第二章口服藥物的吸收

1、本章要求本章要求1 1、掌握影響藥物消化道吸收的生理性因素、藥物因素、掌握影響藥物消化道吸收的生理性因素、藥物因素和制劑因素和制劑因素2 2、熟悉胃腸道的結(jié)構(gòu)、功能及藥物的吸收過程。、熟悉胃腸道的結(jié)構(gòu)、功能及藥物的吸收過程。3 3、了解生物膜的結(jié)構(gòu)和掌握藥物通過生物的轉(zhuǎn)運機制、了解生物膜的結(jié)構(gòu)和掌握藥物通過生物的轉(zhuǎn)運機制4 4、熟悉口服藥物制劑產(chǎn)生不同藥效，毒副反應(yīng)及作用、熟悉口服藥物制劑產(chǎn)生不同藥效，毒副反應(yīng)及作用快慢的主要原因。快慢的主要原因。5 5、了解運用消化道藥物吸收特性，設(shè)計和開發(fā)新的藥、了解運用消化道藥物吸收特性，設(shè)計和開發(fā)新的藥物制劑的可能性。物制劑的可能性。1一、生物膜的結(jié)構(gòu)

2、與功能一、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能 1 1 組成及結(jié)構(gòu)組成及結(jié)構(gòu) 膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類脂雙分子層結(jié)構(gòu)類脂雙分子層結(jié)構(gòu)（生物膜液晶鑲嵌模型）；（生物膜液晶鑲嵌模型）； 生物膜結(jié)構(gòu)生物膜結(jié)構(gòu)不對稱不對稱，具有，具有流動性流動性。 2 2 功能特點：功能特點：選擇透過性選擇透過性23磷脂親水頭磷脂親水頭糖脂糖脂脂質(zhì)雙分子脂質(zhì)雙分子層流動性層流動性分子分子不對不對稱性稱性膜結(jié)構(gòu)半膜結(jié)構(gòu)半透性透性1.1.液體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性藥物液體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性藥物容易透過容易透過2.2.鑲嵌的蛋白質(zhì)具有不同結(jié)構(gòu)，鑲嵌的蛋白質(zhì)具有不同結(jié)構(gòu)，與藥物可逆性結(jié)合與藥物可逆性結(jié)合3.3.小分子水溶性藥物可經(jīng)含

3、水小分子水溶性藥物可經(jīng)含水小孔吸收小孔吸收 1. 1.細胞通路轉(zhuǎn)運細胞通路轉(zhuǎn)運（transcelluar pathway) transcelluar pathway) 藥物借助藥物借助脂溶性脂溶性或或膜內(nèi)蛋白膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細的載體作用，穿過細胞而被吸收的過程。上皮細胞膜以磷脂的雙分子胞而被吸收的過程。上皮細胞膜以磷脂的雙分子層為基本骨架，骨架中鑲嵌有多種藥物的轉(zhuǎn)運蛋層為基本骨架，骨架中鑲嵌有多種藥物的轉(zhuǎn)運蛋白，這是脂溶性藥物及一些經(jīng)白，這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制主動機制吸收的藥吸收的藥物主要途徑。物主要途徑。 2.2.細胞旁路通道轉(zhuǎn)運細胞旁路通道轉(zhuǎn)運（paracellular p

4、aracellular pathway) pathway) 是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。的微孔進入體循環(huán)的過程。4（一）（一）被動轉(zhuǎn)運（被動轉(zhuǎn)運（passive transportpassive transport） 藥物由藥物由高高濃度側(cè)向濃度側(cè)向低低濃度側(cè)遷移而通過生物膜的濃度側(cè)遷移而通過生物膜的轉(zhuǎn)運過程，包括轉(zhuǎn)運過程，包括單純擴散單純擴散和和膜孔轉(zhuǎn)運膜孔轉(zhuǎn)運。 （1 1）影響轉(zhuǎn)運速率的因素影響轉(zhuǎn)運速率的因素： 濃度差（轉(zhuǎn)運過程用濃度差（轉(zhuǎn)運過程用FickFick第一定律第一定律J=PCJ=PC描述）描述） 擴散分子大小擴散分

5、子大小 電荷性質(zhì)（電荷性質(zhì)（膜孔轉(zhuǎn)運膜孔轉(zhuǎn)運中中陰陰離子比離子比陽陽離子易通過）離子易通過） 親脂性（水溶性小分子藥物通過親脂性（水溶性小分子藥物通過膜孔轉(zhuǎn)運膜孔轉(zhuǎn)運擴散）擴散）（2 2）特點特點： 不需載體不需載體 ；不耗能；順濃度梯度轉(zhuǎn)運；不同；不耗能；順濃度梯度轉(zhuǎn)運；不同藥物并存時，如無相互作用，則兩者吸收互不影響；藥物并存時，如無相互作用，則兩者吸收互不影響；無部位特異性（胃、小腸和大腸）。無部位特異性（胃、小腸和大腸）。5（二）載體媒介轉(zhuǎn)運（二）載體媒介轉(zhuǎn)運借助生物膜上借助生物膜上載體蛋白作用載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運，

6、分為程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運，分為促進擴散促進擴散和和主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運兩種。兩種。1.1.促進擴散促進擴散 藥物借助載體，藥物借助載體，順濃度梯度順濃度梯度而進行的轉(zhuǎn)運過程而進行的轉(zhuǎn)運過程轉(zhuǎn)運機制：轉(zhuǎn)運機制：細胞膜上的載體蛋白在膜外側(cè)與藥物結(jié)合后，通過蛋細胞膜上的載體蛋白在膜外側(cè)與藥物結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)自動白質(zhì)自動 旋轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)或 變構(gòu)將藥物轉(zhuǎn)入細胞膜內(nèi)。變構(gòu)將藥物轉(zhuǎn)入細胞膜內(nèi)。 載體蛋白：載體蛋白：離子載體離子載體 通道蛋白通道蛋白 橫跨細胞膜的親水性通道，允橫跨細胞膜的親水性通道，允許適當大小的離子許適當大小的離子順濃度梯度順濃度梯度通過，通過，故又稱為離子通道。具有故又稱為離子通道。具有高選擇性

7、如鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道。高選擇性如鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道。 特點特點： 促進擴散的速度比單純擴散速度快效率高促進擴散的速度比單純擴散速度快效率高 存在最大轉(zhuǎn)運效率需載體參與，超過限度達到飽和存在最大轉(zhuǎn)運效率需載體參與，超過限度達到飽和 有結(jié)構(gòu)特異性如：葡萄糖、有結(jié)構(gòu)特異性如：葡萄糖、 結(jié)構(gòu)類似會產(chǎn)生競爭性結(jié)構(gòu)類似會產(chǎn)生競爭性 藥物借助藥物借助載體蛋白載體蛋白，逆濃度梯度逆濃度梯度而進行的轉(zhuǎn)運過程。而進行的轉(zhuǎn)運過程。特點特點： 需載體需載體存在存在結(jié)構(gòu)相似物結(jié)構(gòu)相似物競爭轉(zhuǎn)運、競爭轉(zhuǎn)運、載體飽和現(xiàn)象載體飽和現(xiàn)象， 轉(zhuǎn)運過程可用轉(zhuǎn)運過程可用米氏方程米氏方程描述；描述； 消耗能量消

8、耗能量ATPATP； 逆濃度梯度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；轉(zhuǎn)運； 結(jié)構(gòu)（載體結(jié)構(gòu)）和部位結(jié)構(gòu)（載體結(jié)構(gòu)）和部位特異性特異性（小腸）；（小腸）； 受代謝抑制劑影響（與受代謝抑制劑影響（與能源能源提供有關(guān)）。提供有關(guān)）。 與與P-P-糖蛋白糖蛋白有關(guān)的有關(guān)的耐藥性耐藥性。 逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn) 主動泵出主動泵出 泊洛沙姆、槲皮素泊洛沙姆、槲皮素mmV CdCdtKC72-2-硝基苯酚硝基苯酚氟化物氟化物a a 轉(zhuǎn)運速度轉(zhuǎn)運速度 轉(zhuǎn)運過程是否轉(zhuǎn)運過程是否載體載體參與。載體參與參與。載體參與米氏方程米氏方程；否則為否則為FickFick擴散方程擴散方程。有載體參與速度快，否則。有載體參與速度快，否則相對慢些。相對慢些。b

9、b 轉(zhuǎn)運方向轉(zhuǎn)運方向 轉(zhuǎn)運過程是否轉(zhuǎn)運過程是否耗能。耗能。主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運耗能耗能為逆濃為逆濃度梯度，另外二種則不度梯度，另外二種則不耗能耗能為順濃度梯度。為順濃度梯度。c c 轉(zhuǎn)運部位的特異性轉(zhuǎn)運部位的特異性 轉(zhuǎn)運過程是否轉(zhuǎn)運過程是否載體載體參與。被動擴散不需參與。被動擴散不需載體參與，無特異性，另外二種則需載體，載體參與，無特異性，另外二種則需載體，存在存在特異性特異性。8被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、促進擴散異同被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、促進擴散異同d 競爭抑制和飽和現(xiàn)象競爭抑制和飽和現(xiàn)象 轉(zhuǎn)運過程是否轉(zhuǎn)運過程是否載體載體參與。被動擴散不需參與。被動擴散不需載體參與，無此現(xiàn)象，另外二種則需載體，載體參與

10、，無此現(xiàn)象，另外二種則需載體，存在此現(xiàn)象存在此現(xiàn)象。90CoJmaxJmax/2km(三) 膜動轉(zhuǎn)運 膜動轉(zhuǎn)運：指通過細胞膜主動變形將藥物攝入到細胞內(nèi)（胞飲和吞噬)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用和向外的出胞作用。膜動轉(zhuǎn)運是細胞攝取物質(zhì)的一種轉(zhuǎn)運形式，與生物細胞膜的流動性特征有關(guān)。具有部位特異性（大腸或小腸下端）具有部位特異性（大腸或小腸下端）主要針對蛋白質(zhì)及脂肪等高分子物質(zhì)。主要針對蛋白質(zhì)及脂肪等高分子物質(zhì)。 11 12131 1 、胃、胃 消化道中最為膨大的部分，消化道中最為膨大的部分， 可控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運?？煽刂苾?nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運。胃液胃液以以胃蛋白酶胃蛋白酶

11、為主的為主的酶類和酶類和0.0.4040.5%.5%的的鹽酸，鹽酸，有有利于利于弱酸性藥物弱酸性藥物的吸收。的吸收。 胃粘膜缺乏絨毛，吸收胃粘膜缺乏絨毛，吸收面積小。面積小。藥物吸收差藥物吸收差。14胃體胃體幽門幽門胃底胃底賁門賁門 （二）小腸（二）小腸 1. 1.組成組成由十二指腸、空腸和回腸組成，全長由十二指腸、空腸和回腸組成，全長4-5m4-5m。由于環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛的存在，小腸的吸收面積較比圓筒形內(nèi)由于環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛的存在，小腸的吸收面積較比圓筒形內(nèi)面積增加約面積增加約600600倍，約達倍，約達200 m200 m2 2左右。左右。15小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖小腸

12、微絨毛示意圖緊密結(jié)合頂側(cè)膜頂側(cè)膜刷狀緣膜刷狀緣膜細胞核側(cè)細胞膜基底膜細胞間隙黏膜側(cè)漿膜側(cè)細胞旁路轉(zhuǎn)運通道細胞旁路轉(zhuǎn)運通道 藥物通過微絨毛后進入血液、淋巴管以及神經(jīng)纖維的藥物通過微絨毛后進入血液、淋巴管以及神經(jīng)纖維的固有層。藥物的吸收途徑可以通過毛細血管壁被血液帶走，固有層。藥物的吸收途徑可以通過毛細血管壁被血液帶走，也可以通過乳糜淋巴到淋巴管，但絨毛中血液速度比淋巴快也可以通過乳糜淋巴到淋巴管，但絨毛中血液速度比淋巴快20010002001000倍，故此淋巴系統(tǒng)作用只占一小部分。倍，故此淋巴系統(tǒng)作用只占一小部分。3 3、大腸、大腸細分為盲腸、結(jié)腸和直腸細分為盲腸、結(jié)腸和直腸 無微絨毛，吸收面積

13、無微絨毛，吸收面積小小并且藥物吸收較差并且藥物吸收較差但但滯留時間長滯留時間長，纖維性食物轉(zhuǎn)運快，滯留短。，纖維性食物轉(zhuǎn)運快，滯留短。功能：儲存食物糟粕、吸收水分、無機鹽功能：儲存食物糟粕、吸收水分、無機鹽及形成糞便。及形成糞便。結(jié)腸結(jié)腸 蛋白酶較少，蛋白酶較少，多肽類多肽類藥物的口服吸收藥物的口服吸收部位部位口服結(jié)腸定位結(jié)藥系統(tǒng)（口服結(jié)腸定位結(jié)藥系統(tǒng)（oral colon-oral colon-specific drug delivery systemspecific drug delivery system，OCDDSOCDDS）直腸直腸 直腸下靜脈直腸下靜脈吸收可減少藥物的首過效吸收可減

14、少藥物的首過效應(yīng)，栓劑、灌腸劑用藥部位。應(yīng)，栓劑、灌腸劑用藥部位。17一、一、胃腸環(huán)境胃腸環(huán)境1 1 藥物藥物pHpH弱酸、弱堿性藥物解離狀態(tài)：弱酸、弱堿性藥物解離狀態(tài)： 胃胃 小腸小腸 大腸大腸 pHpH 13 57 78 13 57 78一些促進胃液分泌的藥物：毛果蕓香堿、山楂一些促進胃液分泌的藥物：毛果蕓香堿、山楂一些抑制胃液分泌的藥物：阿托品、阿司匹林、甘草一些抑制胃液分泌的藥物：阿托品、阿司匹林、甘草中和胃酸的藥物中和胃酸的藥物 ：氫氧化鋁，影響同服藥物吸收：氫氧化鋁，影響同服藥物吸收2 2 胃腸液成分胃腸液成分 如如膽汁鹽加快膽汁鹽加快藥物溶出，藥物溶出，粘液蛋白粘液蛋白與藥物結(jié)合

15、，干擾與藥物結(jié)合，干擾藥物吸收。藥物吸收。 藥物穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性： 酸、堿環(huán)境和胃、腸道酸、堿環(huán)境和胃、腸道酶酶環(huán)境環(huán)境 例如：紅霉素例如：紅霉素 多肽多肽 酶降解存在飽和現(xiàn)象酶降解存在飽和現(xiàn)象- -難溶性藥物難溶性藥物18 胃內(nèi)容物從胃幽門部排入十二指腸的過程。胃內(nèi)容物從胃幽門部排入十二指腸的過程。1.1.胃排空快慢對藥物吸收的影響：胃排空快慢對藥物吸收的影響： 一般胃排空快，藥物吸收好：一般胃排空快，藥物吸收好： 加快藥物腸道吸收，藥物血藥濃度增加在胃液中不穩(wěn)定的藥加快藥物腸道吸收，藥物血藥濃度增加在胃液中不穩(wěn)定的藥物的影響物的影響例外：有利于藥物吸收例外：有利于藥物吸收 弱酸性藥物弱酸性

16、藥物 小腸上部以主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物小腸上部以主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物2.2.胃排空的動力學過程胃排空的動力學過程胃排空符合胃排空符合一級速率一級速率過程過程：lgVlgVt t = lgV= lgV0 0 - K- Kememt t/2.303/2.303 19藥物藥物 影響胃腸蠕動影響胃腸蠕動 如阿托品、阿司匹林等會減慢胃排空，如阿托品、阿司匹林等會減慢胃排空， - -受體阻受體阻滯劑（如普萘洛爾）會加快胃排空。滯劑（如普萘洛爾）會加快胃排空。體位體位 生物利用度研究中注意體位生物利用度研究中注意體位 站姿較臥姿排空慢。站姿較臥姿排空慢。食物類型食物類型 生物利用度研究中注意食物標準化生物利用度研

17、究中注意食物標準化 脂肪類脂肪類食物會減慢；大塊食物較流體排空慢。食物會減慢；大塊食物較流體排空慢。胃內(nèi)容物的性質(zhì)胃內(nèi)容物的性質(zhì) 胃內(nèi)容物的粘度和滲透壓升高，胃排空減慢；胃內(nèi)胃內(nèi)容物的粘度和滲透壓升高，胃排空減慢；胃內(nèi)容物體積增加，開始增加，繼而減慢。容物體積增加，開始增加，繼而減慢。 飲用水的量飲用水的量 增加飲水量，加快胃排空，如阿司匹林。增加飲水量，加快胃排空，如阿司匹林。201 1、 小腸的運動小腸的運動運動形式：運動形式： 分節(jié)運動分節(jié)運動- -混合、分散混合、分散 蠕動蠕動- -推進推進 粘膜與絨毛運動粘膜與絨毛運動- -促進吸收促進吸收作用：作用： 促進物質(zhì)轉(zhuǎn)運及制劑（固體）崩解

18、、分散及藥物溶出；增加藥物促進物質(zhì)轉(zhuǎn)運及制劑（固體）崩解、分散及藥物溶出；增加藥物與腸道粘膜間的接觸。與腸道粘膜間的接觸。 一般滯留時間在一般滯留時間在3h3h左右，滯留時間延長，有利于左右，滯留時間延長，有利于增加藥物吸收。增加藥物吸收。 材料如小麥醇溶蛋白、凝集素等材料如小麥醇溶蛋白、凝集素等 生物粘附性生物粘附性腹瀉腹瀉造成腸內(nèi)滯留時間縮短，不利于藥物吸收。造成腸內(nèi)滯留時間縮短，不利于藥物吸收。 結(jié)腸的混合運動較慢，產(chǎn)生較大的環(huán)狀收縮從而增加結(jié)腸的表面積并結(jié)腸的混合運動較慢，產(chǎn)生較大的環(huán)狀收縮從而增加結(jié)腸的表面積并引起水分的有效吸收，而此處藥物的吸收取決于該藥物是否呈引起水分的有效吸收，

19、而此處藥物的吸收取決于該藥物是否呈溶解狀態(tài)溶解狀態(tài)。 腸內(nèi)運動速度還腸內(nèi)運動速度還受受生理、病理因素的影響：隨消化道的分泌甲狀腺分泌的生理、病理因素的影響：隨消化道的分泌甲狀腺分泌的減少而降低，隨痢疾、低血糖等疾病而增加。減少而降低，隨痢疾、低血糖等疾病而增加。21 大腸的運動相對較慢，腸道內(nèi)容物粘度高，大腸的運動相對較慢，腸道內(nèi)容物粘度高，與其他胃腸道內(nèi)腔相比，腸道運動產(chǎn)生的腸壓較與其他胃腸道內(nèi)腔相比，腸道運動產(chǎn)生的腸壓較高。高。對藥物吸收的影響對藥物吸收的影響： 藥物在此滯留時間長（藥物在此滯留時間長（20h20h左右左右），有利于藥），有利于藥物的吸收（針對緩控釋制劑和蛋白、多肽類）；物

20、的吸收（針對緩控釋制劑和蛋白、多肽類）； 腸道內(nèi)容物粘稠，不利于藥物的溶出及吸收，腸道內(nèi)容物粘稠，不利于藥物的溶出及吸收，尤其對于難溶性藥物，影響更為顯著。尤其對于難溶性藥物，影響更為顯著。 利用利用腸壓較高腸壓較高的特性，可用于開發(fā)新型的口服的特性，可用于開發(fā)新型的口服結(jié)腸定位給藥制劑結(jié)腸定位給藥制劑壓力敏感型。壓力敏感型。221 1、食物可、食物可減緩減緩一般藥物的吸收一般藥物的吸收胃排空胃排空 如：撲熱息痛達峰時間空腹時為如：撲熱息痛達峰時間空腹時為20 min20 min，早飯后則為早飯后則為2h2h，且生物利用度降低，且生物利用度降低 （苯巴比（苯巴比妥、氨芐西林、林可霉素、紅霉素等

21、）妥、氨芐西林、林可霉素、紅霉素等）2 2、 提高提高某些部位特異性轉(zhuǎn)運藥物的吸收某些部位特異性轉(zhuǎn)運藥物的吸收 如：維生素如：維生素B B2 2 十二指腸十二指腸3 3 、進食、進食脂肪脂肪可促進可促進膽汁膽汁分泌，同時增加體液循分泌，同時增加體液循環(huán)速度，有利于難溶性藥物的吸收（膽汁中的膽環(huán)速度，有利于難溶性藥物的吸收（膽汁中的膽酸離子具有酸離子具有表面活性作用表面活性作用） 如：灰黃霉素如：灰黃霉素231.1.消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸黏液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸黏液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢，從而延緩藥物的吸收。出變慢，從而延緩藥物的吸收。2.2.增加胃

22、腸道內(nèi)容物的粘度，是藥物擴散速度減慢增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，是藥物擴散速度減慢高脂肪食物高脂肪食物高蛋白食物高蛋白食物空服時空服時例一：例一：例二：未飲用葡萄柚汁未飲用葡萄柚汁飲用葡萄柚汁飲用葡萄柚汁未飲用葡萄柚汁未飲用葡萄柚汁飲用葡萄柚汁飲用葡萄柚汁 葡萄柚（胡柚）一種熱帶水果（屬蕓香科植物）其果汁在國內(nèi)外做矯味劑和日常飲料，葡萄柚汁本身無毒，葡萄柚汁主要含有呋喃香豆素類、黃酮類化合物?？蛇x擇抑制腸壁組織上的CYP3A4,而減少一些藥物的首過效應(yīng)。4.4.胃腸道代謝作用胃腸道代謝作用消化道黏膜內(nèi)存在各種消化酶和腸道菌叢長生的酶，消化道黏膜內(nèi)存在各種消化酶和腸道菌叢長生的酶，使尚未被吸收的藥物

23、發(fā)生代謝進而失活。使尚未被吸收的藥物發(fā)生代謝進而失活。腸道代謝可以在腸腔進行，也可在腸壁發(fā)生。主要為水解反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)。腸道代謝可以在腸腔進行，也可在腸壁發(fā)生。主要為水解反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)。通常藥物滯留的時間越長，這種代謝反應(yīng)越容易發(fā)生。藥物的胃腸道代謝通常藥物滯留的時間越長，這種代謝反應(yīng)越容易發(fā)生。藥物的胃腸道代謝也是一種首過效應(yīng)，對藥物有一定影響。也是一種首過效應(yīng)，對藥物有一定影響。藥物首過代謝圖藥物首過代謝圖血液循環(huán)血液循環(huán)藥物轉(zhuǎn)運的主要途徑藥物轉(zhuǎn)運的主要途徑 病人血壓過低時，藥物的吸收速度往往降低。病人血壓過低時，藥物的吸收速度往往降低。 經(jīng)胃腸道吸收的藥物經(jīng)胃腸道吸收的藥物肝門靜脈肝門靜

24、脈肝肝體循環(huán)體循環(huán)u首過效應(yīng)首過效應(yīng)(first pass effect) (first pass effect) （胃腸粘膜和肝臟酶胃腸粘膜和肝臟酶） 直接影響藥物的血藥濃度及藥效強度直接影響藥物的血藥濃度及藥效強度淋巴系統(tǒng)（針對大分子藥物及抗癌藥物的轉(zhuǎn)運）淋巴系統(tǒng)（針對大分子藥物及抗癌藥物的轉(zhuǎn)運） 淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運較慢，一般對藥物的吸收作用不大。淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運較慢，一般對藥物的吸收作用不大。 但但對于對于大分子藥物大分子藥物的吸收有一定影響，尤其是食物中攝的吸收有一定影響，尤其是食物中攝取取脂肪脂肪后，轉(zhuǎn)運速度加快，藥物吸收可明顯增加。后，轉(zhuǎn)運速度加快，藥物吸收可明顯增加。不受肝不受肝首過作用影

25、響首過作用影響。271.1.胃腸道疾病胃腸道疾病 pH pH改變干擾藥物的吸收，影響藥物的溶出，吸收緩慢改變干擾藥物的吸收，影響藥物的溶出，吸收緩慢 如如：胃酸缺乏患者；：胃酸缺乏患者； 腹瀉；腹瀉； 部分胃切除患者；部分胃切除患者；2.2.其他疾病其他疾病 肝臟疾病伴有其他臟器功能的變化，從而造成藥物體內(nèi)過程的肝臟疾病伴有其他臟器功能的變化，從而造成藥物體內(nèi)過程的影響影響。 如：肝硬化患者；如：肝硬化患者； 門脈高血壓癥；門脈高血壓癥； 甲狀腺功能低下；甲狀腺功能低下；28六、疾病影響六、疾病影響 一一、 解離度和脂溶性解離度和脂溶性 1 1pH-pH-分配假說分配假說 藥物的吸收取決于藥物

26、在胃腸道中的藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀解離狀況況和和油油/ /水分配系數(shù)水分配系數(shù)的學說的學說 原因原因：消化道膜為：消化道膜為類脂雙分子層結(jié)構(gòu)類脂雙分子層結(jié)構(gòu) 結(jié)果結(jié)果： 藥物的藥物的分子型分子型比比離子型離子型易于透過生物膜；易于透過生物膜； 脂溶性脂溶性藥物比藥物比水溶性水溶性藥物易于透過生物膜藥物易于透過生物膜。29Henderson-HasselbalchHenderson-Hasselbalch方程方程 藥物的藥物的分子型分子型與與離子型離子型所占比例與所占比例與環(huán)境環(huán)境pHpH和和解離常數(shù)（解離常數(shù)（K Ka a）有關(guān)有關(guān)弱弱酸酸性藥物性藥物：pKpKa a pH =

27、 lg(C pH = lg(Cu u/C/Ci i) )弱弱堿堿性藥物性藥物：pKpKa a pH = lg(C pH = lg(Ci i/C/Cu u) )* * pK pKa a = pH = pH 時，時，C Cu u = C= Ci i =50% =50%* * pH pH變化變化一個單位一個單位，二者的比例發(fā)生，二者的比例發(fā)生1010倍變化倍變化* * 弱酸弱酸在在酸性酸性條件時條件時 弱堿弱堿在在堿性堿性條件時條件時 分子型比例增加分子型比例增加 兩性藥物兩性藥物在在等電點等電點時時分子型比例最高分子型比例最高例：四環(huán)素例：四環(huán)素pKpKa1a1=3.3 pK=3.3 pKa2a2

28、=7.7 =7.7 等電點等電點（3.3+7.73.3+7.7）/2=5.5/2=5.530 胃（酸性）胃（酸性）弱酸性藥物弱酸性藥物 小腸（中性）小腸（中性）弱酸性和弱堿性藥物弱酸性和弱堿性藥物 pKapKa3 pKa3 pKa7.87.8 藥物解離狀態(tài)對藥物腸道吸收影響不明藥物解離狀態(tài)對藥物腸道吸收影響不明顯。顯。 原因原因：腸道吸收面積大；：腸道吸收面積大； 腸道粘膜血流豐富；腸道粘膜血流豐富； 藥物解離型與非解離型之間轉(zhuǎn)換為藥物解離型與非解離型之間轉(zhuǎn)換為動態(tài)平衡動態(tài)平衡過程。過程。31藥物的脂溶性（藥物的脂溶性（油油/ /水分配系統(tǒng)水分配系統(tǒng)） 油油/ /水分配系數(shù)大，藥物易吸收，例水

29、分配系數(shù)大，藥物易吸收，例P35P35表表2-52-5藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物結(jié)構(gòu)修飾 目的目的：改變脂溶性：改變脂溶性例：例： 氨芐青霉素氨芐青霉素吡呋氨芐青霉素，脂溶性增加吡呋氨芐青霉素，脂溶性增加，生物利用度比氨芐青霉素提高達，生物利用度比氨芐青霉素提高達50%50%。 323.藥物的脂溶性藥物的脂溶性辛醇辛醇藥物的吸收與物質(zhì)的脂溶性和分子量有關(guān)。藥物的吸收與物質(zhì)的脂溶性和分子量有關(guān)。 脂溶性大（辛醇脂溶性大（辛醇/ /水分配系數(shù)）水分配系數(shù)） 分子量小（被動擴散時，分子小有利于擴分子量?。ū粍訑U散時，分子小有利于擴散通過生物膜）。散通過生物膜）。注意注意: :藥物藥物脂溶性過大脂溶性過大，會影

30、響藥物從，會影響藥物從生物類生物類 脂膜向水溶性體液脂膜向水溶性體液中轉(zhuǎn)移，而導(dǎo)致藥物中轉(zhuǎn)移，而導(dǎo)致藥物 吸收率下降。吸收率下降。33注意注意：弱酸和弱堿性藥物在：弱酸和弱堿性藥物在胃胃內(nèi)的吸收可很內(nèi)的吸收可很好符合好符合pH-pH-分配假說分配假說 ；當藥物主要在；當藥物主要在小腸小腸吸吸收時，其吸收與收時，其吸收與pH-pH-分配假說存在偏差，要略分配假說存在偏差，要略高一些。高一些。提示提示：通過對藥物通過對藥物理化性質(zhì)理化性質(zhì)的研究，可了的研究，可了解藥物的吸收情況，初步評價藥物臨床應(yīng)用解藥物的吸收情況，初步評價藥物臨床應(yīng)用的有效性。的有效性。34 一定溶出條件下，單位時間藥物溶解一定

31、溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。的量。 固體制劑中藥物的吸收過程：固體制劑中藥物的吸收過程： 對于一些對于一些難溶性難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物，藥物或溶出速度很慢的藥物，溶出成為吸收的限速過程。溶出成為吸收的限速過程。35口服固體制劑口服固體制劑小顆粒小顆粒藥物分子藥物分子離子離子體循環(huán)體循環(huán)崩解崩解溶出釋放溶出釋放透透 膜膜1. 1. 溶出速度理論溶出速度理論固體制劑藥物溶出過程固體制劑藥物溶出過程溶解擴散理論溶解擴散理論36崩解崩解溶出溶出溶于吸收部位溶于吸收部位CSC Noyes-Whitney方程：方程： dC/dt=DS/h(Cs-C) 其中在特定情況下，某一藥物溶出時的其中在

32、特定情況下，某一藥物溶出時的D/hD/h可用溶出速度常數(shù)可用溶出速度常數(shù)k k表示。表示。 當藥物的溶出為當藥物的溶出為漏槽狀態(tài)漏槽狀態(tài)(sink state)時，時，CsC： dC/dt=kSCs 漏槽條件漏槽條件：USPUSP規(guī)定為藥物在釋放介質(zhì)中的濃度應(yīng)小規(guī)定為藥物在釋放介質(zhì)中的濃度應(yīng)小于其飽和濃度的；另有文獻報道為藥物在釋于其飽和濃度的；另有文獻報道為藥物在釋放介質(zhì)中完全溶解后的濃度不應(yīng)顯著高于其飽和濃放介質(zhì)中完全溶解后的濃度不應(yīng)顯著高于其飽和濃度的度的10%10%，約在，約在10102020范圍內(nèi)范圍內(nèi)。注：從注：從式知式知, ,增加藥物的溶解度和表面積可增加溶增加藥物的溶解度和表面

33、積可增加溶 37對于弱酸、弱堿性藥物，其溶出速率方程：對于弱酸、弱堿性藥物，其溶出速率方程：弱酸弱酸 : : dC/dt=dC/dt=k kSCSCo o(1+K(1+Ka a/ H/ H+ +) ) 弱堿弱堿 ： dC/dt= dC/dt=k kSCSCo o(1+H(1+H+ +/K/Ka a) ) (4) (4) 注：從注：從、式知，弱酸性藥物的溶出速度隨式知，弱酸性藥物的溶出速度隨pHpH 增大而增大增大而增大; ; 弱堿性藥物的溶出速度隨弱堿性藥物的溶出速度隨pHpH增大增大而減小而減小 。 382 2影響藥物溶出的因素影響藥物溶出的因素（1 1）藥物溶解度）藥物溶解度 * *常用增

34、加藥物溶解度方法常用增加藥物溶解度方法 弱酸、弱堿性弱酸、弱堿性藥物溶解度與外界環(huán)境藥物溶解度與外界環(huán)境pHpH有關(guān)；有關(guān)； 弱酸弱酸： C CS S=C=Co o(1+K(1+Ka a/ H/ H+ +) ) 即：環(huán)境即：環(huán)境pHpH ，藥物溶解度，藥物溶解度。 弱堿弱堿： C CS S=C=Co o(1+H(1+H+ +/K/Ka a) ) 即：環(huán)境即：環(huán)境pHpH ，藥物溶解度，藥物溶解度39固體分散體（水溶性載體材料）固體分散體（水溶性載體材料） 藥物以分子狀態(tài)或無定型、膠體狀態(tài)分藥物以分子狀態(tài)或無定型、膠體狀態(tài)分散，溶解度大，同時載體的可濕性及抑晶和保散，溶解度大，同時載體的可濕性及

35、抑晶和保證藥物高度分散性的特性，藥物溶解快。證藥物高度分散性的特性，藥物溶解快。 其中：其中： 固體分散體根據(jù)需要可進一步制成片劑、固體分散體根據(jù)需要可進一步制成片劑、膠囊、微丸、滴丸等，是目前制備速釋、速膠囊、微丸、滴丸等，是目前制備速釋、速效、高效制劑的一種重要方法。效、高效制劑的一種重要方法。環(huán)糊精包合物（環(huán)糊精包合物（常用的有常用的有HP-HP-CD-CD）40（2 2）粒子大?。┝Ｗ哟笮‰y溶或溶解緩慢的藥物難溶或溶解緩慢的藥物 粒徑（粒徑（d d）與表面積（）與表面積（S S）的關(guān)系：）的關(guān)系： S S=6W/D=6W/Dd d 臨界粒徑（臨界粒徑（Critical Particle Size,CPSCritical Particle Size,CPS）：）： 不影響藥物吸收的最大粒徑。不影響藥物吸收的最大粒徑。減小粒徑的方法：減小粒徑的方法： 微粉化法微粉化法（研磨、氣流粉碎等）。（研磨、氣流粉碎等）。 為保證藥物療效，藥典規(guī)定灰黃霉素小于為保證藥物療效，藥典規(guī)定灰黃霉素