制藥過程在線分析方法

1、硫氰酸汞分光光度法測定硫氰酸汞分光光度法測定Cl- -含量含量試劑：試劑： Hg(SCN)2 + Fe3+ 原理：原理：2Cl- -+ Hg(SCN)2 HgCl2 + 2SCN- -3SCN- -+ Fe3+ Fe(SCN2+)3(橙紅色橙紅色)受控分散受控分散流動注射分光光度法測定流動注射分光光度法測定Cl- -含量含量進樣時的試樣塞進樣時的試樣塞5 75g/ml 4次28次測定共耗時14min 注樣時間間隔 30s進樣頻率：120個樣品/小時混合總是不完全的混合總是不完全的流速不變，狀態(tài)重現(xiàn)流速不變，狀態(tài)重現(xiàn)受控分散受控分散低低(D為為13)：將樣品嚴格而準確地運載到檢測裝置：將樣品嚴格

2、而準確地運載到檢測裝置中中(D為為310)：當待測物必須與載液混合并發(fā)生反應(yīng)時：當待測物必須與載液混合并發(fā)生反應(yīng)時高高(D10)：當樣品必須被稀釋到測量范圍內(nèi)時：當樣品必須被稀釋到測量范圍內(nèi)時分散系數(shù)分散系數(shù)2、基本原理、基本原理4、檢測器、檢測器l FIA實際上可以與任何類型的檢測器相匹配，如實際上可以與任何類型的檢測器相匹配，如AAS、AES、分光光度計、熒光光度計、電化學、分光光度計、熒光光度計、電化學系統(tǒng)、折射儀等。系統(tǒng)、折射儀等。流通池型檢測器流通池型檢測器動態(tài)測定動態(tài)測定體積盡可能小體積盡可能小三、流動注射技術(shù)簡介三、流動注射技術(shù)簡介 1、單道流動注射分析法、單道流動注射分析法 僅

3、適用于單一試劑僅適用于單一試劑 試劑即載流，消耗大試劑即載流，消耗大2、多道流動注射分析法、多道流動注射分析法 均勻混合靈敏度提高均勻混合靈敏度提高 多個試劑循序加入多個試劑循序加入3、合并帶法、合并帶法 特點：大大的節(jié)省試劑特點：大大的節(jié)省試劑 4、停流法、停流法 適用于化學反應(yīng)緩慢的分析體系適用于化學反應(yīng)緩慢的分析體系5、流動注射溶劑萃取法、流動注射溶劑萃取法 6、填充反應(yīng)器、填充反應(yīng)器l需用固態(tài)試劑時，如離子交換樹脂、作為還原劑需用固態(tài)試劑時，如離子交換樹脂、作為還原劑的的Zn粒、固定化酶等。粒、固定化酶等。 第二節(jié)第二節(jié) 近紅外光譜分析法近紅外光譜分析法Near Infra-red S

4、pectrum，NIR一、近紅外光譜一、近紅外光譜l 7802500nml 基頻分子振動的倍頻與合頻光譜，包含豐富的含氫基頻分子振動的倍頻與合頻光譜，包含豐富的含氫基團（基團（C-H, O-H, N-H, S-H等）的特征信息。等）的特征信息。l 特點特點（1）吸收強度較弱）吸收強度較弱 常量分析（常量分析（0.1%-100%）（2）譜帶較寬且重疊嚴重）譜帶較寬且重疊嚴重二、分析方法二、分析方法1、定性分析方法、定性分析方法光譜匹配法光譜匹配法供試品光譜供試品光譜X 標準光譜標準光譜Y標準光譜標準光譜：n n批常規(guī)產(chǎn)品的平均光譜批常規(guī)產(chǎn)品的平均光譜應(yīng)用：（應(yīng)用：（1 1）鑒別）鑒別 M.I.

5、0.9980 （2 2）純度檢查）純度檢查匹配指數(shù)計算的矢量表示匹配指數(shù)計算的矢量表示YXYXM.I.匹配指數(shù)例例 氨芐青霉素三水合物的鑒別氨芐青霉素三水合物的鑒別 -內(nèi)酰胺類化合物的光譜匹配指數(shù)（內(nèi)酰胺類化合物的光譜匹配指數(shù)（M.I.）30500純度不同的三種硬脂酸樣品的近紅外光譜圖純度不同的三種硬脂酸樣品的近紅外光譜圖例例 硬脂醇的純度檢查硬脂醇的純度檢查三種硬脂醇樣品的光譜匹配指數(shù)三種硬脂醇樣品的光譜匹配指數(shù)2、定量分析方法、定量分析方法化學計量學方法：回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等化學計量學方法：回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等回歸方程回歸方程 C =F0+F1A1+F2A2+FnAn校正系數(shù)校正系數(shù) 特征

6、波長特征波長校正系數(shù)的確定：校正系數(shù)的確定：（1）多元線性回歸法（）多元線性回歸法（MLR）（2）主成分回歸法（）主成分回歸法（PCR）（3）偏最小二乘法（）偏最小二乘法（PLS）過程：過程：收集有代表性的樣品收集有代表性的樣品 建模建模 預(yù)測預(yù)測例例Otipax滴耳劑中滴耳劑中5種組分的定量分析種組分的定量分析主藥：安替比林、利多卡因主藥：安替比林、利多卡因溶劑：乙醇、甘油溶劑：乙醇、甘油抗氧劑：硫代硫酸鈉抗氧劑：硫代硫酸鈉方法：方法：建模：建模：分別精密稱取分別精密稱取5種組分的對照品，按處方量的種組分的對照品，按處方量的25%量配制成量配制成25種不同濃度的混合對照溶液，在種不同濃度的混

7、合對照溶液，在11002500nm波長區(qū)間每隔波長區(qū)間每隔4nm間隔掃描，收集漫反間隔掃描，收集漫反射的數(shù)據(jù)，計有射的數(shù)據(jù)，計有351個波長處的數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)換為吸收度的個波長處的數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)換為吸收度的形式，用形式，用MLR處理，與濃度建立線性回歸方程。處理，與濃度建立線性回歸方程。樣品測定：樣品測定：取市售滴耳劑樣品進行測定，代入回歸方取市售滴耳劑樣品進行測定，代入回歸方程計算出各組分的濃度。程計算出各組分的濃度。三、近紅外光譜分析法的特點三、近紅外光譜分析法的特點（1）適應(yīng)的樣品類型范圍相當廣泛，對樣品的外觀寬）適應(yīng)的樣品類型范圍相當廣泛，對樣品的外觀寬容度大，不需稱樣，一般也不需任何前處理。容度

8、大，不需稱樣，一般也不需任何前處理。透射測定法、漫透射測定法、反射測定法透射測定法、漫透射測定法、反射測定法光源強度大，檢測器靈敏度高，檢測信噪比高。光源強度大，檢測器靈敏度高，檢測信噪比高。（2）實時在線、無損檢測，）實時在線、無損檢測， 一般一般23分鐘。分鐘。（3）多功能性，一次檢測即可得到多種組分的濃度和）多功能性，一次檢測即可得到多種組分的濃度和多種物化性質(zhì)；采用多路開關(guān)或傳輸技術(shù)，可以用一多種物化性質(zhì)；采用多路開關(guān)或傳輸技術(shù)，可以用一臺臺NIR儀器進行多點監(jiān)測。儀器進行多點監(jiān)測。（4）成本低、無污染，此外，完成回歸建模后，不再）成本低、無污染，此外，完成回歸建模后，不再需要特別熟練

9、的分析技術(shù)人員。需要特別熟練的分析技術(shù)人員。四、應(yīng)用四、應(yīng)用 近紅外光譜分析技術(shù)正在掀起一場分析效率革命，近紅外光譜分析技術(shù)正在掀起一場分析效率革命，已被廣泛應(yīng)用到石油化工、農(nóng)業(yè)、食品、造紙、醫(yī)藥已被廣泛應(yīng)用到石油化工、農(nóng)業(yè)、食品、造紙、醫(yī)藥臨床等領(lǐng)域，成為一種比較成熟的分析手段。臨床等領(lǐng)域，成為一種比較成熟的分析手段。如：如：(1)快速分析各種油品的組成及各種物化性質(zhì)；快速分析各種油品的組成及各種物化性質(zhì)； (2)快速無損測定谷物、麥子、大豆等農(nóng)作物中蛋白快速無損測定谷物、麥子、大豆等農(nóng)作物中蛋白質(zhì)、脂肪、水等含量和硬度等性質(zhì)；質(zhì)、脂肪、水等含量和硬度等性質(zhì)； (3)快速無損測定蔬菜、水果等

10、的品質(zhì)（維生素快速無損測定蔬菜、水果等的品質(zhì)（維生素C的的含量及甜度、脆度等）；含量及甜度、脆度等）； (4)快速無損檢測活體血色素、血糖、膽固醇等；快速無損檢測活體血色素、血糖、膽固醇等； (5)制糖、發(fā)酵等過程的在線檢測；制糖、發(fā)酵等過程的在線檢測；近紅外光譜分析技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用：近紅外光譜分析技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用：（1）藥物及其制劑的水分測定；）藥物及其制劑的水分測定；“近紅外水分分析儀近紅外水分分析儀” 可以測定絕大多數(shù)粉末狀、小可以測定絕大多數(shù)粉末狀、小顆粒藥品原料藥與制劑中水分的含量，精度顆粒藥品原料藥與制劑中水分的含量，精度0.30.5%，測定時間小于測定時間小于1s。對

11、于水分含量為。對于水分含量為05%的物質(zhì)，測定的物質(zhì)，測定精度優(yōu)于精度優(yōu)于0.15%，與恒重法測定結(jié)果一致。，與恒重法測定結(jié)果一致。（2）原料藥及其制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制；）原料藥及其制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制； 在無損狀態(tài)下分析原料藥及制劑的晶型、狀態(tài)、在無損狀態(tài)下分析原料藥及制劑的晶型、狀態(tài)、密度等，以確定生產(chǎn)條件與工藝的優(yōu)化。密度等，以確定生產(chǎn)條件與工藝的優(yōu)化。 直接在生產(chǎn)線上對每個片劑和膠囊進行直接在生產(chǎn)線上對每個片劑和膠囊進行NIR分析分析已有采用，美國有些制藥企業(yè)采用已有采用，美國有些制藥企業(yè)采用NIR分析作為質(zhì)量分析作為質(zhì)量控制的標準?？刂频臉藴?。 （3）藥品的定性、定量分析）藥品的定性、定量分析3、 附錄（附錄（Appendix） 九項指導原則：九項指導原則： “藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則” “藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則原則” “原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導