨床與非臨床的）時(shí)，本指導(dǎo)原則將進(jìn)行重新評(píng)價(jià)與修訂。    3適用范圍    本指導(dǎo)原則的建議適用于那些能夠全身吸收的新藥，而不適用于那些分布高度局限和那些局部應(yīng)用且不吸收的藥物。當(dāng)抗心律失常藥物延長(zhǎng)QT/QTc間期作為其臨床發(fā)揮療效的部分機(jī)制時(shí)，則重點(diǎn)在于藥物擬用于臨床的目的而非對(duì)心律失常的控制。盡管本文件原則上關(guān)注新藥的研發(fā)，但其建議也適用于已批準(zhǔn)藥物在開(kāi)發(fā)新劑量或新用法時(shí)可能導(dǎo)

5、致顯著更高的暴露（如最大峰濃度及藥時(shí)下面積）時(shí)。如果對(duì)藥物的新適應(yīng)癥或患者人群進(jìn)行研究時(shí)，也應(yīng)適當(dāng)考慮心電圖的改變。如果藥物或其化學(xué)或藥理學(xué)成分與藥物上市后監(jiān)測(cè)期出現(xiàn)的QT/QTc間期延長(zhǎng)、TdP或心臟猝死有關(guān)，則應(yīng)著重關(guān)注藥物對(duì)QT間期影響的評(píng)價(jià)。    4臨床試驗(yàn)    4.1 評(píng)價(jià)藥物對(duì)QT間期影響的總體方法    在藥物的臨床試驗(yàn)初期，藥物應(yīng)進(jìn)行臨床心電圖評(píng)價(jià)，尤其應(yīng)包括一個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)用以評(píng)價(jià)藥物對(duì)心臟復(fù)極化的影響（全面的QT/QTc研究）。    4.2 全面的QT

6、/QTc研究    全面的QT/QTc研究目的在于通過(guò)測(cè)量QT/QTc間期延長(zhǎng)情況，明確是否該藥物對(duì)心臟復(fù)極化有一個(gè)藥理學(xué)作用閾值。當(dāng)QTc平均效應(yīng)約為10ms時(shí)，作為95%可信區(qū)間上限的校正后的閾值水平約為5ms。試驗(yàn)應(yīng)選擇健康志愿者進(jìn)行（嚴(yán)禁選擇有增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體進(jìn)行），確定一個(gè)藥物是否影響靶患者人群的QT/QTc間期，則將在藥物研發(fā)的后續(xù)階段進(jìn)行深入研究。有些藥物由于安全性和耐受性問(wèn)題而不適于在健康人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)（如精神抑制藥、化療藥），則可選擇患者作為受試者。    進(jìn)行全面的QT/QTc研究的確切時(shí)間取決于試驗(yàn)藥物

7、研發(fā)過(guò)程中的具體情況，但由于該項(xiàng)研究將為后續(xù)的試驗(yàn)提供最大限度的指導(dǎo)，故應(yīng)在臨床研發(fā)早期進(jìn)行。一些基礎(chǔ)臨床數(shù)據(jù)，包括耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于該項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施非常重要，因此，該項(xiàng)試驗(yàn)通常不作為第一項(xiàng)研究。    全面的QT/QTc研究結(jié)果可能會(huì)影響后續(xù)試驗(yàn)所獲得信息的價(jià)值：    如果全面的QT/QTc研究的結(jié)果為陰性，則應(yīng)依照現(xiàn)行的方法在每個(gè)治療領(lǐng)域搜集心電圖數(shù)據(jù)以為藥物研發(fā)的后續(xù)階段進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。    如果全面的QT/QTc研究的結(jié)果為陽(yáng)性，則應(yīng)在藥物研發(fā)的后續(xù)階段進(jìn)行擴(kuò)大的心電圖安全性評(píng)價(jià)。

8、    可能出現(xiàn)下列罕見(jiàn)情況：全面的QT/QTc研究是陰性結(jié)果，但非臨床數(shù)據(jù)卻顯示強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果（如hERG陽(yáng)性在低濃度水平，但體內(nèi)動(dòng)物模型結(jié)果中卻是強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果）。如果其他數(shù)據(jù)無(wú)法解釋這種矛盾，并且試驗(yàn)藥物在藥理學(xué)相關(guān)的范圍內(nèi)，那么在藥物研發(fā)的后續(xù)階段應(yīng)進(jìn)行更大范圍的心電圖安全性評(píng)價(jià)。    4.3 全面的QT/QTc研究后的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)    該評(píng)價(jià)的目的之一是，全面描述藥物對(duì)目標(biāo)患者人群QT/QTc間期的影響，尤其應(yīng)關(guān)注與劑量和濃度相關(guān)的影響。研究中選擇暴露于足夠劑量范圍的患者以及一些具有可能導(dǎo)致TdP發(fā)

9、生的其他危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行試驗(yàn)是很重要的。    此評(píng)價(jià)的另一目的是，在得到全面的QT/QTc研究陽(yáng)性結(jié)果之后，應(yīng)注意收集試驗(yàn)中出現(xiàn)的有關(guān)不良反應(yīng)方面的信息，這包括患者出現(xiàn)明顯的QT/QTc間期延長(zhǎng)（如，500ms）或出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管不良事件表現(xiàn)為心律失常（如TdP）。要對(duì)這些病人可能存在導(dǎo)致這些事件的危險(xiǎn)因素（如存在長(zhǎng)QT綜合癥的基因型）進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)價(jià)。    4.4  臨床試驗(yàn)心電圖數(shù)據(jù)的分析    藥物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)心電圖間期和波形影響的評(píng)價(jià)是任何新藥申請(qǐng)中安全性數(shù)據(jù)的基本組成部分。 &

10、#160;  不論全面的QT/QTc研究的結(jié)果如何，應(yīng)匯總所有試驗(yàn)中作為不良事件所記錄到的心電圖變化并對(duì)其進(jìn)行分析。    4.5  不良事件     除了有關(guān)心電圖間期變化的數(shù)據(jù)外，不良事件數(shù)據(jù)可為藥物潛在致心律失常作用提供另一個(gè)信息，包括：     臨床試驗(yàn)期間治療的提前中止和劑量調(diào)整；    如果可行，應(yīng)提供上市后的不良事件報(bào)告。    盡管藥物導(dǎo)致的QT/QTc間期延長(zhǎng)通常沒(méi)有癥狀，但在服用試驗(yàn)藥物的患者中，某些不良事

11、件發(fā)生率的增加可能預(yù)示著潛在的致心律失常作用。下列臨床事件的發(fā)生率應(yīng)在治療組與對(duì)照組間進(jìn)行比較，尤其當(dāng)有證據(jù)表明藥物具有延長(zhǎng)QT/QTc間期作用時(shí)：    扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）；    猝死；    室性心動(dòng)過(guò)速；    心室纖顫和心室撲動(dòng)；    暈厥；    癲癇發(fā)作。    對(duì)于所有嚴(yán)重心臟不良事件應(yīng)提供患者詳細(xì)的敘述，因?yàn)槠鋵⒆鳛槿魏螄?yán)重事件或?qū)е轮委熤兄故录牟±?。在評(píng)

12、價(jià)藥物導(dǎo)致QT/QTc間期延長(zhǎng)與不良事件的因果關(guān)系時(shí)，應(yīng)注意考慮瞬時(shí)的關(guān)系及事件發(fā)生時(shí)收集到的心電圖結(jié)果。    在評(píng)價(jià)新藥的安全性時(shí)，我們應(yīng)該考慮患者準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的選擇在多大程度上可能影響研究人群出現(xiàn)QT/QTc間期延長(zhǎng)和伴隨不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（如應(yīng)排除以下情況：心臟伴隨疾病或腎/肝功能受損，禁止合并應(yīng)用利尿劑）。大部分理想的臨床試驗(yàn)應(yīng)該包括有足夠代表性的女性和老年患者，以及有伴隨疾病和伴隨治療的目標(biāo)應(yīng)用人群。    此外，還應(yīng)關(guān)注：由于出現(xiàn)QT/QTc間期延長(zhǎng)而中止臨床試驗(yàn)的受試者或患者、在藥物治療中出現(xiàn)明顯QT/QTc延長(zhǎng)或TdP的基因型患者、上市后的不良事件報(bào)告。    5QT/QTc間期延長(zhǎng)作用與評(píng)價(jià)方法的相關(guān)性    很難確定藥物是否對(duì)平均QT/QTc間期具有延長(zhǎng)作用，因?yàn)榇朔N作用很微弱以至于沒(méi)有明顯意義，但心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)顯然隨藥物致Q