多發(fā)性骨髓瘤復(fù)習(xí)進程

1、此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系網(wǎng)站刪除此文檔僅供學(xué)習(xí)和交流多發(fā)性骨髓瘤（ MM ）為發(fā)生于 B 淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有 提前趨勢。 本病誤診率很高， 患者可因發(fā)熱、 尿改變、 腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染、 腎炎、 骨病而延誤病情。在診治中應(yīng)予足夠重視。1 病因介紹1病因與發(fā)病機制不清楚?？赡芘c電離輻射、慢性抗原刺激、EB 病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā) C-MYC 、N-RAS 或 K-RAS 或 H-RAS 等癌基因高表達(dá)有關(guān)。 也可能與一些 細(xì)胞因子有關(guān)， IL-6 為多發(fā)性骨髓瘤的生長因子。2 臨床表現(xiàn)2MM 的臨床表現(xiàn)除貧血、感染、

2、出血血液病的常見臨床表現(xiàn)外，可有骨痛（重者骨折） 、 蛋白尿（甚至尿毒癥） 、高凝狀態(tài)或靜脈血栓等其它臨床表現(xiàn)。臨床上 MM 的誤診率高達(dá) 40-50%，引起誤診的常見臨床表現(xiàn)如下：一、感染多發(fā)性骨髓瘤由于正常免疫球蛋白減少， 異常免疫球蛋白增多 但無免疫活性；白細(xì)胞減少、 貧血及放化療等影響正常免疫功能， 故易于反復(fù)感染。 患者可以發(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。 易 發(fā)生上感、 肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染， 女性患者更易于發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。 在病程 晚期， 感染是致死的主要原因之一。 故對于中老年患者反復(fù)發(fā)生感染， 不應(yīng)僅局限于抗感染 治療，應(yīng)在抗感染治療的同時，積極尋找是否有原發(fā)病。若患者合并

3、有骨痛、貧血、出血等 應(yīng)考慮到本病的可能。、骨髓瘤骨病骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞 是本病的突出臨床表現(xiàn)。 骨和下肢骨骼。 由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松， 性骨折， 可造成的機械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，骨痛部位以腰背部最多見， 其次為胸骨、 肋 常在稍用力或不經(jīng)意情況下即可發(fā)生病理 嚴(yán)重者造成截癱。 若截癱時間過久即使經(jīng)過有效治療，患者也很難恢復(fù)行走， 極大地影響患者的生存質(zhì)量。 也可出現(xiàn)骨骼腫物， 瘤細(xì) 胞由骨髓向外浸潤骨質(zhì)、 骨膜及臨近組織形成腫塊。 局限于一個部位的 孤立性漿細(xì)胞瘤 較少 見，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。X 線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變部位主要在顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨

4、， 也可見于四肢骨。 典型表現(xiàn)為以下三種： 穿鑿樣溶骨性病變 ，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)， 為本病的特殊 X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。彌漫性骨質(zhì)疏松。病理性骨折，最常 見于下胸椎及上腰椎， 也見于肋骨等處。 對疑似病例可行核磁共振檢查以明確溶骨性病變的 部位?；颊呖梢蚬峭椿蜓韧床挥柚匾?，或就診于骨科，被誤診扭傷、骨折、骨結(jié)核或骨腫 瘤而延誤病情。 故對于中老年患者嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折的患者， 在診斷時應(yīng)考慮到本病。注意查 血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等以早期明確診斷 。常見影像學(xué)檢查對 MM 患者的綜 合診斷價值依次為： PET-CT>MRI（ 核磁共振 ） >CT>X 線

5、檢查。三、骨髓瘤腎病 腎臟病變?yōu)楸静〕Ｒ姸匾牟∽儭?臨床表現(xiàn)以蛋白尿最常見， 其次為血尿。 晚期可發(fā)展為 慢性腎功能不全或尿毒癥， 為本病致死的主要原因之一。 國外研究發(fā)現(xiàn)， MM 腎病患者在病 理上腎小球病變較輕，而小管 -間質(zhì)病變嚴(yán)重，故患者臨床上很少出現(xiàn)高血壓。 骨髓瘤腎病由多種因素所致， 輕鏈蛋白尿?qū)δI小管的損傷和輕鏈在腎小球的沉積引起的淀粉 樣變是主要原因，此外 骨髓瘤細(xì)胞浸潤、 高血鈣、 高尿酸血癥 等也參與發(fā)病。免疫分型與腎 損害關(guān)系密切， 輕鏈型腎損害率最高。 患者可因血尿或蛋白尿就診于腎科或中醫(yī)科， 被誤診 為腎炎等而長期得不到有效治療，使病情進展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。故

6、對于中老年患者長期蛋白尿、血尿不能明確診斷者，應(yīng)及時作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓、 血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關(guān)檢查。3 鑒別診斷 診斷由于本病患者早期可無骨痛、 貧血或血常規(guī)、 尿常規(guī)改變， 診斷主要依據(jù)以下三方面實 驗室檢查：1骨髓：出現(xiàn)一定比例的異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞主要為原始漿細(xì)胞或幼稚漿細(xì)胞 ）或組織活檢證實為骨髓瘤細(xì)胞；2. 血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白（單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的丫區(qū)或B區(qū)或a 2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰，又稱 M蛋白）或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈（即尿 本周氏蛋白）。3. 無其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。對于有條件的醫(yī)院應(yīng)進一步作下列檢查：（ 1）免疫

7、分型： 用患者骨髓進行檢查， CD10 、CD19、 CD20 等 B 細(xì)胞標(biāo)記單抗、 CD38 、 CD138 漿細(xì)胞標(biāo)記單抗表達(dá)增高。（2）細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：多表現(xiàn)為14q+ 、del （ 14） 、 t （ 11； 14 ） ；（3 ）32微球蛋白：血或尿中均可升高，為預(yù)后不良的因素。特別是血的含量，不受腎功能的影響。一 、診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前通用的 MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是標(biāo)準(zhǔn) WHO （2001）和國際 MM 工作組（ IMWG ）（2003） MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。見下表。（一） WHO 診斷 MM 標(biāo)準(zhǔn)（ 2001）1. 診斷 MM 要求具有至少 1項主要標(biāo)準(zhǔn)和 1項次要標(biāo)準(zhǔn)，或者具有至少 3項次

8、要標(biāo)準(zhǔn)而且 其中必須包括項和項。病人應(yīng)有與診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的疾病進展性癥狀。2. 主要標(biāo)準(zhǔn)：骨髓漿細(xì)胞增多（>30% ）組織活檢證實有漿細(xì)胞瘤M 成分：血清lgG>3.5g/dL 或lgA>2.0g/dL 尿本周蛋白>1g/24h3. 次要標(biāo)準(zhǔn)：骨髓漿細(xì)胞增多（1030%）M -成分存在但水平低于上述水平有溶骨性病變正常免疫球蛋白減少 50%以上： lgG<600mg/dL ， lgA<100mg/dL ， lgM<50mg/dLWHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的問題：它將骨髓瘤細(xì)胞的數(shù)值定為 30%，如果在 10-30%之間尚需符 合其它標(biāo)準(zhǔn)，按照此標(biāo)準(zhǔn)會有一部分實

9、際可診斷多發(fā)性骨髓瘤的患者無法納入診斷。關(guān)于漿細(xì)胞的比例 盡管國內(nèi)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較強調(diào)漿細(xì)胞的比例在診斷中的重要性，但是與彌漫性生長的白血病不同， 多發(fā)性骨髓瘤以局灶性生長為特點， 有時單個部位的骨穿刺 并不能很好地發(fā)現(xiàn)灶性增殖的骨髓瘤細(xì)胞，往往需要多部位穿刺。但是這個標(biāo)準(zhǔn)并不是絕對的。 常常還需要注意漿細(xì)胞的形態(tài)， 如果漿細(xì)胞呈現(xiàn)為細(xì)胞外形不 規(guī)則、 胞漿染色不均勻、 巨大的漿細(xì)胞伴核形不規(guī)則、葡萄狀細(xì)胞或火焰狀細(xì)胞，即使不到30%，也應(yīng)考慮 MM ，進行 M 蛋白定量檢測，結(jié)合 M 蛋白和溶骨性損害，也可以作出 MM 的診斷。二） lMWG 診斷 MM 標(biāo)準(zhǔn)（ 2003年） 國際 MM

10、工作組（ IMWG ）在 2003 年按有無器官損害將 MM 重新定義為有癥狀、無癥狀MM 。這個診斷標(biāo)準(zhǔn)更為強調(diào)的是骨髓瘤相關(guān)的器官損害，如果有器官的損害，惡性漿細(xì)胞 的值并不成為診斷 MM 的障礙。MM 相關(guān)的器官或組織損害（ ROTI） （IMWG 2003 年） 1血鈣水平：血清鈣 >正常上限 0.25mmol/L 或 >2.75 mmol/L 2腎功能不全： 肌酐 >173 mmol/L3貧血： Hb< 正常低限 2g/dl 或 <10 g/dl4骨損害： 溶骨性骨損害或合并壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松 5其它：癥狀性高粘滯綜合癥、淀粉樣變性、反復(fù)細(xì)菌感染（12

11、月內(nèi)發(fā)作 >2 次）表 3 IMWG 關(guān)于 MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（ 2003 年）癥狀性 MM1血或尿中存在 M- 蛋白2骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤 3相關(guān)的器官或組織損害（終末器官損害，包括骨損害） 無癥狀 MM多發(fā)性骨髓瘤1. M-蛋白30g/L ; 2.和/或骨髓中克隆性漿細(xì)胞10% 3.無相關(guān)的器官 或組織損害（終末器官損害，包括骨損害）或無癥狀二、分型：在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等 8 種類型，其中以 IgG 型最常見，其次為 IgA 型。三、分期：Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系

12、（ISS）均可用。表 1 ISS 分期體系 分期ISS 分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月I 3 2-MG<3.5mg/L，白蛋白35g/L II不符合I和III期的所有患者 45III 3 2-MG > 5.5mg/L 29表 2 Durie-Salmon 分期體系分期Durie-Salmon 分期體系I血紅蛋白 >l00g/L血清鈣水平w 3.0mmol/L12mg/dL骨骼 X 線：骨骼結(jié)構(gòu)正常或孤立性骨漿細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低： IgG<50g/L ； IgA<30g/L ；本周氏蛋白 <4g/24h瘤細(xì)胞數(shù) <0.6x1012/m2 體表面積n不符

13、合 I 和 III 期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x1012/m2 體表面積出血紅蛋白 <85g/L血清鈣 >3.0mmol/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高： IgG>70g/L ； IgA>50g/L ；本周氏蛋白 >12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù) >1.2x10 12/m2 體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平 < 176.8mol/L2mg/dL ）B腎功能異常（血清肌酐水平176.8mol/L 2mg/dL）鑒別診斷1 反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：見于結(jié)核、傷寒、自身免疫病等，一般骨髓漿細(xì)胞不超過10% ，

14、且均為成熟漿細(xì)胞。2其他產(chǎn)生 M 蛋白的疾?。郝愿尾?、自身免疫病、惡性腫瘤如淋巴瘤等可產(chǎn)生少量 M 蛋白。3意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（ MGUS ） ：血清中 M 蛋白低于 30g/L ，骨髓中漿細(xì)胞 低于 10%，無溶骨性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。 M 蛋白可多年無變化。約 5%的 患者最終發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。4骨轉(zhuǎn)移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺損周圍有骨密度增加，且血清堿性磷酸酶明顯升高。有原發(fā)病灶存在。4 疾病治療治療原則無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療， 定期隨訪； 血或尿中 M 蛋白進行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者， 必須治療。年齡小于 70 歲的患者，若條件允許盡量進行造血干細(xì)胞

15、移植。對于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者， M 蛋白等主要指標(biāo)在一定時間內(nèi)趨于穩(wěn)定，進入平臺 期，可給予免疫治療、動態(tài)觀察等。一般治療1健康宣教： 骨髓穿刺是診斷本病必不可少的檢查之一，骨穿對人體無傷害，高齡老年 患者也可進行；本病發(fā)展不如急性白血病兇猛，大部分患者經(jīng)有效治療病情可得到控制； 用于治療本病的化療方案比較溫和， 惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微， 大部分患者均能耐受； 該病若不及時診治， 發(fā)展至嚴(yán)重骨病甚至截癱或尿毒癥， 將會給患者及家屬帶來極大的痛 苦及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。故家屬及患者應(yīng)配合醫(yī)護人員積極治療。2. 一般治療：無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動，有脊柱病變者應(yīng)限制活動量，以免發(fā)生 壓縮性骨

16、折。適當(dāng)補充蛋白質(zhì)（有腎功能不全者應(yīng)低蛋白、高熱量飲食）、維生素、電解質(zhì)等。 化療期間及間歇期注意漱口和清洗會陰， 防止口腔感染、 會陰感染及肛周膿腫的出 現(xiàn)。化學(xué)治療（一）傳統(tǒng)化療方案：馬法蘭和環(huán)磷酰胺對骨髓瘤細(xì)胞化療療效較好，但單藥療效不如聯(lián)合化療。 馬法蘭常由腎臟排泄， 且易損傷造血干細(xì)胞。 故若有腎臟病變或準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞 移植者，應(yīng)盡量避免含此藥的方案。常用以下化療方案：1. VAD方案：V （長春新鹼）:0.4mg/d,靜注，第14天；A （阿霉素）9mg/m2.d，靜注，第14天；D （地塞米松）40mg/d，靜注或口服，第 14天，第912天，第1720天。每4 周一療程。多用

17、于治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤的治療，有效率達(dá)30%左右。由于此方案有腎臟病變也可應(yīng)用，不損傷造血干細(xì)胞，對初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60%，故得到廣泛應(yīng)用。2. M2方案：長春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；環(huán)磷酰 胺400mg/m2，靜注，第1天；馬法蘭8mg/m2.d，口服，第14天；強的松 20mg/m2.d，第 114 天。間歇 5 周重復(fù) 1 療程。初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá) 60-80%。3. MP 方案：馬法蘭（M） 5mg/m2.d，口服，第 17 天；強的松（P）40mg/m2.d，第 17 天。 既往此方案被作為骨髓瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案， 但由于強

18、度較弱， 僅用于年老體弱的患者。 有 效率達(dá) 55-60% 。（二）新的靶向治療藥物及方案：1. 反應(yīng)停（又名沙利度胺， T ）：具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病治療單藥有效率 30%左右。劑量為 100-200 mg/d，2. 蛋白酶體抑制劑（Velcade Ps 341或萬珂）：2003年5月美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，2008年6月美國FDA批準(zhǔn)萬珂作為 MM 線治療藥物。Velcade通過抑制內(nèi)源性 核因子 KB（ NF-KB 誘導(dǎo) MM 凋亡），下調(diào) MM 細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的粘附分子進而減少細(xì) 胞因子抑制耐藥。主要副作用為頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)。硼替佐米1.3 mg/m2

19、 靜脈注射 d1、 4、 8、 11，年齡大于 75歲，或周圍神經(jīng)病變等副作用不易耐受時，可減量為 1.0 mg/m2 靜脈注射 d1 、 4、 8、 11 ，或 1.3 mg/m2 靜脈注射，每周一次， 4 次一療程。3.雷利度胺（R）：是繼沙利度胺后新一代調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用。為口服制劑，可用 于MM的誘導(dǎo)、鞏固及門診維持治療。劑量為 10-25mg/天。傳統(tǒng)化療方案治療 MM完全緩解（CR）率小于10%，新的靶向治療藥物組成的化療方案 CR 率大于 1 0-40% 。組成的新的化療方案如下：TD （沙利度胺 +地塞米松）CTD （環(huán)磷酰胺 +沙利度胺 +地塞米松）TAD （沙利度胺

20、+阿霉素 +地塞米松）CAD （環(huán)磷酰胺 +阿霉素 +地塞米松）BD （硼替佐米 +地塞米松）PAD （ 硼替佐米 +阿霉素 +地塞米松 ）DVD（ 脂質(zhì)體阿霉素 + 長春新堿 +地塞米松 ）BTD （硼替佐米 +沙利度胺 +地塞米松）MPT （馬法蘭 +潑尼松 +沙利度胺）MPV （馬法蘭 +潑尼松+硼替佐米）RD （雷利度胺 +地塞米松）RAD （雷利度胺 +阿霉素 +地塞米松）VRD（ 硼替佐米 +雷利度胺 + 地塞米松 ）（三）出院后的康復(fù)指導(dǎo)：最好居單間，注意房間消毒；臥床，少活動；戴口罩，少去公共場所；適當(dāng)補鈣； 定期復(fù)查血常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，并判斷療效。 門診治療方案1.

21、 MP±T 方案：用法同上。由于此方案組合簡單，毒性低，易于門診實施。2. T±D 方案：劑量同上。3. MPT 方案：用法同上。放射治療 主要用于孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤的局部放療。免疫治療1 干擾素：a -干擾素能提高患者的化療完全緩解率，延長無病生存率。齊U量為：300萬U ,皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口 服解熱藥即可緩解。易于門診應(yīng)用。2白細(xì)胞介素-2 :主要用于清除殘留病灶。 造血干細(xì)胞移植50 歲以下患者應(yīng)積極進行造血干細(xì)胞移植； 50-70 歲應(yīng)酌情處理， 原則上應(yīng)盡量進行造血干 細(xì)胞移植； 70 歲以上不宜進行。多發(fā)性骨髓瘤1 自體造血干細(xì)胞移植：為多發(fā)性骨髓瘤治療的一大進步，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療。且 二次移植的療效更好。可行自體外周血干細(xì)胞移植，價格便宜，操作簡便，造血恢復(fù)快，已 被廣泛采用。2異基因造血干細(xì)胞移植：是根治本病的唯一方法，但相關(guān)死亡率高，主要用于有合適供 者的年輕患者。支持及對癥處理1抗感染：需選擇抗 G+菌和抗G-菌的抗生素，同時注意真菌感染的可能。2 糾正骨痛和高鈣：給予雙磷酸鹽60-90 mg/次靜脈點滴至少