血液透析及相關(guān)治療濃縮物行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

1、血液透析及相關(guān)治療濃縮物、八 刖本標(biāo)準(zhǔn)修改采用ISO 13958-2002血液透析及相關(guān)治療濃縮物，并根據(jù)我國血液透析及相 關(guān)治療用濃縮物產(chǎn)品的特點(diǎn)，結(jié)合臨床使用要求編制。本標(biāo)準(zhǔn)被采用的國際標(biāo)準(zhǔn)的主要技術(shù)性差異見附錄NA。本標(biāo)準(zhǔn)為全文強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)由國家食品藥品監(jiān)督管理局提出。本標(biāo)準(zhǔn)由中國藥品生物制品檢定所歸口本標(biāo)準(zhǔn)由百特（中國）投資有限公司、中國藥品生物制品檢定所醫(yī)療器械檢驗(yàn)中心起草。本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：馮小明、潘志成、王健、母瑞紅、柯林楠、黃清泉、奚廷斐 引言透析液含有的電解質(zhì)與細(xì)胞外體液濃度相似。 也可能含有非電解質(zhì)， 如葡萄糖。由于透 析液用量較大，透析液通常由特定質(zhì)量的透析用水將濃

2、縮物稀釋配制而成。濃縮物提供的形式可以是液體或者干粉。醋酸鹽濃縮物是單一產(chǎn)品并且不利于細(xì)菌的生長。碳酸氫鹽濃縮物常與酸性濃縮物配套混合使用。碳酸氫鹽濃縮物易于長菌， 碳酸氫鹽濃縮物的原料和制備技術(shù)應(yīng)該使微生物和化 學(xué)污染減低到最小限度，容器和儲存狀況也應(yīng)該保持原有水平。這些濃縮物在使用和配制期間，應(yīng)能夠有效預(yù)防和避免微生物污染。由制造商按本標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、 包裝并標(biāo)識的濃縮物， 配制成為最終透析液， 配制透析液所使 用的大量透析用水應(yīng)符合 YY0572標(biāo)準(zhǔn)要求。水處理設(shè)備的操作、濃縮物的處理是整個血液 透析系統(tǒng)中不可分割的部分。因?yàn)樽罱K透析液的配制不為制造商所控制，本標(biāo)準(zhǔn)不包括臨床操作的技術(shù)要求，血

3、液透析專業(yè)人員應(yīng)選定適用的透析技術(shù)（血液透析、血液透析濾過、血液過濾和后處理設(shè)備）并 且必須知道使用這些透析液進(jìn)行每一種治療的安全要求和風(fēng)險。本標(biāo)準(zhǔn)是針對透析濃縮物制造商的基本要求，也利于透析過程的控制， 最終的目的是透析液的安全和正確的使用。血液透析及相關(guān)治療用濃縮物 1范圍本標(biāo)準(zhǔn)適用于血液透析或血液透析濾過用透析液的濃縮物。規(guī)定了濃縮物的化學(xué)成分組成及其純度，微生物污染，濃縮物的處理、度量和標(biāo)識，容器的要求和濃縮物質(zhì)量檢驗(yàn)所需要的各項測試。本標(biāo)準(zhǔn)不適用治療中濃縮物與透析用水配成最終使用濃度的混合過程。本標(biāo)準(zhǔn)不適用透析液的再生系統(tǒng)。2規(guī)范性引用文件下列文件中的條款通過本標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為本標(biāo)準(zhǔn)

4、的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版均不適用于本標(biāo)準(zhǔn)，然而，鼓勵根據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本標(biāo)準(zhǔn)。中華人民共和國藥典（2005版二部）GB/T 11904-1989水質(zhì) 鉀和鈉的測定 原子吸收分光光度法GB/T 11905-1989水質(zhì) 鈣和鎂的測定 原子吸收分光光度法GB/T 14641-1993工業(yè)循環(huán)冷卻水中鈉、鉉、鉀、鎂和鈣離子的測定離子色譜法GB/T 15452-1995工業(yè)循環(huán)冷卻水中鈣、鎂離子的測定 EDTA滴定法DZ/T0064.27-1993地下水質(zhì)檢驗(yàn)方法火焰發(fā)射

5、光譜法測定鉀和鈉WS-10001- （ HD-0476 ） -2002 氯化鎂WS-10001- （ HD-0584 ） -2002 醋酸鈉YY0572-2005 血液透析和相關(guān)治療用水（ISO 13959 MOD）3術(shù)語和定義 下列術(shù)語和定義適用于本標(biāo)準(zhǔn)：3.1 血液透析及相關(guān)治療用濃縮物（簡稱濃縮物）Concentrates for haemodialysis and related therapies指血液透析、血液透析濾過等相關(guān)治療用濃縮液或干粉。濃縮液是指一種含有高濃度電解質(zhì)的液體，可含葡萄糖。使用時按指定比例用透析用水稀釋成透析液后使用，其溶質(zhì)成分取決于臨床需要。干粉是由一種或者多

6、種固態(tài)化學(xué)物質(zhì)按一定比例組成。使用時需用透析用水溶解成濃縮液。3.2 醋酸鹽透析液 Acetate dialysing fluid一種不含碳酸氫鹽，使用醋酸鹽做為緩沖劑的透析液。注：醋酸鹽透析液通常由一種濃縮物配制而成。3.3 碳酸氫鹽透析液 Bicarbonate dialysing fluid一種含有生理水平或較高濃度的碳酸氫鹽的透析液。注：碳酸氫鹽透析液通常由兩種濃縮物，酸性濃縮液（簡稱 A液）和碳酸氫鹽濃縮液（簡稱B液）與透析用水配制而成。3.4陰離子Anion帶負(fù)電荷的原子或原子團(tuán)。3.5最終濃度（最終使用時透析液的溶質(zhì)濃度）Final concentration血液透析或血液透析濾

7、過濃縮物與透析用水（或檢驗(yàn)用水）按使用說明配合成透析液時的溶質(zhì)濃度。3.6陽離子Cation帶正電荷的原子或原子團(tuán)。3.7 透析液 Dialysing fluid,dialysis fluid,dialysate在血液透析或血液透析濾過時，用于交換血液中溶質(zhì)的液體。注：不包括用于血液透析濾過中的置換液。3.8 電解質(zhì) Electrolyte任何可以導(dǎo)電的離子、離子溶液。3.9 微生物 Microbial是指用顯微鏡可以觀察到的生物體，如細(xì)菌、真菌等。3.10 比例混合及比例混合系統(tǒng)Proportioner, Proportioning system可持續(xù)用透析用水將濃縮物按一定比例混合成透析液

8、的設(shè)備。3.11 致熱原 Pyrogen致熱物質(zhì)，一般指革蘭氏陰性菌的脂多糖。3.12 無致熱原 Non-pyrogenic用中華人民共和國藥典（2005版二部）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢測，細(xì)菌內(nèi)毒素不大于 0.5EU/ml可以認(rèn)為無熱原。并通過適當(dāng)?shù)拇胧┚S持此狀態(tài)。3.13 無菌 Sterile在無菌測試實(shí)驗(yàn)或在有效范圍內(nèi)不得檢出微生物（通常減少到10-6）。并通過適當(dāng)?shù)拇胧┚S持此狀態(tài)。4物料4.1容器容器（包括封蓋）中所含物在處理、儲存、運(yùn)輸中不得對5.5中規(guī)定的濃度限度和其他技術(shù)要求造成影響。每個容器的容積不得低于所裝濃縮物的體積或質(zhì)量的標(biāo)示裝量。容器和封蓋應(yīng)可以維持對微生物狀況的要求。4.2

9、化學(xué)原料應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定要求。原料進(jìn)廠時，應(yīng)逐批檢驗(yàn)。4.2.1 氯化鈉 （NaCl）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）氯化鈉項下的有關(guān)規(guī)定。4.2.2 氯化鈣（CaCl2.2H2O ）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）氯化鈣項下的有關(guān)規(guī)定。4.2.3 氯化鉀（KCl ）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）氯化鉀項下的有關(guān)規(guī)定。4.2.4 氯化鎂 （MgCl2.6H2O ）應(yīng)符合 WS-10001- （ HD-0476 ） -2002氯化鎂項下有關(guān)規(guī)定。4.2.5無水醋酸鈉和醋酸鈉（CH3COONa.3H2O ）應(yīng)符合 WS-10001- （ HD-0584 ） -

10、2002醋酸鈉項下有關(guān)規(guī)定。4.2.6 葡萄糖（C6H12O6.H2O ）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）葡萄糖項下的有關(guān)規(guī)定。4.2.7 碳酸氫鈉（NaHCO3）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）碳酸氫鈉項下（供注射用）的有關(guān)規(guī)定。4.2.8 冰醋酸（C2H4O2）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）冰醋酸項下的有關(guān)規(guī)定。4.2.9 醋酸（C2H4O2）應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）醋酸項下的有關(guān)規(guī)定。4.2.10其他原料應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)行技術(shù)要求，包括所有可適用條款，以及中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄

11、、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可適用的檢驗(yàn)方法。5 技術(shù)要求5.1性狀濃縮液或干粉配成濃縮液應(yīng)無可見異物，顏色應(yīng)不深于1號黃色（或黃綠色）比色液。5.2濃縮物裝量濃縮物的裝量應(yīng)不小于標(biāo)示裝量。干粉應(yīng)為標(biāo)示裝量的97.5%-102.5%。5.3 PH 值醋酸鹽透析液PH值應(yīng)在6.0-8.0之間。碳酸氫鹽透析液PH值應(yīng)在標(biāo)示范圍之內(nèi)。5.4生產(chǎn)用水配制濃縮液所用水質(zhì)應(yīng)符合YY0572-2005的規(guī)定。5.5溶質(zhì)濃度在保質(zhì)期限內(nèi)，鈉離子應(yīng)為標(biāo)示量的 97.5-102.5%，醋酸（或醋酸根）應(yīng)為標(biāo)示量的90%-110%,其他溶質(zhì)應(yīng)為標(biāo)示量的 95%-105%。5.6過濾和微粒狀況5.6.1過濾生產(chǎn)中，酸性或醋酸鹽濃

12、縮液應(yīng)當(dāng)經(jīng)過1.2 ni （或更精細(xì)的）的過濾器過濾，碳酸氫鹽濃縮液應(yīng)當(dāng)經(jīng)過0.45111 （或更精細(xì)的）的過濾器過濾。5.6.2微粒透析液的不溶性微粒含量應(yīng)在標(biāo)識范圍內(nèi)。5.7微生物限度血液透析用濃縮液（或干粉按使用比例配成濃縮液后）的細(xì)菌總數(shù)應(yīng)不大于100CFU/ml ,真菌總數(shù)應(yīng)不大于10CFU/ml ,大腸桿菌應(yīng)不得檢出。5.8無菌任何對濃縮物的無菌狀況的陳述，應(yīng)通過生產(chǎn)者的文件來驗(yàn)證是否符合規(guī)定，或者通過無菌檢查的測試。5.9無致熱原濃縮物以細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水配成透析液后，透析液細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)不大于0.5EU/ml。6檢驗(yàn)方法6.1性狀6.1.1濃縮液濃縮液性狀按6.1.1.1和6

13、.1.1.2方法檢查，觀察結(jié)果均應(yīng)符合5.1的規(guī)定。6.1.1.1可見異物取樣品分作5份于10ml納氏比色管中，按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX H可見異物檢查法進(jìn)行（燈檢法），不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm纖毛和塊狀物等明顯外來的可見異物，并在旋轉(zhuǎn)時不得檢出煙霧狀微粒柱。6.1.1.2溶液顏色按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX A溶液顏色檢查法（第一法）規(guī)定的方法 進(jìn)行。6.1.2干粉按使用說明與透析用水配成濃縮液后，按6.1.1的方法檢查，應(yīng)符合 5.1的規(guī)定。6.2裝量采用體積測定或重量測定儀器進(jìn)行，平行測定2份，結(jié)果均應(yīng)符合 5.2的規(guī)定。6

14、.3 PH測定以6.5法取樣制成最終濃度，按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄 VIH的方法進(jìn)行，應(yīng)符合5.3的要求。6.4生產(chǎn)用水在水進(jìn)入到濃縮液生產(chǎn)系統(tǒng)的入口處收集樣品，按YY0572-2005規(guī)定的方法進(jìn)行。6.5溶質(zhì)濃度檢驗(yàn)液的制備和測定：精密量取濃縮液（如為干粉，按使用說明制成濃縮液）。任何一種濃縮液的取樣量不低于10ml ,平行取樣兩份，按使用說明要求的混合比例用透析用水配制成7.7所標(biāo)示濃度（標(biāo)示量）的透析液為檢驗(yàn)液（如需要，配成檢驗(yàn)方法所要求的濃度范圍為 供試液），以透析用水為空白試液，立即測定，結(jié)果應(yīng)為兩份樣品測定值的算術(shù)平均值。注1: 6.5所涉及的檢驗(yàn)方法適用于醋酸

15、鹽透析液和碳酸氫鹽透析液溶質(zhì)濃度的檢驗(yàn)，對其 它類型透析液的檢驗(yàn)僅為參考。注2:其它溶質(zhì)濃度的檢驗(yàn)，應(yīng)首先選用中華人民共和國藥典的方法，如果藥典無檢驗(yàn)方法或檢驗(yàn)方法不適用，所使用的方法應(yīng)在報告中說明。注3:檢驗(yàn)時，應(yīng)扣除試驗(yàn)用水（透析用水）中所含被測物（如鈉離子）對檢測結(jié)果造成 的影響。6.5.1氯離子精密量取供試液，按中華人民共和國藥典（2005版二部） 生理氯化鈉溶液”項下規(guī)定的方法測試。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L ）相當(dāng)于0.1mmol的氯離子，計算檢驗(yàn)液濃度， 結(jié)果應(yīng)符合5.5的規(guī)定。注：仲裁檢驗(yàn)時應(yīng)按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄VIIA “電位滴定法”判斷滴定

16、終點(diǎn)。6.5.2碳酸氫鈉（碳酸氫根）精密量取供試液，按中華人民共和國藥典（2005版二部） 碳酸氫鈉注射液”項下含量測 定方法測試，每1mL鹽酸滴定液（0.5mol/L ）相當(dāng)于0.5mmol的碳酸氫鈉（或碳酸氫根）計算檢驗(yàn)液濃度，結(jié)果應(yīng)符合5.5的規(guī)定。6.5.3醋酸鈉（醋酸根）檢驗(yàn)方法見附錄A,結(jié)果應(yīng)符合5.5的規(guī)定。6.5.4陽離子選用表1中所示方法測試，計算檢驗(yàn)液濃度，扣除空白后的結(jié)果應(yīng)符合5.5的規(guī)定。表1陽離子測試方法編號陽離子分析方法適用標(biāo)準(zhǔn)1鈣原子吸收分光光度法，*EDTA滴定法，離子色譜法 GB11905GB/T15452 , GB/T154542鎂原子吸收分光光度法，*ED

17、TA滴定法，離子色譜法 GB11905GB/T15452 , GB/T154543鉀*火焰發(fā)射光譜法，離子色譜法DZ/T0064.27 , GB/T154544鈉*火焰發(fā)射光譜法，離子色譜法DZ/T0064.27 , GB/T15454*表示為仲裁法。注：如采用非仲裁方法測定鈉、鉀、氯、鈣、鎂離子含量，需與仲裁法進(jìn)行比較試驗(yàn)，根據(jù) 試驗(yàn)結(jié)果掌握使用。6.5.5含水葡萄糖取6.5法制備的檢驗(yàn)液，按中華人民共和國藥典（2005版二部） 葡萄糖氯化納注射液”項下方法測試，以樣品旋光度三次測定結(jié)果的算術(shù)平均值與2.0852相乘，即得供試液量中含水葡萄糖（C6H12O6.H2O ）的重量（g），計算結(jié)果

18、應(yīng)符合 5.5的規(guī)定。注：應(yīng)排除其它旋光性物質(zhì)的干擾。6.6過濾和微粒狀況6.6.1過濾生產(chǎn)企業(yè)提供完整的記錄文件，證明濃縮液的過濾工序符合5.6.1的要求。6.6.2不溶性微粒供試液的制備：按6.5法以一種濃縮液取樣（如為干粉按使用說明與注射用水混合成濃縮液）用注射用水稀釋至最終濃度，成濃縮物的供試液，立即測定。取供試液按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX C注射液中不溶性微粒檢查法（光阻法）”進(jìn)行，扣除注射用水的本底液微粒數(shù)，計算透析液單位體積內(nèi)微粒的含量（如為碳酸氫鹽透析液，應(yīng)分別測定A、B液的微粒含量，合并計算透析液的微粒含量），應(yīng)符合5.6.2的要求。6.7微生物限度檢查6

19、.7.1供試液的制備濃縮液，直接取樣成為供試液；對干粉，各稱取樣品 20克，按使用說明用無菌生理鹽水配成濃縮液后取樣（如不合格，復(fù)試時采用實(shí)際用量配液），成為供試液。6.7.2細(xì)菌數(shù)和真菌數(shù)檢查供試液經(jīng)薄膜過濾后，按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX J微生物限度檢查法規(guī)定的方法進(jìn)行，應(yīng)符合5.7的規(guī)定。6.7.3大腸桿菌檢查按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX J微生物限度檢查法規(guī)定的方法進(jìn)行，應(yīng)符合5.7的規(guī)定。6.8無菌檢查若濃縮物標(biāo)識為無菌，取 6.7.1方法制備的供試液，按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX H無菌檢查法檢查，應(yīng)符合 5.8無菌檢查的規(guī)定

20、。注：若生產(chǎn)過程采用了濕熱、環(huán)氧乙烷或輻照滅菌，其滅菌的確認(rèn)和常規(guī)控制按GB18278,GB18279 或 GB18280 進(jìn)行。6.9致熱原供試液的制備：濃縮液，直接取樣成功試液；對干粉，稱取樣品5克，用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水按使用說明配成濃縮液成供試液。取供試液按使用說明的比例混合，以細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水稀釋后按中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄IX E方法檢查，計算結(jié)果應(yīng)符合5.9的要求。7 標(biāo)簽、標(biāo)志和說明書濃縮物應(yīng)具備以下標(biāo)示或說明：7.1生產(chǎn)者或經(jīng)銷商的名稱及地址；7.2在適當(dāng)?shù)拇娣艩顩r下的產(chǎn)品有效日期；7.3在產(chǎn)品包裝上標(biāo)示能夠追蹤生產(chǎn)過程的批號；7.4組成成分，包括添加劑，以及

21、每一個制定溶質(zhì)的濃度或質(zhì)量；7.5干粉溶解成濃縮液與水的配合比例；A : B:水）；7.6透析時濃縮液和水的混合比例：例如：在標(biāo)簽上標(biāo)出（7.7濃縮物各組分按使用說明配成透析液后，透析液中電解質(zhì)的濃度 （mmol/L）和非電解質(zhì)的濃度（g/L ）；注：此標(biāo)示濃度不能包括臨床使用透析用水中的電解質(zhì)和非電解質(zhì)的成分。7.8標(biāo)明無致熱原；例如：本品以內(nèi)毒素檢查用水稀釋為透析液后，細(xì)菌內(nèi)毒素不大于0.5EU/ml。7.9標(biāo)明濃縮物稀釋為透析液的不溶性微粒狀況（一種或兩種濃縮物分別按稀釋比例配成透析液濃度時的微粒狀況）。例如：本品稀釋為透析液后，扣除本底后微粒含量：> 10 的微粒不大于 12個/

22、ml;> 25 的微粒不大于 2個/ml。7.10濃縮物的微生物狀況。如果是無菌包裝，應(yīng)標(biāo)明濃縮物無菌以及滅菌方法；7.11裝量；7.12產(chǎn)品商品名（如適用）；7.13對于碳酸氫鹽濃縮物，制造商應(yīng)標(biāo)明開封后一次用完，不得儲存再用；7.14明確標(biāo)示濃縮物和其它濃縮物的配套關(guān)系，以及相關(guān)設(shè)備的對應(yīng)關(guān)系，用以監(jiān)控濃縮 物被正確的用于透析治療。注：通常，透析設(shè)備不能糾正因用錯濃縮物而配出錯誤的透析液用于患者的失誤。故應(yīng)密切注意當(dāng)班的專業(yè)人員的標(biāo)記，交接工作和工作過程，以確保安全。此監(jiān)控原則的建立和各步操作的確認(rèn)是為了對患者（或使用者）負(fù)責(zé)。7.15對于濃縮液，標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明儲存條件。說明容器破損、

23、有明顯顆粒的溶液不得使用。7.16對于干粉，標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明儲存條件。開封后立即使用。7.17色標(biāo)：應(yīng)用白色的封蓋和標(biāo)簽表示醋酸鹽濃縮物，紅色表示酸性濃縮物（A液/粉），藍(lán)色表示碳酸氫鹽濃縮物（B液/粉）。7.18應(yīng)標(biāo)示配成透析液后（最終濃度）的PH值范圍。8包裝濃縮物/干粉應(yīng)置于內(nèi)容物不產(chǎn)生物理和化學(xué)變化的容器中。9運(yùn)輸要求按訂貨合同規(guī)定。10貯存密封儲存，避免陽光直曬，通風(fēng)良好，并避免凍結(jié)，不應(yīng)與有毒、有污染和有不良?xì)馕兜奈?品混存。附錄A（規(guī)范性附錄）醋酸鈉（醋酸根）含量的測定按高效液相色譜法測定。 使用陰離子排阻（phenomenex,50mm 4.6mm或與之相當(dāng)?shù)纳V柱）， 0.015

24、mol/L硫酸水溶液作為流動相， 流速0.6ml/min （不得超過1.0ml/min ），檢測波長為220nm。 A.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)應(yīng)符合中華人民共和國藥典（2005版二部）附錄 VD高效液相色譜法項下的要求。 R> 1.5, n> 3000 , T應(yīng)為0.71.3。A.2對照品峰面積：精密稱取無水醋酸鈉對照品105mg于100ml容量瓶中，以透析用水稀釋，取此溶液10ml于25ml容量瓶中，用透析用水稀釋成含醋酸鈉 0.42mg/ml的對照品溶液。 取20 時照品溶液注入液相色譜儀，平行進(jìn)樣5次，RSD V 2%,計算峰面積的平均值。A.3供試液的制備與測定：精密量取6.5法制備的檢驗(yàn)液，并按適當(dāng)?shù)南♂尡稊?shù)用透析用水