血漿脂蛋白代謝

1、2021/8/141第五節(jié)第五節(jié)Metabolism of Lipoprotein血漿脂蛋白代謝血漿脂蛋白代謝2021/8/142 血脂血脂 血漿脂蛋白的分類、組成特點(diǎn)及結(jié)構(gòu)血漿脂蛋白的分類、組成特點(diǎn)及結(jié)構(gòu) 載脂蛋白的定義、種類、功能載脂蛋白的定義、種類、功能 血漿脂蛋白的代謝血漿脂蛋白的代謝 血漿脂蛋白代謝異常血漿脂蛋白代謝異常本本節(jié)節(jié)主主要要內(nèi)內(nèi)容：容：2021/8/143一、血脂是血漿所含脂類的統(tǒng)稱一、血脂是血漿所含脂類的統(tǒng)稱血漿所含脂類統(tǒng)稱血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂血脂，包括：三酰甘，包括：三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。油、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。外源性外源性從食物中攝取

2、從食物中攝取 內(nèi)源性內(nèi)源性肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成后肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成后釋放入血釋放入血n定義：定義：n來(lái)源：來(lái)源：2021/8/144血脂含量受血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)膳食、年齡、性別、職業(yè)及及代謝代謝等的影響，波動(dòng)范圍很大。等的影響，波動(dòng)范圍很大。組成組成血漿含量血漿含量空腹時(shí)主空腹時(shí)主要來(lái)源要來(lái)源mg/mLmmol/L總脂總脂400700(500)三酰甘油三酰甘油10150(100)0.111.69(1.13)肝肝總膽固醇總膽固醇100250(200)2.596.47(5.17)肝肝膽固醇酯膽固醇酯70250(200)1.815.17(3.75)游離膽固醇游離膽固醇40

3、70(55)1.031.81(1.42)總磷脂總磷脂150250(200)48.4480.73(64.58)肝肝卵磷脂卵磷脂50200(100)16.164.6(32.3)肝肝神經(jīng)磷脂神經(jīng)磷脂50130(70)16.142.0(22.6)肝肝腦磷脂腦磷脂1535(20)4.813.0(6.4)肝肝游離脂酸游離脂酸520(15)脂肪組織脂肪組織正常成人空腹血脂的組成及含量正常成人空腹血脂的組成及含量2021/8/145電泳法電泳法血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白脂蛋白(lipoprotein)形式而運(yùn)輸。形式而運(yùn)輸。 CM 前前 二、不同血漿脂蛋白其組成、結(jié)構(gòu)均不同

4、二、不同血漿脂蛋白其組成、結(jié)構(gòu)均不同（一）血漿脂蛋白的分類（一）血漿脂蛋白的分類2021/8/1462021/8/147正常參考值（百分比）：正常參考值（百分比）： -脂蛋白脂蛋白 25.74.1% 前前-脂蛋白脂蛋白 21.04.4% -脂蛋白脂蛋白 53.35.3%2021/8/148超速離心法：超速離心法：CM、VLDL、LDL、HDL乳糜微粒乳糜微粒chylomicron ( CM)極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白very low density lipoprotein (VLDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白low density lipoprotein (LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白h

5、igh density lipoprotein (HDL)2021/8/149 CM VLDL LDL HDL密度密度0.950.951.0061.0061.0631.0631.210組組成成脂類脂類含含TG最多最多， 8090%含含TG 5070%含含膽固醇及其酯膽固醇及其酯最多，最多，4050%含含脂類脂類50%蛋白蛋白質(zhì)質(zhì)最少最少, 1%510%2025%最多，約最多，約50%載脂蛋載脂蛋白組成白組成apoB48、E A、A A、C C、CapoB100、C、C C、 EapoB100apo A、 A、 A C、C C、 E、D（二）血漿脂蛋白的組成（二）血漿脂蛋白的組成2021/8/1

6、410載脂蛋白載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。apo A: A、A、A 、AVapo B: B100、B48apo C: C、C、C、Capo Dapo E（三）載脂蛋白（三）載脂蛋白n定義：定義：n種類（種類（20多種）多種）2021/8/1411 載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：A激活激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶)C激活激活LPL (脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶)A輔助激活輔助激活LPLC抑制抑制LPLA激活激活HL (肝脂肪酶肝脂肪酶) 載脂蛋白可參

7、與脂蛋白受體的識(shí)別：載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識(shí)別：A識(shí)別識(shí)別HDL受體受體B100，E 識(shí)別識(shí)別LDL受體受體 結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu) n功能：功能：2021/8/1412 參與血漿脂蛋白代謝的主要酶參與血漿脂蛋白代謝的主要酶1、脂蛋白脂肪酶（、脂蛋白脂肪酶（LPL）：存在于組織毛細(xì)血管）：存在于組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，內(nèi)皮細(xì)胞表面，apoC是其必須的輔因子，使是其必須的輔因子，使CM中的中的TG、磷脂、磷脂逐步水解，產(chǎn)生逐步水解，產(chǎn)生甘油、甘油、FA及溶及溶血磷脂血磷脂等。等。2、肝脂肪酶：功能上類似于、肝脂肪酶：功能上類似于LPL，但不需要，但

8、不需要apoC。3、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）：）： apoA 激活激活2021/8/14132021/8/1414疏水性較強(qiáng)的疏水性較強(qiáng)的TG及及膽固醇酯膽固醇酯位于位于內(nèi)核內(nèi)核。具極性及非極性具極性及非極性基團(tuán)的基團(tuán)的載脂蛋白、磷載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇脂、游離膽固醇，以，以單分子層借其非極性單分子層借其非極性疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)朝外。朝外。（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu)（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu)2021/8/1415n來(lái)源：來(lái)源：小腸合成的小腸合成的TG和合成及吸收的和合成及吸收的磷脂、膽固醇磷脂、膽固醇+apo B48

9、 、 A、 A、 A 三、血漿脂蛋白是血脂的運(yùn)輸形式，三、血漿脂蛋白是血脂的運(yùn)輸形式， 但代謝和功能各異但代謝和功能各異（一）乳糜微粒（一）乳糜微粒2021/8/1416新生乳糜微粒新生乳糜微粒成熟乳糜微粒成熟乳糜微粒脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶2021/8/14172021/8/1418 地點(diǎn)：小腸粘膜上皮細(xì)胞；地點(diǎn)：小腸粘膜上皮細(xì)胞； T1/2：5-15分鐘；分鐘； CM的生理功能：運(yùn)輸外源性的生理功能：運(yùn)輸外源性TG及膽固醇。及膽固醇。CM代謝特點(diǎn)：代謝特點(diǎn)：2021/8/1419n來(lái)源：來(lái)源：n代謝：代謝：VLDL VLDL殘粒殘粒LDL LPL LPL、HL LPL脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪

10、酶 HL 肝脂肪酶肝脂肪酶 外周組織外周組織 以肝臟為主，小腸可合成少量。以肝臟為主，小腸可合成少量。（二）極低密度脂蛋白（二）極低密度脂蛋白2021/8/1420CM殘骸中的殘骸中的TG水解水解 脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員 GFAFA+甘油甘油肝細(xì)胞肝細(xì)胞TGHDL肝合成肝合成CM殘骸殘骸ApoE,B100(肝合成肝合成)ChCEPLVLDL(新生新生)2021/8/1421nVLDL的生理功能：的生理功能：運(yùn)輸內(nèi)源性運(yùn)輸內(nèi)源性TG和膽固醇。和膽固醇。內(nèi)內(nèi)源源性性VLDL的的代代謝謝2021/8/1422n來(lái)源：由來(lái)源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來(lái)。轉(zhuǎn)變而來(lái)。n代謝：代謝：LDL受體代謝途徑受體代謝途徑LDL受

11、體廣泛分布于肝動(dòng)脈壁細(xì)胞等全受體廣泛分布于肝動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面身各組織的細(xì)胞膜表面,特異識(shí)別、結(jié)合含特異識(shí)別、結(jié)合含apo E或或apo B100的脂蛋白，故又稱的脂蛋白，故又稱apo B,E受體。受體。（三）低密度脂蛋白（三）低密度脂蛋白2021/8/1423LDL受體代謝途徑：受體代謝途徑：2021/8/1424ACAT脂酰脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 2021/8/1425 LDL的非受體代謝途徑的非受體代謝途徑血漿中的血漿中的LDL還可被修飾，修飾的還可被修飾，修飾的LDL如氧如氧化修飾化修飾LDL (ox-LDL)可被清除細(xì)胞即單核吞噬細(xì)可被清除細(xì)胞即單

12、核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞及及血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩清除。這兩類細(xì)胞膜表面具有類細(xì)胞膜表面具有清道夫受體清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾，攝取清除血漿中的修飾LDL。2021/8/1426LDL 的的 代代 謝謝2021/8/1427轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇。轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇。正常人每天降解正常人每天降解45%的的LDL，其中，其中2/3經(jīng)經(jīng)LDL受體途徑受體途徑降解，降解，1/3由清除細(xì)胞由清除細(xì)胞清除。清除。nLDL的生理功能：的生理功能：2021/8/1428主要在肝合成；小腸亦可合成。主要在肝合成；小

13、腸亦可合成。CM、VLDL代謝時(shí)，其表面代謝時(shí)，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、膽固醇等離開(kāi)亦及磷脂、膽固醇等離開(kāi)亦可形成新生可形成新生HDL。 HDL1HDL2HDL3n來(lái)源：來(lái)源：（四）高密度脂蛋白（四）高密度脂蛋白n分類（按密度）：分類（按密度）：2021/8/1429HDL 的的 代代 謝謝卵磷脂膽固醇脂卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶酰轉(zhuǎn)移酶2021/8/1430膽固醇酯膽固醇酯 70%由由 HDL 轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移到 VLDL ，由，由VLDL受體清除受體清除20%由由 HDL 轉(zhuǎn)移到肝，轉(zhuǎn)移到肝，由由HDL受體清除受體清除10%由特異的由特異的apoE受體清除受體清除膽固醇膽固醇在肝

14、內(nèi)轉(zhuǎn)變成在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸膽汁酸或或直接通過(guò)直接通過(guò)膽汁排出體外膽汁排出體外。2021/8/1431主要是參與主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport, RCT)，即將肝外組織，即將肝外組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇，通過(guò)血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，在細(xì)胞內(nèi)的膽固醇，通過(guò)血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。HDL是是apoC的儲(chǔ)存庫(kù)。的儲(chǔ)存庫(kù)。nHDL的生理功能：的生理功能：2021/8/1432第一步是第一步是膽固醇膽固醇從肝外細(xì)胞包括動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及從肝外細(xì)胞包括動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的巨噬細(xì)胞等的移出移出，HDL

15、HDL是不可缺少的接受是不可缺少的接受體體(acceptor)。 ABCA1（膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白）膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白）可可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，在介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，在RCT中發(fā)揮重要作用。中發(fā)揮重要作用。 RCT（膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)）膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)）第二步是第二步是HDL載運(yùn)載運(yùn)膽固醇的酯化膽固醇的酯化以及以及CE的轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)。 最終步驟在肝進(jìn)行最終步驟在肝進(jìn)行, ,合成合成膽汁酸膽汁酸或或直接直接通過(guò)膽汁排出體外通過(guò)膽汁排出體外 2021/8/1433ABCA1可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外ABCA1，即，即ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

16、結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1)，又稱為，又稱為膽固醇膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸，存在于巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及胎盤等的細(xì)胞膜及胎盤等的細(xì)胞膜 。2021/8/14342261個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基含有由含有由1212個(gè)疏水的基元個(gè)疏水的基元(motif)構(gòu)成的疏水區(qū)，膽構(gòu)成的疏水區(qū)，膽固醇可能由此流出胞外固醇可能由此流出胞外能為膽固醇的跨膜能為膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量ABCA1的結(jié)構(gòu)：的結(jié)構(gòu)：跨膜域跨

17、膜域ATP結(jié)合部位結(jié)合部位2021/8/1435血漿脂蛋白代謝總圖血漿脂蛋白代謝總圖2021/8/1436血脂高于參考值上限。血脂高于參考值上限。n診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)：四、血漿脂蛋白代謝異常導(dǎo)致血脂異四、血漿脂蛋白代謝異常導(dǎo)致血脂異常或高脂血癥?；蚋咧Y（一）高脂蛋白血癥（一）高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)成人（空腹成人（空腹1416h） TG 2.26mmol/l 或或 200mg/dl；膽固醇膽固醇 6.21mmol/l 或或 240mg/dl兒童兒童膽固醇膽固醇 4.14mmol/l 或或 160mg/dl2021/8/1437 按按脂蛋白及血脂改變脂蛋白及血

18、脂改變分六型分六型 按按病因病因分：分：n分類：分類：原發(fā)性原發(fā)性( (病因不明病因不明) ) 繼發(fā)性繼發(fā)性( (繼發(fā)于其他疾病繼發(fā)于其他疾病) )2021/8/14382021/8/1439如何設(shè)計(jì)降脂藥物？如何設(shè)計(jì)降脂藥物？2021/8/1440（二）動(dòng)脈粥樣硬化（二）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）指一）指一類動(dòng)脈壁的退行性病理變化，是類動(dòng)脈壁的退行性病理變化，是心腦血管疾病心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜。的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜。 1. LDL和和VLDL具有致具有致AS作用作用As的病理基礎(chǔ)之一是大量脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮的病理基礎(chǔ)之一是大量脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下基質(zhì)，被平滑肌、巨噬細(xì)胞等吞噬形成泡沫下基質(zhì)，被平滑肌、巨噬細(xì)胞等吞噬形成泡沫細(xì)胞。細(xì)胞。血漿血漿LDL水平升高往往與水平升高往往與AS的發(fā)病率呈正相關(guān)。的發(fā)病率呈正相關(guān)。 2021/8/1441血管內(nèi)血管內(nèi)皮受損皮受損LDL擴(kuò)散入擴(kuò)散入并聚集于血并聚集