PPI的合理應(yīng)用-藥學(xué)部

1、PPIPPI的合理應(yīng)用的合理應(yīng)用河南省人民醫(yī)院河南省人民醫(yī)院方鳳琴方鳳琴.前言前言v 上世紀(jì) 80 年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI) 的問(wèn)世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來(lái)了里程碑式的進(jìn)步，是近十幾年來(lái)臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 75%的份額，并有逐年擴(kuò)大的趨勢(shì)。然而，由于其過(guò)度使用而帶來(lái)的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問(wèn)題。主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI適應(yīng)癥適應(yīng)癥lPPI作用機(jī)理作用機(jī)理研究研究lPPI臨床應(yīng)用中的問(wèn)題臨床應(yīng)用中的問(wèn)題主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI適應(yīng)癥適應(yīng)癥lPPI作用機(jī)理作用機(jī)理研究研究lPPI臨床應(yīng)用中的問(wèn)題臨床應(yīng)用中的問(wèn)題.適應(yīng)癥適應(yīng)癥v

2、治療性用藥使用指征治療性用藥使用指征v藥物相關(guān)性損害的預(yù)防藥物相關(guān)性損害的預(yù)防v應(yīng)激性潰瘍（應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防）的預(yù)防.適應(yīng)癥適應(yīng)癥常見(jiàn)疾病治療性用藥指征常見(jiàn)疾病治療性用藥指征v胃食管反流病胃食管反流病v幽門(mén)螺旋桿菌感染幽門(mén)螺旋桿菌感染v消化性潰瘍消化性潰瘍v非靜脈曲張性上消化道出血非靜脈曲張性上消化道出血v急性胰腺炎急性胰腺炎.適應(yīng)癥適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防藥物相關(guān)性損害預(yù)防v抗血小板藥物抗血小板藥物v非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥v糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素.適應(yīng)癥適應(yīng)癥-SU預(yù)防預(yù)防(美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì))v具有下列一項(xiàng)高危因素：具有下列一項(xiàng)高危因素：v1.呼吸衰竭（機(jī)械通氣超過(guò)呼吸衰竭（機(jī)械通

3、氣超過(guò)48小時(shí)）；小時(shí)）；v2.凝血機(jī)制障礙；凝血機(jī)制障礙；v3.燒傷面積燒傷面積35%；v4.器官移植或部分肝切除；器官移植或部分肝切除；v5.多發(fā)傷；多發(fā)傷；v6.腎功能不全或肝功能衰竭；腎功能不全或肝功能衰竭；v7.脊髓損傷脊髓損傷 .適應(yīng)癥適應(yīng)癥-SU預(yù)防預(yù)防v同時(shí)具有以下兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素：同時(shí)具有以下兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素：v1.敗血癥；敗血癥；v2.監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間1周；周；v3.潛血持續(xù)天數(shù)潛血持續(xù)天數(shù)6天；天；v4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫以上氫化可的松化可的松=潑尼潑尼62.5mg/d=甲潑甲潑50mg/d=地塞米

4、松地塞米松9.375mg/d)（美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)）.適應(yīng)癥適應(yīng)癥-SU預(yù)防預(yù)防(中華醫(yī)學(xué)會(huì)）v(1)高齡高齡(年齡年齡65歲歲);v(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困困v 難大手術(shù)等難大手術(shù)等);v(3)合并休克或持續(xù)低血壓合并休克或持續(xù)低血壓;v(4)嚴(yán)重全身感染嚴(yán)重全身感染;v(5)并發(fā)并發(fā)MODS、機(jī)械通氣、機(jī)械通氣3 d;v(6)重度黃疸重度黃疸;v(7)合并凝血機(jī)制障礙合并凝血機(jī)制障礙;.適應(yīng)癥適應(yīng)癥-應(yīng)激性潰瘍預(yù)防應(yīng)激性潰瘍預(yù)防v(8)臟器移植術(shù)后臟器移植術(shù)后;v(9)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng)

5、;v(10)1年內(nèi)有潰瘍病史年內(nèi)有潰瘍病史;v 應(yīng)激性潰瘍防治建議中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì) 2002年.圍手術(shù)期圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防藥物預(yù)防v術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī)術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī):對(duì)擬作重大手術(shù)的病人對(duì)擬作重大手術(shù)的病人, ,估計(jì)術(shù)后有并發(fā)估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SUSU可能者可能者, ,可在圍手術(shù)可在圍手術(shù)前一周內(nèi)前一周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥, ,以以提高胃內(nèi)提高胃內(nèi)pHpH值。值。v療程：療程：建議患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、術(shù)后可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)、臨建議患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、術(shù)后可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時(shí)機(jī)。但對(duì)于床癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時(shí)機(jī)。但對(duì)于存在高酸分

6、泌情況（頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊?，則建存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊?，則建議至能經(jīng)口進(jìn)食滿(mǎn)足所需營(yíng)養(yǎng)時(shí)停藥。議至能經(jīng)口進(jìn)食滿(mǎn)足所需營(yíng)養(yǎng)時(shí)停藥。.適應(yīng)癥適應(yīng)癥-化療止吐化療止吐.適應(yīng)癥適應(yīng)癥-機(jī)械通氣機(jī)械通氣L O G OL O G O.主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI的適應(yīng)癥的適應(yīng)癥lPPI作用機(jī)理作用機(jī)理研究研究lPPI臨床應(yīng)用中的問(wèn)題臨床應(yīng)用中的問(wèn)題.泌酸機(jī)制泌酸機(jī)制v 興奮胃酸分泌包括神經(jīng)和激素兩種途徑，在胃粘膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體.PPIPPI作用的靶位作用的靶位v器官水平：胃v細(xì)胞水平：壁細(xì)胞v亞細(xì)胞水平：分泌小管v分子水平：質(zhì)子泵

7、 (H+K+-ATP酶）v分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基 (cys813,cys822)靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期靜止期分泌期分泌期PPI的作用模式圖.PPIPPI作用機(jī)理研究作用機(jī)理研究活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔內(nèi)的壁細(xì)胞膜上靜息泵存在于胃壁細(xì)胞胞漿內(nèi)，無(wú)泌酸功能，處于儲(chǔ)備狀態(tài) 當(dāng)壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)( 如進(jìn)食) 時(shí)，大部分靜息泵將轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮生理功能。PPI對(duì)活性泵有 作 用，對(duì) 于靜 息 泵 無(wú) 作 用。PPI為何對(duì)胞漿內(nèi)的靜止泵無(wú)作用.PPIPPI作用機(jī)理研究作用機(jī)理研究v因?yàn)镻PI的作用部位在細(xì)胞膜細(xì)胞膜上，故只對(duì)前者產(chǎn)生抑制

8、作用，對(duì)位于細(xì)胞內(nèi)的后者無(wú)作用.起效時(shí)間與維持時(shí)間起效時(shí)間與維持時(shí)間v對(duì)質(zhì)子泵的抑制作用具不可逆性，只有當(dāng)新的酶生成并插入壁細(xì)胞膜上時(shí)，質(zhì)子泵泌酸的功能才能得以恢復(fù)。質(zhì)子泵的循環(huán)再生過(guò)程.起效時(shí)間起效時(shí)間v質(zhì)子泵再生主要在夜間完成。 早 餐 前 服 用PPI，約有75% 的質(zhì)子泵處于激活狀態(tài)而被抑制，v其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 約 有25%質(zhì)子泵再生v此過(guò)程需約2-3天（雷貝拉唑除外）。v王家駹 胃食管反流病與質(zhì)子泵抑制劑.中華消化雜志,2003,23（3）：176-180維持時(shí)間維持時(shí)間vPPI作用消退的三種機(jī)制作用

9、消退的三種機(jī)制v機(jī)制1：胞漿內(nèi)的靜止泵補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜v機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離v機(jī)制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵半壽期54hCys 822難以解離 3天達(dá)最大效應(yīng) PPI H2RA不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機(jī)會(huì)一定濃度的持續(xù)時(shí)間競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式作用方式?jīng)Q定因素決定因素效應(yīng)依賴(lài)于效應(yīng)依賴(lài)于AUC (Area Under Curve) = 濃度 時(shí)間與藥物PP的接觸機(jī)率呈正比各種各種PPI在在最大抑酸強(qiáng)度最大抑酸強(qiáng)度上沒(méi)有差別上沒(méi)有差別但抑酸效應(yīng)的但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間維持時(shí)間有差異有差異從藥理學(xué)角度影響影響PPI臨床療效的決定因素臨

10、床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間抑酸持續(xù)時(shí)間L O G OL O G O.主要內(nèi)容主要內(nèi)容lPPI適應(yīng)癥適應(yīng)癥lPPI作用機(jī)理研究lPPI臨床應(yīng)用中的問(wèn)題臨床應(yīng)用中的問(wèn)題1.PPI1.PPI可否與可否與H H2 2RARA同用同用? ?2.PPI2.PPI可否與黏膜保護(hù)劑同用嗎？可否與黏膜保護(hù)劑同用嗎？3.3.靜推與靜滴制劑可以互換嗎？靜推與靜滴制劑可以互換嗎？4.4.吞咽困難患者如何使用口服吞咽困難患者如何使用口服PPIPPI？5.5.配制注意事項(xiàng)配制注意事項(xiàng)6.6. PPIPPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)

11、藥效的影響的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效的影響L O G OL O G O.1.PPI可與可與H2RA合用嗎？合用嗎？.泌酸過(guò)程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié)PPIsH2RAPPI與H2RA不宜同時(shí)用!服用抗酸藥服用抗酸藥一小時(shí)一小時(shí)以上再服以上再服 PPI,不影不影響后者的療效。響后者的療效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.關(guān)于關(guān)于“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”v臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI 后，夜間會(huì)有超過(guò)后，夜間會(huì)有超過(guò)1h的的 時(shí)時(shí) 間間 胃胃 內(nèi)內(nèi) PH4.0，稱(chēng)，稱(chēng) 為為“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”現(xiàn)象（現(xiàn)象（N

12、AB）。）。.關(guān)于關(guān)于“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”.關(guān)于關(guān)于“夜夜 間間 酸酸 突突 破破”v研研 究究 顯顯 示，在奧美拉唑治療失敗的示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者患者中有中有75% 存在存在NAB.v其夜其夜 間間 PH4的的 時(shí)時(shí) 間間 僅僅 占占51% ，而，而 睡睡 前前 加加 服服H2RA可提高到可提高到96%.v可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強(qiáng)代謝型的患者發(fā)生的比率較高系，強(qiáng)代謝型的患者發(fā)生的比率較高 v睡前加服睡前加服H2受體阻滯劑，可使受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。發(fā)生率降低。v嚴(yán)厚文.奧美拉唑的臨床合理

13、應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)刊，2004,39(9):47-48.2.PPI可與黏膜保護(hù)劑同用嗎？可與黏膜保護(hù)劑同用嗎？v質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。v鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面，應(yīng)錯(cuò)開(kāi)服藥時(shí)間。.該患者胃液PH測(cè)定3.兩種靜脈制劑可以互換嗎兩種靜脈制劑可以互換嗎?vPPI水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定 酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解； 堿性溶液堿性溶液: 水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用； 對(duì)策對(duì)策：改變?nèi)芤海焊淖內(nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑；、加入穩(wěn)定劑；v推注制劑推注制劑(水針

14、水針): 專(zhuān)用溶劑，專(zhuān)用溶劑，pH9.0，盡早使用，盡早使用;v輸注制劑輸注制劑(粉針?lè)坩?: 5%GS或或NS 100 ml, pH10, 數(shù)小時(shí)數(shù)小時(shí);v不宜不宜相互替代：相互替代： 水針過(guò)度稀釋水針過(guò)度稀釋pH近中性近中性, 降解降解; 粉針快速推注粉針快速推注pH 11, 靜脈炎。靜脈炎。. PPI的作用部位是胃粘膜壁細(xì)胞，但不能直接和的作用部位是胃粘膜壁細(xì)胞，但不能直接和胃發(fā)揮作用，無(wú)論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過(guò)血液胃發(fā)揮作用，無(wú)論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過(guò)血液循環(huán)，到達(dá)壁細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮抑酸作用，循環(huán)，到達(dá)壁細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮抑酸作用，但但PPI為堿性藥物，對(duì)酸不穩(wěn)定，直接口

15、服會(huì)被胃為堿性藥物，對(duì)酸不穩(wěn)定，直接口服會(huì)被胃酸破壞，因此均設(shè)計(jì)為酸破壞，因此均設(shè)計(jì)為腸溶制劑腸溶制劑，使藥物在腸道崩，使藥物在腸道崩解后保持分子狀態(tài)利于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。解后保持分子狀態(tài)利于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。PPI均為腸溶制劑均為腸溶制劑. 2001年年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由它是由1000 多個(gè)腸溶微囊壓制成的片劑多個(gè)腸溶微囊壓制成的片劑,在胃在胃內(nèi)崩解內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高使給藥的可靠性有了很大的提高;腸腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混懸液飲服或通可制成混懸液飲服或通過(guò)鼻

16、飼給藥過(guò)鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高，使給藥的靈活性也有很大提高，L O G OL O G O.哪些口服哪些口服PPI可否制成混懸液飲服可否制成混懸液飲服?洛賽克洛賽克（奧美拉唑）（奧美拉唑） 和和耐信耐信（埃索美拉唑）（埃索美拉唑） 可以飲服?？梢燥嫹?。而而Pant（泮托）（泮托）和和 Rab（雷貝）（雷貝）等單一腸溶制劑不等單一腸溶制劑不可裂解用藥?？闪呀庥盟?。.配制鼻飼混懸液注意事項(xiàng)配制鼻飼混懸液注意事項(xiàng)可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。通過(guò)胃管給藥： 1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時(shí)需要50m

17、l水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。 3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 4.將注射器插入管，并保持此位置。 5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無(wú)液體。 7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。.5.配制問(wèn)題配制問(wèn)題v溶媒選擇：溶媒選擇：v所有所有 PPI都有水溶性差、對(duì)酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常都有水溶性差、對(duì)酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常見(jiàn)的見(jiàn)的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以的

18、氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。保證稀釋后溶液呈堿性。v不同溶媒的不同溶媒的pH值范圍不同：值范圍不同：0.9氯化鈉注射液氯化鈉注射液pH值為值為4.57.0，5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液pH值為值為3.25.5。v加入加入PPI后溶液的后溶液的pH有差異，穩(wěn)定性也不同。有差異，穩(wěn)定性也不同。 .5.配制問(wèn)題配制問(wèn)題v稀釋后保存時(shí)間：稀釋后保存時(shí)間：v稀釋后可室溫保存，但應(yīng)稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光避光，同時(shí)應(yīng)注意稀釋?zhuān)瑫r(shí)應(yīng)注意稀釋后的保存時(shí)間不同。后的保存時(shí)間不同。v奧美拉唑奧美拉唑(國(guó)產(chǎn)品牌國(guó)產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑，奧美拉唑(洛賽克洛賽克)12h，泮托拉唑泮托拉唑4h，蘭索拉唑，蘭索拉

19、唑24h(為國(guó)外數(shù)據(jù)溶于生理為國(guó)外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國(guó)內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù)鹽水中，國(guó)內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù))，埃索美拉唑，埃索美拉唑12h.我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說(shuō)明對(duì)比我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說(shuō)明對(duì)比.最好用最好用生理鹽水生理鹽水100ml稀釋?zhuān)渲葡♂專(zhuān)渲坪蠛?h內(nèi)使用。內(nèi)使用。6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效有影響嗎？對(duì)藥效有影響嗎？.6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)的給藥時(shí)間與頻數(shù)v研究表明，用藥時(shí)間對(duì)其研究表明，用藥時(shí)間對(duì)其 持續(xù)抑酸有顯著持續(xù)抑酸有顯著影響影響: 晨起服用奧美拉唑晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內(nèi)，胃內(nèi)PH3的持續(xù)時(shí)間約為的持續(xù)時(shí)間約為14h ; 夜間服用同樣劑夜

20、間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)量的奧美拉唑胃內(nèi)PH 達(dá)到同樣水平的時(shí)間達(dá)到同樣水平的時(shí)間只持續(xù)只持續(xù)9h。.6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)的給藥時(shí)間與頻數(shù)v因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被處于不能被 抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯服用的作用不明顯; 而早晨是壁細(xì)胞興奮而早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量活性泵期，此時(shí)產(chǎn)生大量活性泵.v故故早晨餐前早晨餐前服用服用 抑酸作用最強(qiáng)。抑酸作用最強(qiáng)。優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)vPPIsPPIs均為短半衰期藥物，消除快；均為短半衰期藥物，消除快；v食物刺激使貯備食物刺激使貯備PPPP進(jìn)入分泌膜激活，這一進(jìn)入分泌膜激活，這一過(guò)程若與過(guò)程