滲透泵控釋制劑的研究進展學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1滲透滲透(shntu)泵控釋制劑的研究進展泵控釋制劑的研究進展第一頁，共35頁。 治療(zhlio)指數(shù)小的藥物通常需控速給藥，而為此設(shè)計的各種輸液裝置具有費用高、使用不便等缺點，因此控釋制劑的研制成為藥劑學(xué)的重要課題?？蒯屩苿┬柙谔囟ǖ臅r間內(nèi)按特定的速率釋放一定量的藥物。通過擴散控釋屏障(如骨架釋藥系統(tǒng))給藥，雖靈活可靠，但最大釋藥速度為每小時0.2ug/cm，故應(yīng)用受到了限制。而以滲透壓為釋藥動力的滲透泵，速率可比擴散釋藥高幾個數(shù)量級，較骨架系統(tǒng)的恒釋特征更明顯，是最理想的控釋制劑。滲透滲透(shntu)(shntu)泵控釋制劑的研究進展泵控釋制劑的研究進展第1頁/共34頁第二頁，

2、共35頁。滲透滲透(shntu)(shntu)泵控釋制劑的研究進展泵控釋制劑的研究進展含義：利用滲透含義：利用滲透(shntu)泵技術(shù)制成的控釋制劑，它是利用體系與環(huán)境滲透泵技術(shù)制成的控釋制劑，它是利用體系與環(huán)境滲透(shntu) 壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計的一類制劑。壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計的一類制劑。應(yīng)用滲透應(yīng)用滲透(shntu)原理設(shè)計的體系：原理設(shè)計的體系： （1）口服：大多為滲透）口服：大多為滲透(shntu)泵片泵片 （2）非口服：滲透）非口服：滲透(shntu)泵栓、微型泵、電滲透泵栓、微型泵、電滲透(shntu)控制閥滲透控制閥滲透(shntu)泵、滲泵、滲 透泵膜、眼用滲透

3、透泵膜、眼用滲透(shntu)泵泵第2頁/共34頁第三頁，共35頁?？字辛鞒觥？字辛鞒?。第3頁/共34頁第四頁，共35頁。滲透滲透(shntu)(shntu)泵控釋制劑的研究進展泵控釋制劑的研究進展特點：（特點：（1）滲透壓為釋放動力）滲透壓為釋放動力(dngl) （2）零級釋放動力）零級釋放動力(dngl)學(xué)特征學(xué)特征 （3）釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境）釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、值、 胃腸蠕動和食物等因素的影響胃腸蠕動和食物等因素的影響 （4）體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等）體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等目前已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點。目前已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點。既使胃腸道內(nèi)容(nirng)物及黏液包裹了體

4、系表面，藥物仍能同樣釋放通過體外溶出度實驗可預(yù)測體內(nèi)釋藥速率控釋制劑第4頁/共34頁第五頁，共35頁。滲透滲透(shntu)(shntu)泵控釋制劑的發(fā)展過程泵控釋制劑的發(fā)展過程最早出現(xiàn)最早出現(xiàn)(chxin)：Rose- Nelson型滲透泵型滲透泵奠定基礎(chǔ)奠定基礎(chǔ)(jch)：Higuchi-Theeuwes型滲透泵片型滲透泵片走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實際應(yīng)用：初級單室滲透泵走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實際應(yīng)用：初級單室滲透泵第5頁/共34頁第六頁，共35頁。水室水室藥室藥室鹽室鹽室（滲透活性物質(zhì)）（滲透活性物質(zhì)）釋藥孔釋藥孔彈性隔膜彈性隔膜不透性剛性膜不透性剛性膜半透性剛性膜半透性剛性膜Rose-Nel

5、son 型滲透型滲透(shntu)泵模式圖泵模式圖第6頁/共34頁第七頁，共35頁。Rose-nelson osmotic pump 第7頁/共34頁第八頁，共35頁。半透性剛性膜半透性剛性膜釋藥孔釋藥孔滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)（鹽室）（鹽室）藥室藥室不透性彈性隔膜不透性彈性隔膜Higuchi-Theeuwes型滲透型滲透(shntu)泵片模式圖泵片模式圖第8頁/共34頁第九頁，共35頁。Higuchi-theeuwes osmotic pump 第9頁/共34頁第十頁，共35頁。滲透活性物質(zhì)（藥室）滲透活性物質(zhì)（藥室）半透膜半透膜釋藥孔釋藥孔初級初級(chj)單室滲透泵片模式圖單室滲透泵片模

6、式圖第10頁/共34頁第十一頁，共35頁。Elementary osmotic pump 第11頁/共34頁第十二頁，共35頁。影響影響(yngxing)滲透泵釋放藥物的因素滲透泵釋放藥物的因素q半透膜材料的性質(zhì)(xngzh)q滲透活性物質(zhì)q釋藥孔q半透膜的厚度q滲透泵的表面積WVTR（膜對水蒸氣的透過速率(sl)）大，滲透泵吸水速率(sl)大，釋藥快用量多少決定零級釋放時間的長短，要求系統(tǒng)內(nèi)滲透壓比胃腸道體液的滲透壓大67倍孔徑大小是產(chǎn)品成功的關(guān)鍵?？讖教?，藥液排不出去，孔徑太大，則無法控釋，通常為100 300um與體系零級釋藥速率成正比過薄，影響膜的堅固度，過厚，釋藥速率達不到要求第1

7、2頁/共34頁第十三頁，共35頁。滲透滲透(shntu)泵控釋制劑的制備工藝泵控釋制劑的制備工藝 成膜材料的選擇成膜材料的選擇(xunz) 滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇(xunz) 釋藥孔徑的設(shè)計釋藥孔徑的設(shè)計第13頁/共34頁第十四頁，共35頁。滲透滲透(shntu)泵控釋制劑的制備工藝泵控釋制劑的制備工藝成膜材料成膜材料(cilio)成膜材料(cilio)增塑劑致孔劑主要是多元醇類及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，藥物溶液和水分子均可以通過膜孔上的微孔。在一定程度上增強膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵制劑的制備工藝簡化。調(diào)節(jié)衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐受膜內(nèi)片芯中促滲透劑所

8、產(chǎn)生的較大的滲透壓，保證用藥的安全性。最常用的是醋酸纖維素，醋酸纖維素的乙?；蕸Q定其對水的滲透性第14頁/共34頁第十五頁，共35頁。成膜材料成膜材料(cilio)的選的選擇擇成膜材料：醋酸纖維素（最常用）、乙基纖維素、成膜材料：醋酸纖維素（最常用）、乙基纖維素、 聚氯乙烯聚氯乙烯(y x)、 聚碳酸酯、乙烯聚碳酸酯、乙烯(y x)醇醇-乙烯乙烯(y x)基乙酸酯、乙烯基乙酸酯、乙烯(y x)-丙烯聚合物等丙烯聚合物等增塑劑：增塑劑：鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯 磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等致孔劑：多元醇及其衍生

9、物或水溶性高分子材料致孔劑：多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料 如如PEG400、PEG600 、PEG1000、PEG1500 、羥丙基甲、羥丙基甲 基纖維素、聚乙烯醇基纖維素、聚乙烯醇(j y x chn)、尿素等、尿素等第15頁/共34頁第十六頁，共35頁。滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)(wzh)的選擇的選擇滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)(wzh)： 又稱滲透促進劑，是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)又稱滲透促進劑，是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)(wzh)。促滲透劑促滲透(shntu)聚合物適用于初級滲透泵適用于多室滲透泵第16頁/共34頁第十七頁，共35頁。滲透滲透(shntu)活性物質(zhì)的選擇活性物質(zhì)的選擇主要用

10、于初級滲透主要用于初級滲透(shntu)泵控釋制劑：泵控釋制劑： 氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、 甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等主要用于多室滲透泵控釋活性物質(zhì)：主要用于多室滲透泵控釋活性物質(zhì)： 分子量為分子量為30005000000的聚羥基的聚羥基(qingj)甲基丙烯酸烷烴酯，甲基丙烯酸烷烴酯， 分子量為分子量為10000 360000的聚乙烯吡咯烷酮的聚乙烯吡咯烷酮 分子量為分子量為80000 200000的的Goodrite聚丙烯酸聚丙烯酸 分子量為分子量為100000 5000000以上的以上的Poly

11、ox聚環(huán)氧乙烷聚合物聚環(huán)氧乙烷聚合物 第17頁/共34頁第十八頁，共35頁。釋藥孔徑釋藥孔徑(kngjng)的設(shè)計的設(shè)計小得可以控制藥物的釋放小得可以控制藥物的釋放大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加釋藥孔徑的要求釋藥孔徑的要求機械鉆孔機械鉆孔激光打孔激光打孔采用改進的沖頭采用改進的沖頭包衣膜內(nèi)加入致孔劑包衣膜內(nèi)加入致孔劑釋藥孔的形成釋藥孔的形成第18頁/共34頁第十九頁，共35頁?？诜B透泵制劑口服滲透泵制劑(zhj)的制備工藝的制備工藝滲透滲透(shntu)泵泵單室滲透(shntu)泵雙室滲透泵擬滲透泵制備工藝：制備工藝： 用一種生物相容性的聚合物（醋酸纖維素）將滲透活

12、性藥物（氯化鉀）或非滲透性活性藥物（吲哚美辛）與滲透活性物質(zhì)（氯化鈉）的混合物核心貯庫加以包衣，形成一半透性膜，在膜上鉆一適宜的孔即成。水溶性較好的藥物難溶于水的藥物第19頁/共34頁第二十頁，共35頁?？诜B透口服滲透(shntu)泵制劑的制備泵制劑的制備工藝工藝初級初級(chj)單室滲透泵制劑單室滲透泵制劑普通普通(ptng)薄膜包衣片薄膜包衣片制備工藝類似制備工藝類似制備工藝：制備工藝： 將藥物與粘合劑、填充劑、滲透活性物質(zhì)等混合均勻后，制粒，干燥，壓成片芯，用醋酸纖維素或醋酸纖維素水分散體進行包衣，最后用激光或其它方法在包衣膜打成釋藥孔。第20頁/共34頁第二十一頁，共35頁。單室滲透

13、泵制劑的制備單室滲透泵制劑的制備(zhbi)工工藝藝舉例：（硫酸(li sun)沙丁胺醇滲透泵片）硫酸(li sun)沙丁胺醇、NaCl、PVP、CMC-Na混合、制粒，壓片片芯包衣（醋酸纖維素與不同量PEG1500溶解于丙酮-乙醇（95：5）的混合溶媒）包衣片打孔硫酸沙丁胺醇滲透泵片第21頁/共34頁第二十二頁，共35頁。雙室滲透泵制劑的制備雙室滲透泵制劑的制備(zhbi)工藝工藝雙室滲透(shntu)泵系統(tǒng)隔膜(gm)式內(nèi)外室式第22頁/共34頁第二十三頁，共35頁。雙藥庫隔膜式滲透泵制劑雙藥庫隔膜式滲透泵制劑(zhj)的制備工藝的制備工藝釋藥孔間隔膜(gm)釋藥孔半透膜藥庫1藥庫2特點：

14、隔膜特點：隔膜(gm)將泵體分為兩室，每室均含有藥物和滲透活性將泵體分為兩室，每室均含有藥物和滲透活性質(zhì)，每個質(zhì)，每個 室均有一個釋藥孔，適用于兩配伍有禁忌的難溶性藥物。室均有一個釋藥孔，適用于兩配伍有禁忌的難溶性藥物。第23頁/共34頁第二十四頁，共35頁。The two compartment osmotic pump with two drug chambers第24頁/共34頁第二十五頁，共35頁。雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備(zhbi)工藝工藝舉例(j l)：（鹽酸肼苯達嗪-富馬酸美多洛爾滲透泵片）藥庫1：鹽酸(yn sun)肼苯達嗪、甘露醇、HPMC混合

15、、制粒，壓片片芯1將固體醋酸纖維素壓在片芯上作為隔膜片芯1加隔膜鹽酸肼苯達嗪-富馬酸美多洛爾滲透泵片藥庫2：富馬酸美多洛爾、PVP混合、制粒顆粒2將顆粒2壓在隔膜上滲透核心包衣，打孔第25頁/共34頁第二十六頁，共35頁。單藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備單藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備(zhbi)工藝工藝半透膜含藥層滲透(shntu)活性聚合物（助推層）釋藥孔可推動(tu dng)的隔膜特點：當(dāng)此泵進入消化道，滲透活性室的滲透壓升高推動隔膜，減少藥庫的體積，使藥物經(jīng)釋藥孔流出第26頁/共34頁第二十七頁，共35頁。Two-chamber osmotic tablets with expanding o

16、smotic compartment第27頁/共34頁第二十八頁，共35頁。第28頁/共34頁第二十九頁，共35頁。半透膜半透膜含藥層含藥層滲透滲透(shntu)活性聚合物活性聚合物（助推層）（助推層）釋藥孔釋藥孔實例實例(shl)分析分析硝苯地平控釋片（德國拜耳公司）硝苯地平控釋片（德國拜耳公司）硝苯地平、羥丙甲基纖維素聚氧硝苯地平、羥丙甲基纖維素聚氧乙烯乙烯(y x)、氯化鈉、氯化鈉聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素（目前國外上市屬于本類型的產(chǎn)品有：伊拉地平、格列吡嗪、維拉帕米）（目前國外上市屬于本類型的產(chǎn)品有：伊拉地平、格列吡嗪、維拉帕米）第29頁/共34頁第三十頁，共35

17、頁。內(nèi)外兩室滲透泵制劑內(nèi)外兩室滲透泵制劑(zhj)的制備工藝的制備工藝內(nèi)外兩室滲透泵片： 將藥物與滲透活性物質(zhì)分別置于內(nèi)外室中，藥室內(nèi)釋出的高濃度藥物飽和溶液，先進入稀釋室，被其中的液體稀釋后再釋出本裝置。特點： 由于從滲透泵釋出的藥物溶液為飽和溶液，所以，對于一些有強烈刺激性的藥物來說，可能會在釋藥孔部位（因局部藥物濃度(nngd)過高）引起一定的刺激。如早期的吲哚美辛滲透泵片。而內(nèi)外兩室滲透泵片可以克服此缺點。第30頁/共34頁第三十一頁，共35頁。擬滲透泵擬滲透泵-流體流體(lit)壓控釋制劑的制備工藝壓控釋制劑的制備工藝釋藥孔不透性外殼(wi k)可壓縮藥物(yow)室親水膠聚合物環(huán)形

18、開口 特點：在體內(nèi)通過環(huán)行空隙吸收消化液，引起親水層膨脹產(chǎn)生流體壓力，壓縮藥庫將藥液從釋藥孔輸送出去。調(diào)節(jié)環(huán)形孔隙和親水隔層膨脹劑可控制釋藥速率。第31頁/共34頁第三十二頁，共35頁。針對針對(zhndu)(zhndu)藥物溶解度藥物溶解度 難溶性藥物在水中的溶解度很低，難以在滲透泵片心的微環(huán)境中形成適宜濃度的均勻溶液，因而無法獲得穩(wěn)定完全的釋藥效果。但是，通過一定的增溶方式可以(ky)使許多難溶性藥物的溶解度提高，從而為將其制成初級滲透泵型控釋片提供可能。第32頁/共34頁第三十三頁，共35頁。針對針對(zhndu)(zhndu)藥物溶解度藥物溶解度增溶方式增溶方式(fngsh)環(huán)糊精或其衍生物作為環(huán)糊精或其衍生物作為(zuwi)增溶劑增溶劑