口服藥物的生物利用度

1、口服藥物的生物利用度摘要：本文通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)綜述了口服藥物的生物利用度的研究進(jìn)展，特別歸納了提高口服藥物生物利用度的方法。關(guān)鍵詞：生物利用度 口服藥物 前體藥物 微粒給藥系統(tǒng)1、概述生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度。生物利用度是反映所給藥物進(jìn)入人體循環(huán)的藥量比例，它描述口服藥物由胃腸道吸收，及經(jīng)過肝臟而到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分比?？诜o藥是臨床給藥尤其是長期用藥的首選給藥途徑。藥物的口服生物利用度低不僅導(dǎo)致個體間和個體內(nèi)差異、血藥濃度波動大，同時增加生產(chǎn)成本，增大機(jī)體毒性的可能性。由于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)各異，所以導(dǎo)致口服生物利用度低的

2、原因也呈多樣化。隨著高通量篩選和組合化學(xué)的發(fā)展，通常大部分有活性的化合物都屬于難溶性化合物，其中40%以上的候選藥物由于生物藥劑學(xué)性質(zhì)不佳而在藥物開發(fā)研制過程中失敗。FDA 工業(yè)指南（1997）根據(jù)藥物的溶解性及膜通透性將所有藥物分成4 類（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，biopharmaceutical classification system, BCS）高溶解性和高透膜性； 低溶解性和高透膜性；高溶解性和低透膜性； 低溶解性和低透膜性。其中類無生物利用度問題，易于制成口服制劑；類最難輸送，應(yīng)采用其他給藥途徑。我們的主要任務(wù)就是采用各種制劑手段提高類藥物的口服生物利用度。2、 影響生物利用度的因素影

3、響口服藥物吸收的主要因素即藥物的理化性質(zhì)、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性、藥物透過腸粘膜吸收、藥物在腸壁代謝及外向性載體轉(zhuǎn)運(yùn)等方面?！?】藥物的理化特性:立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(包括手性)、進(jìn)入細(xì)胞膜的比例、分子量、分子體積、pKa、溶解度、滲透性、親水親脂性、化合物穩(wěn)定性、分配系數(shù)、劑型特性(如崩解時限、溶出速率) 及一些工藝條件等。胃腸道環(huán)境和解剖生理狀態(tài):胃腸道內(nèi)液體的作用( 腸pH 值、膽汁的影響、淋巴液流量等) ，藥物在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)情況( 小腸上皮細(xì)胞中各種特異性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和多藥耐藥性(MDR)、p-糖蛋白等) ，吸收部位的表面積與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株等。其他因素:病理狀態(tài)、基因差異、個體

4、差異、種族差異、藥物相互作用、藥物與飲食、營養(yǎng)的相互作用等。食物對藥物吸收的影響較復(fù)雜,隨藥物和受試動物種屬的不同而不同。例如紅游素、經(jīng)氮節(jié)青霉素、茶堿、阿司匹林、水楊酸等適當(dāng)增大飲水量可以明顯提高生物利用度, 而氮節(jié)青霉素、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素,地高辛等藥物的口服吸收受飲水量影響不大。在空腹條件下如果一次服藥飲水量超過500ml , 其藥物的生物利用度反而降低。例如, 鹽酸丙氧芬、甲磺胺心定、甲滅酸等?？赡苡捎谠诳崭箷r水量過大、引起胃空速率太快, 腸蠕動增加、藥物在胃腸道停留山可太短，使藥物吸收不完全【2】。由于不同的口服藥物在人體內(nèi)吸收代謝的部位、方式不同，運(yùn)動對其生物利用度的影響也不同。高強(qiáng)

5、度運(yùn)動能降低大部分口服藥物的生物利用度【3】。3、 提高口服藥物生物利用的的方法口服藥物生物利用度低下的原因大致可歸納為3種:1、藥物溶解度和溶出速率較少。2、藥物的胃腸道黏膜滲透性較差。3、藥物在體內(nèi)快速消除?；谒幬锏娜芙舛群腿艹鏊俾瘦^少導(dǎo)致口服藥物生物利用度低下的改進(jìn)方法主要圍繞在增加藥物的表面積、提高藥物的溶解度或兩種手段聯(lián)合應(yīng)用等方法上，如傳統(tǒng)的成鹽、增加增溶劑、助溶劑等方法。除此之外，通過改變難溶性藥物的分子結(jié)構(gòu)，選用合適的載體和制劑技術(shù)改善其理化性質(zhì)，提高其與胃腸道黏膜的親和性和透過性等，也是改善其口服生物利用度的有效途徑，如近代發(fā)展起來的超微粉碎技術(shù)、固體分散技術(shù)、分子包合技術(shù)

6、和乳化技術(shù)等?；谒幬镂改c道黏膜滲透性較差導(dǎo)致口服藥物生物利用度低下的改進(jìn)方法主要圍繞在使用吸收促進(jìn)劑及延長藥物在胃腸道的滯留時間等方法上，如選擇表面活性劑，制成胃滯留制劑等，一些在胃腸道特定部位主動吸收的藥物尚可制成定位釋藥制劑。由于藥物的消除大多都與藥物的濃度成正比，因此減慢藥物的釋放，使血藥濃度維持在相對較低的濃度可以減慢藥物的消除速度，故對體內(nèi)快速消除的藥物，制成緩控釋制劑可能可以提高生物利用度。此外，其中一些方法，如微乳技術(shù)可能兼有增加藥物的表面積、提高藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收等多種作用，但微乳技術(shù)需要使用大量的對人胃腸道黏膜有損傷作用的表面活性劑，限制了微乳技術(shù)的廣泛使用。3.

7、1 提高藥物的溶解度及溶出速度 3.1.1合成水溶性前體 藥物通過成酯、成鹽，或進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾形成以共價鍵結(jié)合親水性大分子的前體藥物，可增加難溶性藥物的水溶性，有利于在胃腸道的吸收。前體藥物在體內(nèi)通過酶解或水解等作用轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮療效。藥物與無機(jī)酸成酯或成鹽可顯著改善其在水中的溶解性，進(jìn)而改善其生物利用度和提高療效。例如HIV 蛋白酶抑制劑安普那韋( amprenavir) 在水中的飽和濃度僅為0.04g·L 1，給藥劑量很高(每次1 200 mg， bid) ; 將其制成磷酸酯前藥即福沙那韋( fosamprenavir) 后水溶性為安普那韋的10倍，給藥劑量也因此顯著減少(

8、每次700 mg，qd) ，更易被患者接受【4】。又例如非甾體類抗炎藥舒林酸( sulindac) 為生物前體( bioprecursor) 前藥，口服給藥后可在胃腸中由無活性的亞砜形式轉(zhuǎn)化為有活性的硫化物形式，即舒林酸硫化物( sulindac sulfide) 。舒林酸分子中存在亞砜結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的極性，在水中的溶解度約為舒林酸硫化物的100 倍，故體內(nèi)吸收情況較直接使用舒林酸硫化物更好【4】。 3.1.2 合成磷脂復(fù)合物藥物與磷脂結(jié)合形成藥物-磷脂復(fù)合物可使藥物的理化性質(zhì)如溶解性能發(fā)生顯著改變,從而促進(jìn)藥物吸收進(jìn)而增強(qiáng)藥物的藥理作用與療效,延長藥物作用時間,降低藥物毒副作用。難溶性藥物與

9、磷脂形成復(fù)合物,可使藥物的脂溶性顯著增強(qiáng),盡管藥物在水中的溶解度并沒有提高,實(shí)際上還有所下降,但是由于磷脂與細(xì)胞膜的高度親和性,可促進(jìn)藥物分子與細(xì)胞膜結(jié)合而促進(jìn)吸收,提高藥物的口服生物利用度。水飛薊素為一有效的保肝藥物,難溶于水,口服吸收差,國外有大量關(guān)于將其制成磷脂復(fù)合物以促進(jìn)其吸收的臨床前研究報道。大鼠體內(nèi)口服給藥藥物動力學(xué)研究表明: 給予復(fù)合物后水飛薊素在尿液與膽汁中的回收率較給予水飛薊素有顯著提高,分別從0. 032% 和0. 001% 提高到3. 26% 和3. 73% ,血漿中的水飛薊素濃度也大大高于后者【5】。人體內(nèi)研究也呈現(xiàn)類似情況11 ?？梢?將水飛薊素制成磷脂復(fù)合物,可促進(jìn)

10、水飛薊素吸收,提高血漿和膽汁中藥物濃度。Gi ra nd 12等制備了阿司匹林的磷脂復(fù)合物,大鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明,復(fù)合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃腸道滲透性。Kimura13 等將從銀杏中提取出的多萜醇類化合物與磷脂復(fù)合,經(jīng)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),復(fù)合物較原藥確有較好的體內(nèi)吸收。葉英杰等【6】采用單向灌流法比較研宄黃芩苷(BG)、黃芩苷磷脂復(fù)合物(BP)以及兩者的物理混合物(B+P)在大鼠胃腸吸收特性。結(jié)果顯示在本實(shí)驗(yàn)條件下,胃和腸道對黃芩苷無物理性的吸附、代謝和攝取。大鼠在體胃灌注實(shí)驗(yàn)中,三者在胃中有一定程度的吸收但每小時百分吸收率無明顯差異。大鼠在體腸灌注實(shí)驗(yàn)中,黃芩苷磷脂復(fù)合物的吸收顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)

11、勢,其累積吸收量為2940.87?,物理混合物為1373.23?,而黃芩苷最低為992.66吒。三者的吸收百分比依次為54.67%、26.49%、19.92%。磷脂復(fù)合物的吸收較黃芩苷提高了約2倍,物理混合物約1倍,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,由此可見黃芩苷磷脂復(fù)合物對黃芩苷在大鼠胃腸道的吸收有明顯的促進(jìn)作用,顯著提高了黃芩苷的生物利用度。 3.1.3 制備環(huán)糊精包合物難溶性藥物與 -CD形成包合物后, 藥物分子被包含于 -CD分子空腔中,具有很高的分散度,同時由于 -CD的親水性,使包合物具有良好的可潤濕性,因此藥物得到了增溶,其體外溶出特性和人體生物利用度從而改善。如肖莉【7】等利用羥丙基-環(huán)糊精

12、包合技術(shù)，制成水飛薊素與羥丙基-環(huán)糊精包合物，以增加水飛薊的溶解性能并對其制備工藝作了系統(tǒng)的研究。體外實(shí)驗(yàn)表明，水飛薊素與羥丙基-環(huán)糊精包合物的溶解度增加了27 倍，體外溶出度增加了1 倍。動物體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:分別服用相同劑量的復(fù)合物和水飛薊素制劑，服用復(fù)合物組鼠血漿中水飛薊素的生物利用度比服用水飛薊素制劑組提高了(142.0±38. 4)% ，顯著提高了水飛薊素口服制劑的生物利用度。制成-CD包合物對提高難溶性藥物的生物利用度無疑是一個有效的途徑,但是這種改善作用并非對每種藥物都有效。-CD包合物口服給藥后,在胃腸道消化液中存在包合物的溶解和解離兩種平衡,這兩種作用共同決定了

13、游離藥物的濃度,而通常只有游離藥物可以通過胃腸道粘膜而吸收,包合物分子由于親水性和較大的分子體積不能被吸收。因此若包合物的穩(wěn)定常數(shù)(ks )很小,包合物易于解離,當(dāng)溶液中游離藥物濃度超過其飽和濃度時,藥物沉淀析出,此時包合物對改善藥物的吸收無作用或作用較小; 或者藥物形成過飽和狀態(tài),再逐漸沉淀析出,此種情況將導(dǎo)致藥物吸收的不規(guī)則性和個體差異增大。 3.1.4 制備成固體分散體難溶性藥物與適宜載體形成的固體分散體中，藥物以微晶態(tài)、無定型態(tài)、膠體分散態(tài)或分子分散態(tài)存在，具有很大的分散度，當(dāng)與胃腸液接觸后，藥物的溶出速度加快，可促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度。制備固體分散體常選用親水性或兩親性載體材

14、料，以不同載體材料制成的固體分散體對藥物溶出的影響不同。如以PEG為載體，隨著PEG 用量增加，藥物的溶出速率增加，PEG 的增加可提高藥物的吸收量，但藥物的吸收速率不受影響。以磷脂為載體制備的固體分散體可提高藥物的峰濃度，縮短達(dá)峰時間，但藥時曲線下面積無顯著差異。制備固體分散體的關(guān)鍵在于形成并保持藥物的高度分散狀態(tài)，一般采用熔融法和溶劑法;對于熱穩(wěn)定性差和難溶于常用有機(jī)溶劑的藥物，則可使用增溶劑、混合溶劑以及噴霧干燥、冷凍干燥等制劑技術(shù)。如王展等【8】以PEG 6000 為載體，用熔融法制備了葛根素的固體分散體，藥物的體外溶出速率和溶解度顯著增大。尼莫地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑,是有效的腦血管

15、病治療藥,但其難溶于水,肝臟首過效應(yīng)強(qiáng),生物利用度約5%13%。逢秀娟【9】等制備了尼莫地平固體分散體片劑,體外溶出10 min達(dá)80% ,平衡溶出度提高了3 52倍。吳偉【10】等制備了尼莫地平速釋型固體分散體,再壓制成胃漂浮片,依靠胃內(nèi)滯留與固體分散的雙重作用,促進(jìn)尼莫地平在胃腸道的釋放與吸收。結(jié)果漂浮片相對普通片的生物利用度為391.1% , MRT 延長了一倍多。 3.1.5 共研磨技術(shù)的應(yīng)用1960 年初藥物與輔料共同研磨技術(shù)開始在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用，它通過降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善可潤濕性等作用促進(jìn)難溶性藥物的溶出。這種技術(shù)具有簡便易行、成本低廉、無毒無害及效果明顯等特點(diǎn)。儲茂泉

16、等【11】將難溶性藥物丹參酮( Tanshinone，TAN) 與預(yù)膠化淀粉( pregeletiniged starch，PGS) 共研磨制備成共研磨混合物，測定了TAN 原料藥和共研磨混合物的溶出度，通過掃描電鏡分析了丹參酮的存在狀態(tài)。結(jié)果表明共研磨混合物的溶出度較TAN 原料藥有顯著提高，共研磨3 h 的研磨混合物中，TAN 以無定形態(tài)或超微顆粒附著于載體表面，提高了生物利用度。Kubo【12】等考察了難溶性藥物TA-7552與輔料( D-甘露醇)的比例對共研磨混合物提高藥物生物利用度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)TA-7552與輔料之比為1 3時,可形成藥物亞微粒,而當(dāng)比例為1 9時,藥物可完全吸

17、收,并且藥物的體外溶出與體內(nèi)生物利用度有良好的相關(guān)性。 3.1.6 超微粉碎技術(shù) 超微粉碎技術(shù)是20 世紀(jì)70 年代以后為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)的發(fā)展而派生的一種物料加工新技術(shù)，可將中藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中心粒徑為150200目的粉末(75m以上)粉碎到中心粒徑達(dá)510m 以下。在該細(xì)度條件下，一般藥材細(xì)胞的破壁率95% ，細(xì)胞內(nèi)的有效成分可直接被吸收，達(dá)到快速、高效的治療效果。此外，超微粉碎在低溫狀態(tài)下進(jìn)行粉碎和速度快的特點(diǎn)，可最大程度地保留中藥材中各種活性成分。桂卉等【13】對超微粉碎與常規(guī)粉碎下茯苓藥材中茯苓多糖溶出量和溶出速度進(jìn)行了對比研究，結(jié)果表明，超微粉與常規(guī)細(xì)粉的溶出度參數(shù)之間存在

18、極顯著性(P < 0. 01) ，超微粉碎可提高茯苓藥材的茯苓多糖溶出量和溶出速度。3.2 增加藥物的吸收 3.2.1 加入吸收促進(jìn)劑應(yīng)用吸收促進(jìn)劑是提高藥物口服生物利用度的主要策略之一。吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制可能是其增加了膜的流動性，減少了胃腸道黏液的黏性，增加了蛋白質(zhì)跨膜的滲透性，開放了膜上某部位的緊密結(jié)合。一般來說，吸收促進(jìn)劑可通過經(jīng)細(xì)胞和(或)細(xì)胞旁路途徑發(fā)揮作用。經(jīng)細(xì)胞途徑可能是吸收促進(jìn)劑通過干擾細(xì)胞膜疏水性的外層結(jié)構(gòu)或?qū)е履さ鞍椎膩G失而促進(jìn)藥物吸收的細(xì)胞間途徑是通過打開細(xì)胞間的緊密連接而促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的。常用的非特異性吸收促進(jìn)劑包括膽酸鹽、脂肪酸、表面活性劑、水楊酸類和螯合劑等。

19、大部分吸收促進(jìn)劑可能會有胃腸道黏膜毒性作用。吸收促進(jìn)劑對于細(xì)胞膜的改變可能會導(dǎo)致一系列問題，如一些其他本來不吸收的毒性物質(zhì)被吸收進(jìn)入體循環(huán)。某些吸收促進(jìn)劑在體外對Caco-2細(xì)胞是有毒的，但在動物體內(nèi)卻相對安全，可能是由于完整的黏膜組織中存在修復(fù)機(jī)制。有些吸收促進(jìn)劑通過可逆性打開細(xì)胞間緊密連接而起作用，短期使用毒副作用較小。 3.2.2 微粒給藥系統(tǒng)微?？梢酝ㄟ^腸道相關(guān)的淋巴組織( gus-associated lymphoid tissue，GALT) 吸收進(jìn)入體循環(huán)，GALT包括的Peyer 結(jié)由特殊的上皮組織覆蓋，其中包括M 細(xì)胞。采用微粒給藥系統(tǒng)的專利技術(shù)包括聚合物微粒、納米粒、脂質(zhì)體

20、、微乳和高分子膠束等。制備高分子微粒的水溶性高分子材料主要包括殼聚糖和海藻酸鹽。制備納米級微粒，通過派伊爾結(jié)( peyers patches) 和其他腸系淋巴組織吸收是提高高分子量藥物吸收的一種常用方法。但納米級微粒的粒徑并非越小越好，只有粒徑適宜的粒子才能在腸中有明顯的吸收【14】，而且吸收部位也具特異性，如回腸是人參皂苷Rd 固體脂質(zhì)納米粒的最佳吸收部位【15】。 3.2.3 生物黏附劑 生物黏附給藥系統(tǒng)是利用材料對生物黏膜表面的黏附性能，使給藥系統(tǒng)在生物膜的特定部位滯留時間延長，或達(dá)到藥物在特定部位吸收的目的。將藥物制成生物黏附制劑，可提高藥物生物利用度，如胃腸黏附能延長給藥系統(tǒng)在胃腸的

21、滯留時間，提高藥物生物利用度。尹莉芳等【16】將氧化苦參堿制成生物黏附緩釋片，并考察了其在Beagle 犬體內(nèi)的藥動學(xué)過程。結(jié)果表明，黏附系統(tǒng)生物利用度較膠囊提高了，為110.9。4、 小結(jié) 溶解性、透膜性、一相代謝及活性外排等均是影響藥物口服后胃腸道吸收的關(guān)鍵因素。在藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展階段，口服藥物的這些生物藥劑學(xué)性質(zhì)需要進(jìn)行仔細(xì)全面的考察。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)的難溶性藥物越來越多，尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性，許多藥物的溶解度為1 mg·L1以下。增加難溶性藥物的溶解度，改善其溶出度，從而促進(jìn)藥物在人體的吸收，提高藥物的臨床療效，已成為當(dāng)代藥物制劑開發(fā)的研究重點(diǎn)。隨著藥學(xué)領(lǐng)域中新

22、技術(shù)、新材料的發(fā)展，難溶性藥物通過口服給藥也可獲得較好的吸收和生物利用度。參考文獻(xiàn)【1】賀云霞，程 剛，孫 進(jìn) 提高口服藥物生物利用度制劑方法的研究進(jìn)展 中國藥劑學(xué)雜志 第1卷第4期 Vol. 1 No. 4 2003 年 11月【2】張立 萬新祥 飲水量對口服藥物生物利用度的影響 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 1998.第9卷第8期【3】周藝添 運(yùn)動對口服藥物生物利用度的影響 中國藥學(xué)期刊 2011【4】李文保，董芳華，孫昌俊 前藥設(shè)計在口服藥物研發(fā)中的應(yīng)用 藥學(xué)進(jìn)展 2012年第36卷第8期【5】肖衍宇等 水薊飛賓磷脂復(fù)合物的制備與大鼠生物利用度的研究 藥學(xué)學(xué)報 2005 40-7【6】葉英杰 黃芩苷

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