CRPC診療進展

1、CRPCCRPC的藥物治療新進展的藥物治療新進展Castration Resistant Prostate Cancer目錄目錄: :1237藥 物 治 療 進 展藥 物 治 療 進 展機制機制定義定義37AIPC AIPC HRPC HRPC CRPC CRPC演變原因演變原因 AIPCAIPC（雄激素非依賴性前列腺癌）：病人接受一線藥物和手術去勢治（雄激素非依賴性前列腺癌）：病人接受一線藥物和手術去勢治療后，出現(xiàn)療后，出現(xiàn)PSAPSA增高。增高。 HRPCHRPC（激素抵抗型前列腺癌）：病人對任何內(nèi)分泌治療都失效。（激素抵抗型前列腺癌）：病人對任何內(nèi)分泌治療都失效。 CRPCCRPC（去勢

2、抵抗性前列腺癌）：近幾年發(fā)現(xiàn)，即使進入激素抵抗階段，（去勢抵抗性前列腺癌）：近幾年發(fā)現(xiàn)，即使進入激素抵抗階段，通過采用新的內(nèi)分泌治療藥物，亦有效。通過采用新的內(nèi)分泌治療藥物，亦有效。 以前，我們只關注降低血液循環(huán)中血清睪酮的雄性激素水平，但以前，我們只關注降低血液循環(huán)中血清睪酮的雄性激素水平，但前列腺癌腫瘤細胞仍然能分泌前列腺癌腫瘤細胞仍然能分泌雄性激素，從而促進腫瘤細胞的生長。雄性激素，從而促進腫瘤細胞的生長。因此，阻斷這一雄性激素分泌途徑，就能達到內(nèi)分泌治療的目的。因此，阻斷這一雄性激素分泌途徑，就能達到內(nèi)分泌治療的目的。CRPCCRPC定義定義: : 血清睪酮達去勢水平（血清睪酮達去勢水

3、平（50ng/dl50ng/dl或或1.7nmol/L2ng/mlPSA2ng/ml； 氟他胺抗雄撤退治療至少氟他胺抗雄撤退治療至少4 4周或比卡魯胺抗雄撤退治療至少周或比卡魯胺抗雄撤退治療至少6 6周；周； 在持續(xù)內(nèi)分泌序貫治療的情況下，在持續(xù)內(nèi)分泌序貫治療的情況下，PSAPSA仍出現(xiàn)進展。仍出現(xiàn)進展。 CRPC: CRPC: 睪丸外來源的雄激素生物合成睪丸外來源的雄激素生物合成內(nèi)分泌內(nèi)分泌來源來源內(nèi)分泌來源內(nèi)分泌來源自分泌自分泌/ /胞內(nèi)分泌來源胞內(nèi)分泌來源雄激素剝奪治療雄激素剝奪治療X前列腺腫瘤組織前列腺腫瘤組織雄激素的生物合成發(fā)生在睪丸、腎上腺以及前列腺腫瘤體內(nèi)部雄激素的生物合成發(fā)生在

4、睪丸、腎上腺以及前列腺腫瘤體內(nèi)部去勢治療降低前列腺組織中去勢治療降低前列腺組織中70-75%70-75%睪酮水平睪酮水平80-90%DHT80-90%DHT水平水平CRPCCRPC治療策略治療策略 對于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨轉移還是內(nèi)臟轉移對于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨轉移還是內(nèi)臟轉移的患者，去勢內(nèi)分泌治療（的患者，去勢內(nèi)分泌治療（ADTADT）都是其標準治療，但）都是其標準治療，但預后并預后并不理想。不理想。 20042004年年FDAFDA批準多西他賽用于批準多西他賽用于CRPCCRPC的化療，取得了一定的療效，的化療，取得了一定的療效，但治療手段單一以及多西他賽失敗后缺乏

5、有效的后續(xù)治療手但治療手段單一以及多西他賽失敗后缺乏有效的后續(xù)治療手段，一直是段，一直是CRPCCRPC患者治療上面臨的困難?；颊咧委熒厦媾R的困難。Advanced prostate cancer: in the 2000s局部治療局部治療PSA 復發(fā)復發(fā) (ADT)轉移性去勢抵抗前列腺癌轉移性去勢抵抗前列腺癌去勢抵抗去勢抵抗, M0轉移性激素敏感前列腺癌轉移性激素敏感前列腺癌多西他賽多西他賽唑來磷酸鹽唑來磷酸鹽ADT1234567靶向治療靶向治療同 位 素 治 療同 位 素 治 療免疫治療免疫治療內(nèi) 分 泌 治 療內(nèi) 分 泌 治 療43567444化學治療化學治療34567內(nèi)分泌治療新藥成內(nèi)

6、分泌治療新藥成“主力軍主力軍”67444醋酸阿比特龍（醋酸阿比特龍（abirateroneabiraterone） 一種強效的口服的雄激素抑制劑，通過抑制雄激素合成中的一種強效的口服的雄激素抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關鍵酶關鍵酶- -CYP17CYP17而降低血及前列腺癌組織中的睪酮水平，可以而降低血及前列腺癌組織中的睪酮水平，可以使使CRPCCRPC患者體內(nèi)的睪酮水平（去勢水平）進一步下降至不可患者體內(nèi)的睪酮水平（去勢水平）進一步下降至不可檢測的水平。檢測的水平。 20102010年發(fā)布的一項年發(fā)布的一項期臨床研究（期臨床研究（COU-AA-301COU-AA-301） ：阿比特龍聯(lián)：阿

7、比特龍聯(lián)合潑尼松的合潑尼松的PSAPSA進展時間和總生存時間分別為進展時間和總生存時間分別為8.58.5和和15.815.8個月，顯個月，顯著優(yōu)于安慰劑組的著優(yōu)于安慰劑組的6.66.6和和11.211.2個月，且耐受性良好個月，且耐受性良好 。 首次揭示首次揭示了二線內(nèi)分泌治療可延長了二線內(nèi)分泌治療可延長CRPCCRPC患者總生存的價值患者總生存的價值 。 FDAFDA快速批準了阿比特龍作為快速批準了阿比特龍作為CRPCCRPC在多西他賽化療失敗后的在多西他賽化療失敗后的二線二線治療治療。 COU-AA-302COU-AA-302研究研究 ：CRPCCRPC患者的一線治療。治療組與對照組患者的

8、一線治療。治療組與對照組PSAPSA進進展時間分別為展時間分別為11.111.1和和5.65.6個月，無進展生存時間分別為個月，無進展生存時間分別為16.516.5和和18.318.3個月（個月（P 0.001P 0.001），安慰劑組中位生存時間），安慰劑組中位生存時間27.227.2個月，阿比特龍個月，阿比特龍組尚未達到（組尚未達到（P P 0.010.01），）， 20122012年美國年美國FDAFDA批準阿比特龍用于未經(jīng)化療的批準阿比特龍用于未經(jīng)化療的CRPCCRPC的的一線治療。一線治療。 20132013年年NCCNNCCN前列腺癌指南中推薦阿比特龍可用于前列腺癌指南中推薦阿比特

9、龍可用于CRPCCRPC的的一線或作一線或作為多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療為多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療。恩雜魯胺（恩雜魯胺（enzalutamideenzalutamide，MDV3100MDV3100） 一種新型強效的一種新型強效的雄激素受體阻滯劑雄激素受體阻滯劑，阻斷雄激素與受體結合、抑制雄，阻斷雄激素與受體結合、抑制雄激素受體核轉位及抑制雄激素受體的共刺激因子來阻斷雄激素受體的激素受體核轉位及抑制雄激素受體的共刺激因子來阻斷雄激素受體的信號通路。信號通路。 一項名為一項名為AFFIRMAFFIRM的的期臨床試驗期臨床試驗（入組入組多西他賽失敗的多西他賽失敗的CRPCCRPC患者患者

10、），結果：恩雜魯胺組的結果：恩雜魯胺組的OSOS（18.418.4個月個月vs13.6vs13.6個月，個月，P0.001P0.001）、）、PSAPSA進展進展時間（時間（8.38.3個月個月vs3.0vs3.0個月，個月，P0.001P0.001）、）、PSAPSA緩解率（緩解率（54%vs2%54%vs2%，P0.001P0.001）和）和ORRORR（29%vs4%29%vs4%，P0.001P0.001）顯著優(yōu)于安慰劑組。）顯著優(yōu)于安慰劑組。 20122012年年8 8月美國月美國FDAFDA批準其用于批準其用于治療多西他賽失敗治療多西他賽失敗的的CRPCCRPC治療。治療。 201

11、42014年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的一項名為年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的一項名為PREVAILPREVAIL的的期臨床試期臨床試驗驗，結果：結果：1212個月時的恩雜魯胺治療組的個月時的恩雜魯胺治療組的PFSPFS的幾率（的幾率（65%vs14%65%vs14%，P P 0.0010.001）、估計總生存（）、估計總生存（32.432.4個月個月vs30.2vs30.2個月，個月，P0.001P0.001）優(yōu)于安慰）優(yōu)于安慰劑組劑組。 20142014年年NCCNNCCN前列腺癌指南中推薦恩雜魯胺可用于前列腺癌指南中推薦恩雜魯胺可用于CRPCCRPC的的一線或作為一線或作為多西他賽失敗后的二

12、線內(nèi)分泌治療多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療。34567免 疫 治 療 首 獲 成 功免 疫 治 療 首 獲 成 功67444前列腺癌疫苗（前列腺癌疫苗（SipuIeucelSipuIeucel-T-T） 將提取的前列腺癌患者自身的抗原呈遞細胞（將提取的前列腺癌患者自身的抗原呈遞細胞（APCAPC）與前列腺特異）與前列腺特異抗原（前列腺酸性磷酸酶，抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAPPAP）和粒細胞）和粒細胞- -巨噬細胞集落刺激因巨噬細胞集落刺激因子（子（GM-CSFGM-CSF）組成的融合蛋白（）組成的融合蛋白（PA2024PA2024）在體外共同培養(yǎng)，再經(jīng)）在體外共同培養(yǎng)，再經(jīng)過濃縮提煉而成。過

13、濃縮提煉而成。 IMPACTIMPACT研究：研究：sipuleucelsipuleucel-T-T治療組與安慰劑組中位生存期分別為治療組與安慰劑組中位生存期分別為25.825.8個月與個月與21.721.7個月，生存期延長了個月，生存期延長了4.14.1個月（個月（P=0.017P=0.017），患者），患者的死亡危險相對下降了的死亡危險相對下降了22%22%。 20102010年年4 4月美國月美國FDAFDA批準了將批準了將SipuleucelSipuleucel-T-T用于治療用于治療CRPCCRPC，而且推，而且推薦在薦在化療之前應用化療之前應用。是。是第一個腫瘤治療性疫苗第一個腫瘤

14、治療性疫苗。 PROSTVAC PROSTVAC 以痘病毒作為載體，含有前列腺癌特異性抗原的編碼序列和以痘病毒作為載體，含有前列腺癌特異性抗原的編碼序列和3 3 種種共刺激因子，分別為共刺激因子，分別為B7.1B7.1、ICAM-1ICAM-1和和LFA-3LFA-3，能夠提高機體特異性，能夠提高機體特異性抗前列腺癌免疫反應?？骨傲邢侔┟庖叻磻?期臨床研究的結果顯示，期臨床研究的結果顯示，PROSTVACPROSTVAC對對CRPCCRPC具有高度的抗腫瘤活具有高度的抗腫瘤活性，雖然對性，雖然對PSAPSA的緩解率和的緩解率和PFSPFS與安慰劑比較無明顯差異，但生存與安慰劑比較無明顯差異，

15、但生存期延長了期延長了8.58.5個月（個月（25.125.1個月對個月對16.616.6個月，個月，P =0.0061P =0.0061）。）。 目前已經(jīng)啟動了一項國際多中心隨機目前已經(jīng)啟動了一項國際多中心隨機期研究，以評價期研究，以評價PROSTVACPROSTVAC單用或聯(lián)合單用或聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的治療價值。治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的治療價值。伊匹單抗（伊匹單抗（ipilimumabipilimumab） 今年公布了今年公布了CTLA-4CTLA-4單抗伊匹單抗（單抗伊匹單抗（ipilimumabipilimumab）治療）治療CRPCCRPC的的

16、CA184-043 CA184-043 研究。研究。 結果顯示：與對照組相比，結果顯示：與對照組相比，ipilimumabipilimumab治療組的治療組的PFSPFS期獲得延長期獲得延長（4.04.0個月對個月對3.13.1個月，個月，P P0.00010.0001）。研究的主要終點）。研究的主要終點OSOS期在兩組期在兩組中分別為中分別為11.2 11.2 個月與個月與10.0 10.0 個月，雖然結果有利于個月，雖然結果有利于ipilimumabipilimumab，但是并未獲得顯著性差異（但是并未獲得顯著性差異（P=0.053P=0.053，HR=0.85HR=0.85）。）。 ip

17、ilimumabipilimumab治療未接受多西他賽化療的轉移性治療未接受多西他賽化療的轉移性CRPC CRPC 的的期臨床研期臨床研究尚在進行中。究尚在進行中。PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抗體，僅有少量的抗體，僅有少量的期臨床研究，仍期臨床研究，仍期待相關的進一步臨床研究的結果。期待相關的進一步臨床研究的結果。34567同位素治療骨轉移患者初見成效同位素治療骨轉移患者初見成效67444放射性核素放射性核素223223鐳鐳 是一種半衰期為是一種半衰期為11.411.4天的核素，釋放的天的核素，釋放的粒子可導致粒子可導致DNADNA的損傷，的損傷，鐳與鈣離子具有類似的骨骼沉積特點。

18、鐳與鈣離子具有類似的骨骼沉積特點。 20082008年的一項年的一項期臨床試驗期臨床試驗ALSYMPCAALSYMPCA結果顯示：氯化鐳結果顯示：氯化鐳-223-223的中的中位生存期時間為位生存期時間為14.914.9個月，而安慰劑組為個月，而安慰劑組為11.311.3個月，接受氯化鐳個月，接受氯化鐳- -223223組的死亡風險減少組的死亡風險減少30%30%。 FDAFDA于于20132013年年5 5月批準氯化鐳月批準氯化鐳-223-223治療治療無內(nèi)臟轉移無內(nèi)臟轉移的骨轉移性的骨轉移性CRPCCRPC，是是首個首個能延長能延長CRPCCRPC伴骨轉移伴骨轉移OSOS的核素制劑。的核素

19、制劑。地諾單抗地諾單抗 是抑制是抑制RANKLRANKL的人源化單克隆抗體，具有高選擇性，能抑制破骨細的人源化單克隆抗體，具有高選擇性，能抑制破骨細胞的形成、功能及存活，從而抑制破骨細胞介導的骨破壞。胞的形成、功能及存活，從而抑制破骨細胞介導的骨破壞。 在延遲或阻止首次骨相關事件發(fā)生的時間上，比唑來膦酸顯示出在延遲或阻止首次骨相關事件發(fā)生的時間上，比唑來膦酸顯示出明顯優(yōu)勢，首次發(fā)生骨相關事件的中位時間分別明顯優(yōu)勢，首次發(fā)生骨相關事件的中位時間分別20.720.7個月與個月與17.117.1個月（個月（P=0.0002P=0.0002），）， NCCNNCCN指南中地諾單抗與唑來膦酸均被推薦指南

20、中地諾單抗與唑來膦酸均被推薦用于用于CRPCCRPC伴有骨轉移伴有骨轉移的的治療。治療。34567靶 向 治 療 曙 光 顯 現(xiàn)靶 向 治 療 曙 光 顯 現(xiàn)67444卡博替尼（卡博替尼（cabozantinibcabozantinib） 是針對是針對METMET和和VEGFR-2VEGFR-2的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。 期臨床試驗的結果，顯示出對期臨床試驗的結果，顯示出對CRPCCRPC高度的抗腫瘤活性，引起了廣泛高度的抗腫瘤活性，引起了廣泛的關注。的關注。 2012.62012.6開展了開展了期臨床研究（期臨床研究（COMET-1COMET-1）。）。20

21、142014年年9 9月初步結果公布，月初步結果公布，雖然雖然PFSPFS達到了統(tǒng)計學差異，中位達到了統(tǒng)計學差異，中位PFSPFS分別為分別為5.55.5個月與個月與2.82.8個月個月（P0 .0001P0 .0001，HR=0.50)HR=0.50)，但中位，但中位OSOS分別為分別為11.011.0個月與個月與9.89.8個月個月（P=0.212P=0.212，HR=0.9HR=0.9），），未達到統(tǒng)計學顯著性差異未達到統(tǒng)計學顯著性差異。 因此，卡博替尼應用于晚期前列腺癌的治療是因此，卡博替尼應用于晚期前列腺癌的治療是失敗失敗的命運。的命運。TasquinimodTasquinimod（

22、他喹莫德）（他喹莫德） 是一種口服的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗血管生成和抑制腫瘤轉移的是一種口服的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗血管生成和抑制腫瘤轉移的作用。作用。 期結果期結果：與安慰劑相比，與安慰劑相比，PFSPFS延長了延長了4.34.3個月（個月（7.67.6個月與個月與3.33.3個月，個月，P=0.0042P=0.0042），），OSOS延長了延長了3 3個月（個月（34.234.2個月與個月與30.230.2個月）個月）。 期研究正在進行之中，結果拭目以待。期研究正在進行之中，結果拭目以待。34567化療領域新進展化療領域新進展67444多西他賽多西他賽2 2周治療新方案周治療新方案 就化療藥物而言

23、，多西他賽仍是首選。多西他賽就化療藥物而言，多西他賽仍是首選。多西他賽3 3周方案雖周方案雖OSOS顯著獲顯著獲益，但老年患者毒性較重。益，但老年患者毒性較重。 一項一項期研究對比了期研究對比了3 3周方案（周方案（75mg/m275mg/m2）和）和2 2周方案（周方案（50mg/m250mg/m2）。）。結果表明，結果表明，2 2周方案與周方案與3 3周方案：周方案：TTFTTF時間分別為時間分別為5.65.6個月和個月和4.94.9個月個月（P P0.0140.014），），2 2周方案周方案療效優(yōu)療效優(yōu)于于3 3周方案；不良事件上周方案；不良事件上2 2周方案顯著周方案顯著低于低于3

24、3周方案，耐受性更好。周方案，耐受性更好。 因此推薦因此推薦CRPCCRPC患者采用多西他賽患者采用多西他賽2 2周方案（周方案（50mg/m250mg/m2）。）。卡巴他賽（卡巴他賽（CabazitaxelCabazitaxel） 新一代半合成的紫杉烷類藥物新一代半合成的紫杉烷類藥物 一項三期研究（一項三期研究（TROPICTROPIC）結果顯示：卡巴他賽組對比米托蒽醌組）結果顯示：卡巴他賽組對比米托蒽醌組 PSAPSA緩解率：緩解率： 39.2%39.2%、17.8%17.8%；中位；中位PFSPFS：2.82.8個月、個月、1.41.4月；中位月；中位OSOS：15.115.1個月、個月

25、、12.712.7個月；卡巴他賽治療組死亡風險降低個月；卡巴他賽治療組死亡風險降低30%30%。 對多西他賽化療失敗的對多西他賽化療失敗的CRPCCRPC有效，其療效優(yōu)于米托蒽醌，于有效，其療效優(yōu)于米托蒽醌，于20102010年年6 6月獲得美國月獲得美國FDAFDA的批準用于多西他賽后疾病進展的的批準用于多西他賽后疾病進展的mCRPCmCRPC患者?；颊?。目前目前mCRPCmCRPC治療匯總治療匯總研究研究治療方式和患者數(shù)治療方式和患者數(shù)患者特征患者特征存活時間（月）存活時間（月） FDA批準批準TROPIC卡巴他賽+潑尼松（n=378）vs.米托蒽醌+潑尼松（n=337)CRPC,化療后15.1vs.12.72010.6COU-AA-301醋酸阿比特