藥品生命周期驗證管理_徐文勤_20131114.

1、藥品生命周期驗證管理藥品生命周期驗證管理Tom Xu徐文勤概述概述藥品的生命周期藥品的生命周期n“藥品的生命周期”是指從藥品從引入到撤市的整個過程，主要包括以下幾個階段：n市場調(diào)研階段n研發(fā)注冊階段n工廠建設(shè)階段 n商業(yè)化生產(chǎn)階段n撤市階段藥品質(zhì)量的構(gòu)成藥品質(zhì)量的構(gòu)成n從生命周期角度出發(fā)，廣義的藥品質(zhì)量基于用藥的安全性、有效性及經(jīng)濟性，大致取決于以下五個領(lǐng)域：n市場調(diào)研n研制與開發(fā)n工廠生產(chǎn)n市場銷售n臨床使用建立藥廠驗證管理體系的必要性建立藥廠驗證管理體系的必要性n出于對保證藥品質(zhì)量的考慮n是驗證活動規(guī)范化的要求n是藥廠質(zhì)量管理體系的重要組成部分n是GMP法規(guī)的要求藥廠驗證管理體系的建設(shè)依據(jù)

2、藥廠驗證管理體系的建設(shè)依據(jù)nGMP法規(guī)及附錄nGMP評審原則n行業(yè)指南n藥廠本身的實踐及經(jīng)驗藥廠驗證管理體系的內(nèi)容藥廠驗證管理體系的內(nèi)容n驗證管理n驗證計劃的編制n驗證文件管理n驗證變更的控制n驗證偏差的處理n影響評估及風(fēng)險分析n供應(yīng)商的選擇與評估n確認(rèn)n校準(zhǔn)n維護n培訓(xùn)n一系列驗證執(zhí)行類規(guī)程n一系列統(tǒng)一的驗證模版驗證的相關(guān)方驗證的相關(guān)方咨詢管理團隊咨詢管理團隊n為了保證驗證的順利進行，合理配置公司內(nèi)部資源，業(yè)主方應(yīng)考慮聘用咨詢團隊的可行性，咨詢管理團隊一般由有資質(zhì)的GMP顧問公司擔(dān)任。其主要職責(zé)是：n協(xié)助業(yè)主方完善質(zhì)量體系及驗證管理體系（如果有需要）n協(xié)助業(yè)主方領(lǐng)導(dǎo)驗證活動n指導(dǎo)承包商驗證團

3、隊的驗證活動n按照業(yè)主方要求準(zhǔn)備、匯總并審核各類驗證報告n協(xié)助業(yè)主方完成承包商范圍外的項目驗證活動（如性能確認(rèn)，工藝驗證，清潔驗證等）業(yè)主方驗證支持團隊業(yè)主方驗證支持團隊n由業(yè)主方系統(tǒng)用戶，工程部，質(zhì)量部等相關(guān)部門人員組成。其主要職責(zé)是：n保證用戶需求信息的完整性n確認(rèn)設(shè)計資料和用戶需求的一致性n參與驗證全過程、審核、批準(zhǔn)驗證文件并確認(rèn)系統(tǒng)符合性n完成承包商范圍外的項目驗證活動（如附加測試，性能確認(rèn)，工藝驗證，清潔驗證，操作規(guī)程等）承包方驗證支持團隊承包方驗證支持團隊n由工程公司驗證經(jīng)理帶隊，項目各系統(tǒng)設(shè)計工程師參與組成，負(fù)責(zé)工程意義上的驗證。其主要職責(zé)是：n協(xié)助業(yè)主起草項目驗證主計劃及確認(rèn)主

4、計劃n確認(rèn)設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計符合業(yè)主的用戶需求。n確實設(shè)施和設(shè)備的施工安裝調(diào)試結(jié)果符合最初的設(shè)計要求n為業(yè)主方開展后期驗證工作提供必要的支持（如，性能確認(rèn)）供應(yīng)商驗證支持團隊供應(yīng)商驗證支持團隊n供應(yīng)商主要對其提供的設(shè)施及設(shè)備質(zhì)量負(fù)責(zé)，并按照其本身的質(zhì)量規(guī)范進行驗收。其主要職責(zé)是：n負(fù)責(zé)設(shè)施設(shè)備的出廠驗收測試并提供報告n負(fù)責(zé)設(shè)施設(shè)備的現(xiàn)場調(diào)試并提供報告n負(fù)責(zé)提供證明其本身質(zhì)量特性的相關(guān)文件，如校準(zhǔn)報告，材質(zhì)證明，檢查測試規(guī)程等n支持業(yè)主方開展特定的驗證活動，如安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)，性能確認(rèn)等獨立測試機構(gòu)獨立測試機構(gòu)n在特定情況下，獨立測試機構(gòu)的引入也是可以考慮的，其主要職責(zé)是：n提供具有權(quán)威性的測試

5、計劃及測試數(shù)據(jù)n支持性能確認(rèn)n支持工藝自控系統(tǒng)的確認(rèn)n提供各類后續(xù)的測試支持，如工藝驗證測試、清潔驗證測試、計算機驗證測試常見的驗證及相關(guān)活動常見的驗證及相關(guān)活動市場調(diào)研及產(chǎn)品市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)階段研發(fā)階段n風(fēng)險評估n市場風(fēng)險評估n工藝風(fēng)險評估n供應(yīng)商選擇n工藝試驗n分析方法驗證及轉(zhuǎn)移n穩(wěn)定性研究市場調(diào)研及研發(fā)階段市場調(diào)研及研發(fā)階段-風(fēng)險評估風(fēng)險評估n工藝風(fēng)險從以下幾個方面考慮n工藝流程的合理性n工藝流程的可實現(xiàn)性n工藝的可驗證性n市場風(fēng)險從以下幾個方面考慮n需求預(yù)測n產(chǎn)品定位n成本n戰(zhàn)略目標(biāo)n競爭力n此階段的風(fēng)險評估主要包括市場風(fēng)險及工藝風(fēng)險兩個部分市場調(diào)研及研發(fā)市場調(diào)研及研發(fā)階段階段-風(fēng)險

6、風(fēng)險評估評估n風(fēng)險評估的注意事項n研發(fā)階段的風(fēng)險評估也應(yīng)有規(guī)范的操作流程及評判依據(jù)n應(yīng)采用合理的風(fēng)險評估工具n參與的人員應(yīng)包括工藝研發(fā)團隊，市場調(diào)研團隊及質(zhì)量管理團隊。市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)階段階段-供應(yīng)商選擇供應(yīng)商選擇n供應(yīng)商選擇注意事項n由質(zhì)量管理人員，采購人員及工藝技術(shù)人員組成專業(yè)評估團隊n供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估n物料的適用性評估n定期的質(zhì)量審核市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)階段階段-工藝試驗工藝試驗n工藝試驗注意事項n工藝的適用性n選擇優(yōu)化的工藝條件n考慮工藝條件的可驗證性n由工藝研發(fā)人員主導(dǎo)市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)階段階段-分析分析方法驗證及轉(zhuǎn)移方法驗證

7、及轉(zhuǎn)移n分析方法驗證與轉(zhuǎn)移適用于以下情況n用于穩(wěn)定性研究n用于商用和臨床用藥品的放行測試n用于商業(yè)分銷注冊所需數(shù)據(jù)的測試市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)階段階段-分析分析方法驗證及轉(zhuǎn)移方法驗證及轉(zhuǎn)移n分析方法驗證與轉(zhuǎn)移注意事項n由實驗室人員在研發(fā)階段完成n驗證內(nèi)容涉及人員，分析方法和分析儀器n適用性研究應(yīng)符合法規(guī)要求n在工藝無變化，記錄完整情況下，也可以做回顧性驗證市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)市場調(diào)研及產(chǎn)品研發(fā)階段階段-穩(wěn)定性試驗穩(wěn)定性試驗n穩(wěn)定性試驗注意事項n穩(wěn)定性試驗應(yīng)有一份總體計劃，長期執(zhí)行。n應(yīng)由質(zhì)量部門對穩(wěn)定性研究進行長期管理n驗證過的方法n定期審查及追蹤系統(tǒng)工廠建設(shè)階段工廠建設(shè)階段n廠房

8、實施，工藝設(shè)備驗證活動n制定驗證策略n編制用戶需求n影響因素評估n驗證主計劃編制n供應(yīng)商審核n設(shè)計確認(rèn)n風(fēng)險分析nFAT/SATn安裝確認(rèn)n運行確認(rèn)n調(diào)試工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-驗證驗證策略策略n定義對于較復(fù)雜項目，在項目初期（概念設(shè)計）制定的驗證指導(dǎo)性文件。n主要內(nèi)容包括：n法規(guī)依從性的要求n設(shè)計/操作人員資質(zhì)及培訓(xùn)的要求n對驗證序列的要求n驗證的文件化要求n變更/偏差的處理要求工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-用戶需求用戶需求n描述系統(tǒng)用戶對該系統(tǒng)的總體要求，一般由系統(tǒng)所有人撰寫，其對應(yīng)設(shè)計文件為設(shè)計規(guī)格（DS）和功能描述（FDS）。n內(nèi)容主要包括：n系統(tǒng)介紹 n系統(tǒng)設(shè)計目標(biāo) n系統(tǒng)適用范圍n系

9、統(tǒng)功能描述及詳細(xì)規(guī)格n責(zé)任的界定用戶需求一般在概念設(shè)計和初步設(shè)計階段前期完成，對計算機化系統(tǒng)而言，用戶需求有更嚴(yán)格的要求。工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-影響因素影響因素評估評估n影響因素評估源于ISPE確認(rèn)與驗證指南n影響因素評估分為系統(tǒng)影響評估及工藝影響評估n影響因素評估通過風(fēng)險評估方法，用以確定驗證的范圍n評估是根據(jù)系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度而進行的。系統(tǒng)影響評估完成后，將對系統(tǒng)部件進行評價以判斷它們對保證和維持產(chǎn)品質(zhì)量的重要性n驗證活動將對直接影響系統(tǒng)和部件適用，而對間接影響系統(tǒng)或非影響系統(tǒng)及它們的部件則只根據(jù)GEP進行設(shè)計、安裝和調(diào)試n影響因素評估一般在概念設(shè)計階段至初步設(shè)計前期完成工廠建設(shè)

10、工廠建設(shè)階段階段-影響因素影響因素評估評估n部件或系統(tǒng)關(guān)鍵性確認(rèn)根據(jù)功能和部件對產(chǎn)品的影響來評估其GMP關(guān)鍵程度n部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定？n功能/部件是否用于控制一個關(guān)鍵工藝參數(shù)？n功能/部件的正常操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響？n從功能/部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分？ n部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？n功能/部件是否用于獲得，維護，測量或控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控制系統(tǒng)性能無獨立的驗證？n功能/部件用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？ 工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-影響因素影響因素評估評估-風(fēng)險評估矩陣

11、風(fēng)險評估矩陣可能性（向右）可能性（向右）嚴(yán)重度（向下）嚴(yán)重度（向下）低低中中高高對質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)有較高潛在對質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)有較高潛在影響影響中等：中等：可能需要進一步調(diào)查評估可能需要進一步調(diào)查評估高：高：需要進一步的調(diào)查評估需要進一步的調(diào)查評估高：高：需要進一步的調(diào)查評估需要進一步的調(diào)查評估對質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)有中等高潛對質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)有中等高潛在影響在影響低：低：不需要進一步調(diào)查評估不需要進一步調(diào)查評估中等：中等：可能需要進一步調(diào)查評估可能需要進一步調(diào)查評估高：高：需要進一步的調(diào)查評估需要進一步的調(diào)查評估對質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)有較低潛在對質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)有較低潛在影響影響低：低：不需要進一步調(diào)查評估不需要進一步調(diào)查

12、評估低：低：不需要進一步調(diào)查評估不需要進一步調(diào)查評估中等：中等：可能需要進一步調(diào)查評估可能需要進一步調(diào)查評估圖圖2.2工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-主要項目主要項目驗證計劃驗證計劃n定義對于較復(fù)雜的項目，工廠工作組或項目工作組制定的一份高層次的文件。它是項目組進行人員安排和技術(shù)規(guī)劃的指南。作為一個指導(dǎo)文件，它概括了項目周期中驗證的總方針和方法，并對驗證的每個階段提出了要求。該文件一般在初步設(shè)計階段完成。工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-主要主要項目驗證計劃項目驗證計劃n特點n這份計劃應(yīng)依次分為項目驗證總計劃和各種補充計劃n作為以新產(chǎn)品、工藝、系統(tǒng)或設(shè)施驗證活動的指導(dǎo)n經(jīng)批準(zhǔn)后，只有由于范圍或要求發(fā)生變化才

13、需要更新n在報告上獨立于工廠驗證總計劃工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-主要主要項目驗證計劃項目驗證計劃n項目驗證總計劃的主要內(nèi)容n驗證活動的背景及項目的總體介紹n驗證的具體范圍及要求n驗證的組織結(jié)構(gòu)及職責(zé)界定n驗證的總體策略（比前述的驗證策略更加細(xì)化）n影響因素評估n驗證的序列n對各類驗證活動的要求n相關(guān)的模板及規(guī)范工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-設(shè)計確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)n設(shè)計確認(rèn)是項目設(shè)計階段中的一個持續(xù)過程。設(shè)計確認(rèn)的目的是確保有關(guān)設(shè)備或系統(tǒng)的設(shè)計文件（如：URS，項目計劃，驗證主計劃，P&ID 等等）符合cGMP的要求n內(nèi)容主要包括：nGMP設(shè)計審核n設(shè)計確認(rèn)方案n設(shè)計確認(rèn)的執(zhí)行n設(shè)計確認(rèn)報告設(shè)計確

14、認(rèn)一般在初步設(shè)計和詳細(xì)設(shè)計階段完成。設(shè)計確認(rèn)一般由質(zhì)量人員，工藝專家，設(shè)備專家等共同完成。工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-設(shè)計設(shè)計確認(rèn)確認(rèn)n設(shè)計確認(rèn)文件的主要內(nèi)容：n參與確認(rèn)各方的職責(zé)界定n適用于確認(rèn)的原則及規(guī)程n基于系統(tǒng)的檢查表n設(shè)計輸入和輸出的符合性檢查n風(fēng)險分析n偏差和變更的處理n結(jié)論工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-風(fēng)險分析風(fēng)險分析n風(fēng)險分析一種評價并定性設(shè)備功能或工藝關(guān)鍵參數(shù)的方法。它是驗證方案的編輯基礎(chǔ)n風(fēng)險分析可以采用FMEA評估模式確定風(fēng)險強度n風(fēng)險分析應(yīng)在詳細(xì)設(shè)計階段完成n風(fēng)險分析報告可以是設(shè)計確認(rèn)文件的一個組成部分工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-失效模式失效模式及影響分析（及影響分析（FMEA

15、）n應(yīng)用時機設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)n作用對偏差及變更進行評估及處理n計算方法RPN=Severity（嚴(yán)重度） x Occurrence（發(fā)生率） x Detection（可被檢測性）n接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定可接受RPN值，對超限風(fēng)險項采取行動以使其風(fēng)險值降低工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-失效模式失效模式及影響分析及影響分析工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-FMEA Application 工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-FAT/SAT/調(diào)試調(diào)試n系純工程類活動，驗證團隊的工作重點體現(xiàn)在以下幾個方面n審核計劃的可實施性，確保驗證要求得到體現(xiàn)n實施人員的資質(zhì)應(yīng)符合驗證要求n全程目擊此類活動以避免重復(fù)性執(zhí)行n文件記錄的

16、真實性、有效性、完整性除非另有規(guī)定，此三項活動在時間節(jié)點上和確認(rèn)文件沒有必然的先后聯(lián)系工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-安裝安裝確認(rèn)確認(rèn)n安裝結(jié)束后進行，安裝確認(rèn)文件一般包括下列內(nèi)容：n系統(tǒng)的描述和鑒定n確認(rèn)中各方職責(zé)的劃分n各類竣工狀態(tài)對于設(shè)計成果的符合性確認(rèn)n文件化的要求 n偏差的處理n最終評估n附件 (包括竣工圖，施工相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)文件，出廠測試報告，材質(zhì)證明，最后清潔的證明，操作手冊，培訓(xùn)記錄，備件清單等。）工廠建設(shè)工廠建設(shè)階段階段-運行確認(rèn)運行確認(rèn)n安裝確認(rèn)報告得到批準(zhǔn)后進行，運行確認(rèn)文件一般包括下列內(nèi)容：n系統(tǒng)的描述和鑒定n確認(rèn)中各方職責(zé)的劃分n和系統(tǒng)/設(shè)備相關(guān)的符合性測試n文件化的要求n偏差的

17、處理n最終評估n附件(包括測試方案和結(jié)果,培訓(xùn)記錄，系統(tǒng)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，校驗證明等) 商業(yè)化生產(chǎn)階段商業(yè)化生產(chǎn)階段n生產(chǎn)驗證活動n工廠驗證總計劃n性能確認(rèn)n工藝驗證n驗證狀態(tài)的維持（持續(xù)性驗證）n風(fēng)險評估n變更控制n偏差管理n實驗室驗證n清潔驗證n計算機驗證商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-工廠工廠驗證總計劃驗證總計劃n定義是描述工廠及工廠生產(chǎn)所需驗證活動的傘型文件。規(guī)定與組織工廠相關(guān)驗證活動。每個物理意義上的工廠應(yīng)只能用一套確認(rèn)的總體計劃。商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-工廠工廠驗證總計劃驗證總計劃n工廠驗證總計劃的涵蓋范圍n設(shè)施及設(shè)備驗證（包括關(guān)鍵設(shè)施及實驗室儀器）n工藝驗證（包括滅菌、去熱

18、源及無菌加工，如：介質(zhì)模擬灌裝）n清潔驗證n計算機（或自動化系統(tǒng)）驗證n方法驗證（包括分析方法、微生物測試和生物效價測定）n包裝驗證商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-工廠工廠驗證總計劃驗證總計劃n工廠驗證總計劃的主要內(nèi)容n目的和范圍n工廠的簡要概況，包括生產(chǎn)、物料處理（接收、儲存與運輸），實驗室，公用設(shè)施和支持地區(qū)等的說明n產(chǎn)品名單（包括劑形和包裝形式）n負(fù)責(zé)VMP與驗證活動部門的作用與職責(zé)說明（包括文件制定、執(zhí)行與保存驗證文件及審批和狀態(tài)報告等）n包含工藝、清潔、計算機、包裝與方法驗證的說明章節(jié)商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-工廠工廠驗證總計劃驗證總計劃n工廠驗證總計劃的主要內(nèi)容（續(xù)）n工藝、關(guān)鍵

19、設(shè)備和系統(tǒng)的列表n驗證程序與效期的說明、驗證步驟說明或內(nèi)容（如IQ、OQ、PQ、CSV等）及驗證有關(guān)的SOP的參考文件n支持驗證的下述程序的簡要說明：n維修與校準(zhǔn)程序n培訓(xùn)程序n變更管理規(guī)程n文件要求n驗證審查與再驗證商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-工廠工廠驗證總計劃驗證總計劃n工廠驗證總計劃的結(jié)構(gòu)工廠驗證總計劃工廠驗證總計劃公用設(shè)施確認(rèn)計劃公用設(shè)施確認(rèn)計劃設(shè)備確認(rèn)計劃設(shè)備確認(rèn)計劃方法驗證計劃方法驗證計劃計算機驗證計劃計算機驗證計劃清潔驗證計劃清潔驗證計劃工藝驗證計劃工藝驗證計劃主要項目驗證計劃主要項目驗證計劃項目驗證計劃項目驗證計劃1項目驗證計劃項目驗證計劃2設(shè)備確認(rèn)計劃設(shè)備確認(rèn)計劃計算機驗證

20、計劃計算機驗證計劃工藝驗證計劃工藝驗證計劃商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-性能確認(rèn)性能確認(rèn)n性能確認(rèn)應(yīng)在運行確認(rèn)報告得到批準(zhǔn)后進行，一般由藥廠質(zhì)量人員、生產(chǎn)設(shè)備人員及驗證人員負(fù)責(zé)執(zhí)行。性能確認(rèn)將要挑戰(zhàn)特定設(shè)備或相連設(shè)備鏈的性能。n文件化內(nèi)容（同運行確認(rèn)）n注意事項n每個系統(tǒng)應(yīng)有單獨的性能確認(rèn)方案n測試將主要涉及在線清洗挑戰(zhàn)測試、工藝鏈物料轉(zhuǎn)移運行時間的延長挑戰(zhàn)和可能受季節(jié)影響而變化的潔凈公用工程的監(jiān)測。n有驗證周期要求商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-工藝驗證工藝驗證n工藝驗證提供了文件依據(jù)以證明在參數(shù)內(nèi)進行操作的工藝能有效地、再現(xiàn)地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量特征的藥品。n人員（同性能確認(rèn)）n文件化要

21、求（同性能確認(rèn)）工藝驗證方式與條件工藝驗證方式與條件-前前驗證驗證n定義：前驗證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。n適用范圍：n產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品n靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程n缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-前前驗證驗證n適用條件：n有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料n試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況n設(shè)計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確n產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-前前驗證驗證n步驟n預(yù)驗證：從中試開始，確認(rèn)工藝條

22、件的（合理性）n運行驗證：確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程（適用性）n性能驗證：驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）n產(chǎn)品驗證：按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（符合性） 工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-同步同步驗證驗證n定義同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證。n適用條件n各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分n生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握n過程監(jiān)控計劃較完善n相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-同步同步驗證驗證n步驟n確定驗證對象n確定驗證的文件依據(jù)n確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍n確定試

23、驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式n確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法n按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄n數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等n批準(zhǔn)結(jié)論工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-回顧回顧性驗證性驗證n定義回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。n適用條件n歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)n有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果n產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件n有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-回顧回顧性驗證性驗證n步驟n確定驗證對象n根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料n按隨機

24、取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)n按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理n按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析n按判斷原則得出結(jié)論n結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍恕⑴鷾?zhǔn)n按提供的信息改進、提高工藝驗證方式與工藝驗證方式與條件條件-再再驗證驗證n定義再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。n適用條件n關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；n影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時；n趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；n批次量發(fā)生數(shù)量級變更；n法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗證。工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n確定要驗證的工序n并非每步工序都需要驗證n驗證起點應(yīng)在驗證計劃或戰(zhàn)略中

25、說明并要參考有關(guān)的工藝開發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)移文件n從起點開始以后各步都要驗證。n確定驗證工序的原則：從影響質(zhì)量與純度的最早關(guān)鍵工序開始工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證的準(zhǔn)備工作n工藝驗證使用的測試設(shè)備和儀表已根據(jù)當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程進行了確認(rèn)和校準(zhǔn)。 n工藝驗證所使用的關(guān)鍵公用工程已根據(jù)當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程進行了確認(rèn)。n所有用于工藝驗證的分析方法已完成了驗證。n測試工藝驗證的樣品前，涉及到的所有實驗室設(shè)備和儀器已進行了確認(rèn)或校準(zhǔn)。工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證的準(zhǔn)備工作（續(xù)）n所有參與工藝驗證的人員已完成了相關(guān)培訓(xùn)。 n有關(guān)系統(tǒng)的受控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已可應(yīng)用。n有關(guān)工藝的受控的主批記錄已可

26、應(yīng)用。n工藝驗證使用的所有原材料必須已得到質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。n系統(tǒng)的風(fēng)險評估已執(zhí)行，其報告已批準(zhǔn)。工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證方法n所有的測試按照已批準(zhǔn)的、規(guī)定了測試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)的方案進行。n工藝驗證批應(yīng)同正常生產(chǎn)時的批尺寸一致。工藝驗證測試應(yīng)對工藝的不同階段和成品進行擴大測試。 n第一階段至少要連續(xù)驗證三批。如果驗證批由于非工藝原因（如：斷電）被拒絕，該批可取消并用下一批取代。n方案中必須規(guī)定取樣計劃。該計劃應(yīng)規(guī)定取樣數(shù)、取樣位置、取樣方法和取樣數(shù)量。工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證方法（續(xù)）n方案中必須規(guī)定測試計劃。該計劃應(yīng)規(guī)定測試方法和測試內(nèi)容。n方案中必須規(guī)定關(guān)

27、鍵工藝參數(shù)的監(jiān)測和記錄頻率。n持續(xù)性工藝驗證工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證執(zhí)行n程序證實n操作工按照所寫的程序執(zhí)行n生產(chǎn)工藝程序充分地描述了所需的操作行為n對完整工藝文件包的說明是以正確的文本格式提出的。此說明包含了需要的所有信息。工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證執(zhí)行（續(xù)）n關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPP) 證實n并非所有的工藝參數(shù)都是關(guān)鍵性參數(shù)n應(yīng)列出生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)及可接受的范圍或偏差n收率范圍也可作為也可不作為關(guān)鍵性參數(shù)。n驗證批號一般應(yīng)在關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍控制下進行。n關(guān)鍵性工藝參數(shù)必須按預(yù)定的頻率監(jiān)控與記錄工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證執(zhí)行（續(xù)）n樣品

28、的收集和樣品評價n樣品的收集應(yīng)符合取樣程序的規(guī)定。n應(yīng)用已驗證過的分析方法對樣品進行分析。n所有的樣品應(yīng)按照實驗室的樣品鑒別規(guī)程貼有標(biāo)簽以識別樣品的來源（如：設(shè)備的位置，工藝步驟等）工藝工藝驗證的若干要求驗證的若干要求n驗證執(zhí)行（續(xù)）n接受標(biāo)準(zhǔn)n關(guān)鍵工藝參數(shù)在預(yù)定的操作范圍內(nèi)。n至少三個連續(xù)批必須成功完成。n取樣符合批準(zhǔn)的取樣程序。n測試結(jié)果符合預(yù)定的規(guī)格和/或質(zhì)量特性。n在方案中規(guī)定的其他接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足。商業(yè)化商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段-清潔驗證清潔驗證n定義n清洗程序能將特定設(shè)備中的產(chǎn)品殘留/工藝殘留/洗滌劑殘留減少到可測量的允許水平且不會促使產(chǎn)品中微生物或污染物的增殖的文件化證明。n清潔驗證

29、的適用階段n從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)清潔驗證的若干要求清潔驗證的若干要求n用于商業(yè)生產(chǎn)環(huán)境的清潔規(guī)程都應(yīng)經(jīng)過審查以確定是否需要驗證。n驗證過程應(yīng)包括最具挑戰(zhàn)性的指標(biāo)（如最壞情況）n制定驗證清潔規(guī)程的方法n清潔方法必須用書面規(guī)程闡述。這份規(guī)程的草稿要經(jīng)過工廠生產(chǎn)與質(zhì)量部門審批。如有修改應(yīng)通過變更管理系統(tǒng)?！安莅浮钡囊?guī)程經(jīng)驗證完成通過后定稿清潔驗證的若干要求清潔驗證的若干要求n關(guān)鍵性參數(shù)的測定，操作設(shè)定點及清潔驗證可接受范圍由下述因素決定n設(shè)備規(guī)格及設(shè)計n清潔方法研究報告n工藝開發(fā)報告n方法改進報告n技術(shù)轉(zhuǎn)移報告n工程研究n清潔監(jiān)控研究（對于既有產(chǎn)品）n生產(chǎn)制造經(jīng)驗計算機化系統(tǒng)與計算機驗證計算機化系統(tǒng)與

30、計算機驗證計算機系統(tǒng)定義及范圍計算機系統(tǒng)定義及范圍n計算機系統(tǒng)n由1臺或數(shù)臺計算機、外圍輸出輸入設(shè)備以及軟件構(gòu)成n全部或部分程序及運行程序所需的全部或部分?jǐn)?shù)據(jù)使用共同的存儲器n運行用戶編寫的程序或用戶指定的程序n根據(jù)用戶指定模式進行數(shù)據(jù)處理，如數(shù)值運算或邏輯運算；運行過程中可以自我修正程序n可以是獨立的單機，也可以是由幾臺單機聯(lián)機組成n計算機化系統(tǒng)(computerized System)n硬件n軟件n外圍設(shè)備n操作人員n相關(guān)文件資料如操作手冊、SOP等適用法規(guī)及指南適用法規(guī)及指南nCFDA計算機化系統(tǒng)附錄（征求意見稿）nFDA cGMPnEU-GMPnICHnGAMP4 / GAMP5法規(guī)及

31、指南的關(guān)注點法規(guī)及指南的關(guān)注點n針對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中引入的計算機化系統(tǒng)n對計算機化系統(tǒng)提出“生命周期”概念n對“生命周期”活動中的涉及人員提出資質(zhì)、職責(zé)、培訓(xùn)要求n計算機化系統(tǒng)驗證納入“生命周期”管理n對電子數(shù)據(jù)和電子記錄的要求涉及的系統(tǒng)及設(shè)備涉及的系統(tǒng)及設(shè)備n實驗室設(shè)備控制系統(tǒng)及信息管理系統(tǒng) 如LIMS 系統(tǒng),HPLC、GC、UVn物料控制及管理系統(tǒng) 如BPCS、SAP、ERP系統(tǒng)等。n生產(chǎn)工藝及控制系統(tǒng) 如PLC(可編程序邏輯控制器)等。n公用設(shè)施控制系統(tǒng)。實施重點實施重點-強化的生命周期活動強化的生命周期活動n系統(tǒng)發(fā)展的生命周期劃分為以下8 個階段n可行性研究n工程計劃n需求定義n

32、系統(tǒng)設(shè)計n系統(tǒng)測試n系統(tǒng)驗收及確認(rèn)n使用和維護n系統(tǒng)引退計算機化系統(tǒng)的生命周期計算機化系統(tǒng)的生命周期實施重點實施重點-強化強化的驗證活動的驗證活動n驗證生命周期(SVLC)n計算機系統(tǒng)的驗證不只局限于系統(tǒng)的使用過程n新系統(tǒng)的驗證應(yīng)始于系統(tǒng)初期的定義和設(shè)計階段n終止于系統(tǒng)無使用價值階段n驗證生命周期應(yīng)伴隨著系統(tǒng)發(fā)展的整個生命周期(SDLC)。實施重點實施重點-強化強化的驗證活動的驗證活動n工程計劃工程計劃用于規(guī)劃所有工程及驗證活動，包括計算機化工程的組織結(jié)構(gòu)、各部門的職責(zé)、工程進度表、文件交付、審核和批準(zhǔn)要求等。n供應(yīng)商評估應(yīng)對計算機系統(tǒng)供應(yīng)商進行評價，以確保其系統(tǒng)能力及所提供的產(chǎn)品滿足計算機系統(tǒng)驗證要求。評價包括以下內(nèi)容。n根據(jù)系統(tǒng)概念定義及判斷選擇供應(yīng)商，評估外部資料對標(biāo)準(zhǔn)要求的符合化及與系統(tǒng)要求文件的一致程度。n對供應(yīng)商質(zhì)量體系進行審計n供應(yīng)商審計報告應(yīng)納入驗證檔案。 實施重點實施重點-強化的驗證活動強化的驗證活動n驗證計劃驗證計劃伴隨著工程計劃一起，用于指導(dǎo)整個計算機系統(tǒng)驗證活動。驗證計劃包括n系統(tǒng)描述構(gòu)造n適用的政策、程序及指導(dǎo)方針n職責(zé)n供應(yīng)商審計n設(shè)想/排除局限性n文件系統(tǒng)、技術(shù)和操作n驗證文件的保持n測試程序n可接受標(biāo)準(zhǔn)n偏差處理n變更控制n安全限n備份存檔災(zāi)難恢