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1、1抗菌藥給藥方案研究的新進(jìn)展北京友誼醫(yī)院 王汝龍2(一)概 述 臨床臨床藥動(dòng)學(xué)(藥動(dòng)學(xué)(PKPK)是研究在臨床劑量下,體是研究在臨床劑量下,體液中濃度(液中濃度(C)的時(shí)間()的時(shí)間(t)過(guò)程關(guān)系。而臨床)過(guò)程關(guān)系。而臨床藥效學(xué)(藥效學(xué)(PDPD)則是研究體液中濃度與藥效則是研究體液中濃度與藥效(E)的關(guān)系。近年來(lái)將體外藥效學(xué)指標(biāo))的關(guān)系。近年來(lái)將體外藥效學(xué)指標(biāo)MIC和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合起來(lái),即將和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合起來(lái),即將PD與與PK結(jié)結(jié)合起來(lái),以探討抗感染化療中的量效關(guān)系合起來(lái),以探討抗感染化療中的量效關(guān)系(如(如Cmax/MIC),和時(shí)效關(guān)系(如),和時(shí)效關(guān)系(如TMIC),),從而來(lái)
2、優(yōu)化給藥方案。從而來(lái)優(yōu)化給藥方案。 3 kc 量、時(shí)關(guān)系量、時(shí)關(guān)系 消除速度與濃度成正比消除速度與濃度成正比 CdtdcVXo4 0dtXKXoCss VKXoVK1Xo)間隔多長(zhǎng)時(shí)間()用多少劑量(Xo.PD、PK、ADR相結(jié)合相結(jié)合方案方案時(shí)間時(shí)間濃度濃度組織組織體液體液感染感染部位部位藥理藥理毒理毒理抗菌抗菌作用作用藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥藥效效學(xué)學(xué)不良反應(yīng)不良反應(yīng)6選擇藥物種類(lèi)和給藥方案時(shí),必須兼顧藥效學(xué)和選擇藥物種類(lèi)和給藥方案時(shí),必須兼顧藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩種參數(shù)。因?yàn)樗幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合藥動(dòng)學(xué)兩種參數(shù)。因?yàn)樗幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要指標(biāo)。參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要
3、指標(biāo)。一、藥方案的選擇一、藥方案的選擇7抗菌藥可以分為濃度依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性兩大類(lèi)??咕幙梢苑譃闈舛纫蕾?lài)性和時(shí)間依賴(lài)性兩大類(lèi)。針對(duì)不同類(lèi)型抗菌藥,應(yīng)選用不同的給藥方案。針對(duì)不同類(lèi)型抗菌藥,應(yīng)選用不同的給藥方案。選擇合理的給藥方案(即給藥劑量和時(shí)間間隔)選擇合理的給藥方案(即給藥劑量和時(shí)間間隔)應(yīng)從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩方面考慮。使感染灶得應(yīng)從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩方面考慮。使感染灶得到并維持有效的血濃度及組織濃度,這是保證到并維持有效的血濃度及組織濃度,這是保證治療安全有效的關(guān)鍵因素。治療安全有效的關(guān)鍵因素。8二、抗菌藥藥效學(xué)二、抗菌藥藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的結(jié)合和藥動(dòng)學(xué)的結(jié)合點(diǎn)點(diǎn)為了設(shè)計(jì)合理的給藥方案,必須利
4、用藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)相為了設(shè)計(jì)合理的給藥方案,必須利用藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合的參數(shù)。結(jié)合的參數(shù)。1、MIC是體外藥效學(xué)的量化參數(shù),是體外抗菌作用的是體外藥效學(xué)的量化參數(shù),是體外抗菌作用的定量指標(biāo),將定量指標(biāo),將MIC與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(體內(nèi))與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(體內(nèi))Cmax結(jié)合起結(jié)合起來(lái),則來(lái),則Cmax/MIC,進(jìn)一步表達(dá)了對(duì)于濃度依賴(lài)性抗,進(jìn)一步表達(dá)了對(duì)于濃度依賴(lài)性抗菌藥所要求的峰濃度與最小抑菌濃度的量化關(guān)系,動(dòng)菌藥所要求的峰濃度與最小抑菌濃度的量化關(guān)系,動(dòng)物模型與臨床研究都證明濃度依賴(lài)性抗菌藥其物模型與臨床研究都證明濃度依賴(lài)性抗菌藥其Cmax/MIC必須大于必須大于8 81010倍倍,才能獲得更好的,才
5、能獲得更好的療效。療效。 92、MIC與給藥間隔相結(jié)合,則與給藥間隔相結(jié)合,則TMIC進(jìn)一步表達(dá)進(jìn)一步表達(dá)了對(duì)了對(duì)時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥所要求的高于抗菌藥所要求的高于MIC的的時(shí)間與時(shí)間與MIC的量化關(guān)系。動(dòng)物模型與臨床研究的量化關(guān)系。動(dòng)物模型與臨床研究都證明,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥其都證明,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥其T TMICMIC必須大必須大于于4040(給藥間隔),才能獲得更好的療(給藥間隔),才能獲得更好的療效。效。 103、T1/2是體內(nèi)藥物濃度下降半量的時(shí)間,是量時(shí)是體內(nèi)藥物濃度下降半量的時(shí)間,是量時(shí)關(guān)系相結(jié)合的參數(shù),是血藥濃度與時(shí)間的量時(shí)關(guān)系相結(jié)合的參數(shù),是血藥濃度與時(shí)間的量時(shí)關(guān)系,這種
6、量時(shí)關(guān)系對(duì)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥的給關(guān)系,這種量時(shí)關(guān)系對(duì)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥的給藥方案的設(shè)定,具有更重要的臨床意義。藥方案的設(shè)定,具有更重要的臨床意義??咕幩幮W(xué)抗菌藥藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合的參數(shù)必須從兩個(gè)藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合的參數(shù)必須從兩個(gè)方面去意識(shí):方面去意識(shí):11效效量量時(shí)時(shí)ADR量量時(shí)時(shí)12三、抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分三、抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)類(lèi)藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)(主要藥效學(xué)參數(shù)主要藥效學(xué)參數(shù))代表性類(lèi)別代表性類(lèi)別代表性品種代表性品種濃度依賴(lài)性濃度依賴(lài)性(Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi)硝基咪唑類(lèi)硝基咪唑類(lèi)奈替米星奈替米星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星甲硝唑甲硝唑(下接
7、后頁(yè))(下接后頁(yè))13抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)抗菌藥的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)(續(xù)前表)(續(xù)前表)藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)(主要藥效學(xué)參數(shù)主要藥效學(xué)參數(shù))代表性類(lèi)別代表性類(lèi)別代表性品種代表性品種時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性(TMIC) 內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)林可酰胺類(lèi)林可酰胺類(lèi)磺胺磺胺/甲氧芐啶甲氧芐啶惡唑烷酮惡唑烷酮青霉素、頭孢菌素等青霉素、頭孢菌素等紅霉素紅霉素克林霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮利奈唑酮時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性(AUC24/MIC)酮內(nèi)酯類(lèi)類(lèi)酮內(nèi)酯類(lèi)類(lèi)鏈陽(yáng)菌素類(lèi)鏈陽(yáng)菌素類(lèi)糖肽類(lèi)糖肽類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)阿奇霉素阿奇霉素泰利霉素泰利霉素奎奴普丁奎奴普丁/達(dá)福普丁達(dá)福普丁萬(wàn)古霉素萬(wàn)古
8、霉素多西環(huán)素多西環(huán)素14時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性與時(shí)間有關(guān),但與時(shí)間有關(guān),但抗菌抗菌活性持活性持續(xù)續(xù)時(shí)間時(shí)間較長(zhǎng)較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度取決于峰濃度抗菌作用與抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴(lài)且時(shí)間依賴(lài)且PAEPAE或或T1/2T1/2較長(zhǎng)較長(zhǎng) 氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B B、 daptomycindaptomycin、甲硝唑、甲硝唑多數(shù)多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)、內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶 鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、碳青
9、霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥 主要參數(shù)主要參數(shù)AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要參數(shù)主要參數(shù)TMICTMIC和和t t1/21/2主要參數(shù)主要參數(shù) TMIC,PAETMIC,PAE,t1/2t1/2濃度依賴(lài)性濃度依賴(lài)性15 決定劑量依賴(lài)性療決定劑量依賴(lài)性療 效的關(guān)鍵參數(shù)效的關(guān)鍵參數(shù) 8-10與臨床療效有關(guān)的與臨床療效有關(guān)的PK/PD參數(shù)參數(shù) 根據(jù)根據(jù)PK/PD ,抗生素可分為:,抗生素可分為:劑量依賴(lài)性劑量依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性 喹諾酮類(lèi)臨床療效主要取決于喹諾酮類(lèi)臨床療效主要取決于
10、:Cmax/MIC:8-10AUC24/MIC(AUIC):100-125(喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭氏陰性腸桿喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭氏陰性腸桿菌與綠膿桿菌菌與綠膿桿菌*) ,30(左氧氟沙左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌星對(duì)肺炎鏈球菌*) 頭孢類(lèi)臨床療效主要取決于頭孢類(lèi)臨床療效主要取決于:TMIC:藥物濃度超過(guò):藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)的時(shí)間間時(shí)間時(shí)間濃度濃度CmaxMICCmax/MICTMIC*Ambrose PG,Grasela DM et al. Antimicrob Agents Chemoth.2001;45:2793-2796171、濃度依賴(lài)型、濃度依賴(lài)型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是:抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是:C m
11、ax/MIC810,或,或AUC/MIC 100125時(shí)可或良好療效,亦可防止在治療過(guò)程時(shí)可或良好療效,亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。中產(chǎn)生耐藥突變株。2、時(shí)間依賴(lài)型、時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是T MIC 4050,即血藥濃度達(dá)到或超過(guò),即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC 的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的4050,細(xì)菌清除率可達(dá),細(xì)菌清除率可達(dá)85以上。以上。18(二)(二)濃度依賴(lài)性抗菌藥氨基糖苷濃度依賴(lài)性抗菌藥氨基糖苷氨基糖苷給藥方案的選擇氨基糖苷給藥方案的選擇1.藥效學(xué)取決于藥效學(xué)取決于PD和和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)相結(jié)合的濃度指標(biāo)Cmax/MIC81
12、2191 MICCCmax/MIC812T20氨基糖苷類(lèi)濃度依賴(lài)性抗菌氨基糖苷類(lèi)濃度依賴(lài)性抗菌藥藥效效量量時(shí)時(shí)Cmax/MICPAEFEEAUC/MIC濃度濃度T 1/2約為約為2小時(shí)小時(shí)21222.量效規(guī)律:量效規(guī)律:氨基糖苷給藥方案選擇一日一次療法有利于氨基糖苷給藥方案選擇一日一次療法有利于C Cmaxmax/MIC8/MIC81212,療效高,防止耐藥突變株療效高,防止耐藥突變株的產(chǎn)生。其機(jī)理為:的產(chǎn)生。其機(jī)理為:首次暴露效應(yīng)首次暴露效應(yīng)PAEPAE233. .氨基糖苷一日多次給藥(如氨基糖苷一日多次給藥(如8 81212小時(shí)給藥一次)是小時(shí)給藥一次)是在首次暴露效應(yīng)之后恰好在在首次暴露
13、效應(yīng)之后恰好在“ “ 適應(yīng)性耐藥期適應(yīng)性耐藥期 ”給藥,不產(chǎn)生殺菌作用,反而強(qiáng)化適應(yīng)性耐藥。適給藥,不產(chǎn)生殺菌作用,反而強(qiáng)化適應(yīng)性耐藥。適應(yīng)性耐藥應(yīng)性耐藥2h2h開(kāi)始開(kāi)始6 61616小時(shí)耐藥性最高,小時(shí)耐藥性最高,2424小時(shí)藥效小時(shí)藥效部分恢復(fù)部分恢復(fù)。24氨基糖苷類(lèi)抗菌藥給藥方案與峰值劑量劑量C Cmaxmax慶大霉素慶大霉素妥布霉素妥布霉素奈替米星奈替米星1.7mg/kg87 g/ml阿米卡星阿米卡星5mg/kg820g/ml25以氨基糖苷為代表的濃度依賴(lài)性抗菌藥,以氨基糖苷為代表的濃度依賴(lài)性抗菌藥,C Cmaxmax/MIC/MIC是代表體內(nèi)藥效的重要指標(biāo)。因?yàn)榘笔谴眢w內(nèi)藥效的重要
14、指標(biāo)。因?yàn)榘被擒站哂谢擒站哂惺状谓佑|效應(yīng)首次接觸效應(yīng)(First First Exposure EfectExposure Efect, FEE, FEE,或首次暴露效應(yīng))或首次暴露效應(yīng))和和后效應(yīng)后效應(yīng)(PAEPAE),對(duì)臨床藥效的關(guān)鍵因素,對(duì)臨床藥效的關(guān)鍵因素是提供藥物濃度與是提供藥物濃度與MICMIC的比值。因此,把一天的比值。因此,把一天分次的給藥方案逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。分次的給藥方案逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。26以以MICMIC為尺度去切割峰濃度,以求得峰濃度與為尺度去切割峰濃度,以求得峰濃度與MICMIC的比值,其比值最好大于的比值,其比值最好大于8 81212倍,即峰濃度倍,即
15、峰濃度最好是最好是MICMIC的的8 81212倍。倍。27氨基糖苷的給藥方案氨基糖苷的給藥方案4.一天一次給藥耳、腎毒性一天一次給藥耳、腎毒性多次給藥多次給藥PKPDADRCmax/MIC一次給藥消除加快一次給藥消除加快 dC/dt=kC飽和性積累,多次給藥飽和性積累,多次給藥體內(nèi)積累多體內(nèi)積累多(1)PD是濃度依賴(lài)性是濃度依賴(lài)性(2)ADR是時(shí)間依賴(lài)性是時(shí)間依賴(lài)性28(三)濃度依賴(lài)性抗菌藥氟喹諾酮三)濃度依賴(lài)性抗菌藥氟喹諾酮以喹諾酮為代表的濃度依賴(lài)性抗菌藥,亦可用以喹諾酮為代表的濃度依賴(lài)性抗菌藥,亦可用C Cmaxmax/MIC/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo),但更適合用作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo),
16、但更適合用于用于用AUC/MICAUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo),抗革作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo),抗革蘭陰性菌一般要求蘭陰性菌一般要求AUC/MIC125AUC/MIC125250250,其體內(nèi),其體內(nèi)藥效高且耐藥率低。藥效高且耐藥率低。29喹諾酮高劑量給藥的依據(jù):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)喹諾酮高劑量給藥的依據(jù):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)生存率生存率()時(shí)間(小時(shí))02550751001224364860720 80 mg/kg 每日分四次方案每日分四次方案 80 mg/kg每日分二次方案每日分二次方案 對(duì)照鹽水安慰劑對(duì)照鹽水安慰劑 80 mg/kg每日一次方案每日一次方案 洛美沙星對(duì)感染細(xì)菌的MIC為為1mg/ml。用藥方案
17、包括( )80mg/kg q24h方案; ( )20 mg/kg q6h方案, ( )40 mg/kg q12方案;( )對(duì)照動(dòng)物注射鹽水安慰劑,n=50。 Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37;483-9030024681012142.26-6.3310.67-14.2517.88-25.43濃度濃度 ( g/mL 或或 g/g)時(shí)間時(shí)間(h)2.47* 3.70*4.70*比例比例 (肺肺/血漿血漿)Fish DN, Chow AT. Clin Pharmacokinet.
18、1997;32:101-119.血漿與肺組織濃度(可樂(lè)必妥血漿與肺組織濃度(可樂(lè)必妥500mg)平均血漿濃度平均血漿濃度 ( g/mL)平均肺組織濃度平均肺組織濃度 ( g/g)3120032003年喹諾酮藥物對(duì)常見(jiàn)年喹諾酮藥物對(duì)常見(jiàn)陰性菌的敏感性陰性菌的敏感性S%S%藥物藥物大腸大腸肺克肺克陰溝陰溝銅綠銅綠鮑曼不動(dòng)鮑曼不動(dòng)嗜麥?zhǔn)塞湱h(huán)丙環(huán)丙36.636.681817575737365657171氧氟氧氟36.636.681817575525267677474左氧左氧38.738.782827777595968688080司巴司巴373781817171575778788383莫昔莫昔43438
19、4847878636378789191加替加替4848878787877676858589893233血清抗菌藥濃度MIC34喹諾酮的給藥方案喹諾酮的給藥方案一天一次給藥中樞毒性一天一次給藥中樞毒性多次給藥多次給藥PKPDADRCmax/MIC(1)PD是濃度依賴(lài)性是濃度依賴(lài)性(2)ADR(中樞)是濃度依賴(lài)性(中樞)是濃度依賴(lài)性Cmax/MIC350505版版“ “ 須知須知” ” 中喹諾酮的給藥方案中喹諾酮的給藥方案1、左氧氟沙星左氧氟沙星 口服慢性氣管炎急性細(xì)菌性感染、口服慢性氣管炎急性細(xì)菌性感染、CAP、急性上額竇炎、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性尿路、急性上額竇炎、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性尿路感
20、染等。一日感染等。一日400mg,分,分2次,或一日次,或一日500mg,一次服。,一次服。靜脈滴注國(guó)外應(yīng)用左氧氟沙星的用法用量為靜脈滴注國(guó)外應(yīng)用左氧氟沙星的用法用量為500mg,一日一次??诜c靜脈注射相同。一日一次??诜c靜脈注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次,一日一次,400mg。36喹諾酮類(lèi)的常用劑量及用法喹諾酮類(lèi)的常用劑量及用法口服口服靜脈滴注靜脈滴注藥物藥物每日劑量(每日劑量(mg)mg)用法用法每日劑量(每日劑量(mg)mg)用法用法諾氟沙星諾氟沙星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星培氟沙星培氟沙星依諾沙星依諾沙星氧氟沙星氧氟沙星600600800800
21、50050015001500600600800800400400800800200200600600分分2 23 3次次分分2 23 3次次分分2 2次次分分2 2次次分分2 2次次200200400400800800200200400400分分2 2次次分分2 2次次分分2 2次次不同的藥物對(duì)不同的病原具有不同的MIC細(xì)菌細(xì)菌環(huán)丙環(huán)丙可樂(lè)必妥可樂(lè)必妥加替加替莫西莫西吉米吉米嗜肺軍團(tuán)菌嗜肺軍團(tuán)菌0.120.0320.0160.0150.015肺炎支原體肺炎支原體180.50.050.060.120.12肺炎衣原體肺炎衣原體120.250.50.0630.250.0310.25沙眼衣原體沙眼衣原
22、體 13.1 0.250.5 0.0630.1250.030.125-* CID 2003, 37:1210-5不同的病原選擇不同的劑量 每日每日200mg,卡他莫拉菌感染,卡他莫拉菌感染 每日每日300mg,溶血性鏈球菌感染,溶血性鏈球菌感染 每日每日500mg,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌克雷伯菌(ESBLS-) 每日每日500mg或更高,部分大腸埃希菌、肺炎克雷或更高,部分大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌伯菌(ESBLS+)、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌感染菌感染左氧氟沙星對(duì)左氧氟沙星對(duì)MRSA、腸球菌、腸球菌、ESBLs
23、(+)大腸埃希菌等大腸埃希菌等的的PK/PD參數(shù),提示該藥用于上述菌感染預(yù)期療效欠參數(shù),提示該藥用于上述菌感染預(yù)期療效欠佳佳不同的病種選擇不同的劑量和療程感染感染主要病原主要病原每日劑量每日劑量(mg) 療程療程(日日)CAP肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體肺炎支原體、肺炎衣原體500714HAP肺炎克雷伯、銅綠假單胞、肺炎克雷伯、銅綠假單胞、嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌500750 714AECB肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌5007急性竇炎急性竇炎肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌50
24、01014皮膚軟組織感染皮膚軟組織感染溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌300714MSSA,g-b500714急性腎盂腎炎急性腎盂腎炎大腸埃希菌大腸埃希菌30050010單純性下尿路感染單純性下尿路感染大腸埃希菌大腸埃希菌3003540(四)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥(四)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥1、內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)效效時(shí)時(shí)量量T T 1/21/2長(zhǎng)有利,長(zhǎng)有利, 內(nèi)酰胺一般半衰期較短,小內(nèi)酰胺一般半衰期較短,小于等于于等于2 2小時(shí)。(頭孢曲松小時(shí)。(頭孢曲松8 8小時(shí))小時(shí))45MBC殺菌率飽和殺菌率飽和T MIC=0.541抗抗菌菌藥藥濃濃度度大于大于MIC的時(shí)間的時(shí)間MIC時(shí)間時(shí)間4243.藥效學(xué)取決于藥效學(xué)取
25、決于PD和和PK相結(jié)合的時(shí)間指標(biāo)相結(jié)合的時(shí)間指標(biāo)TMIC40% .時(shí)效規(guī)律時(shí)效規(guī)律內(nèi)酰胺一日多次給藥方案有利于內(nèi)酰胺一日多次給藥方案有利于T TMICMIC40% 40% ,療效高,如頭孢他啶一日,療效高,如頭孢他啶一日兩次給藥兩次給藥的的EDED5050為持續(xù)靜脈滴注的為持續(xù)靜脈滴注的6565倍倍. . T TMICMIC中包含著中包含著T T1/21/2和和MICMIC兩個(gè)重要參數(shù)。兩個(gè)重要參數(shù)。44因?yàn)橐驗(yàn)镸ICMIC是體外抗菌活性,要保證其在體內(nèi)是體外抗菌活性,要保證其在體內(nèi)的有效性,需要滿足其在體內(nèi)高于的有效性,需要滿足其在體內(nèi)高于MICMIC的的時(shí)間條件,一般要求時(shí)間條件,一般要求
26、T TMICMIC404050%50%,可以簡(jiǎn)單理解為可以簡(jiǎn)單理解為45表表 每每 8 8 小時(shí)小時(shí)肌肉肌肉注射青霉素注射青霉素 G 80G 80 萬(wàn)單位的萬(wàn)單位的 T TMICMIC與的關(guān)系與的關(guān)系 給藥時(shí)刻(給藥時(shí)刻(h)h) 0 6 12 給藥途徑給藥途徑 im im im (h)(h) 08(8) 816(8) 1624(8) 50%50%(h)(h) 4 4 4 敏感敏感 7.5(94%) 7.5(94%) 7.5(94%) 中度耐藥中度耐藥 4(50%) 4(50%) 4(50%) T TMICMIC(h)h) 高度耐藥高度耐藥 3(38%) 3(38%) 3(38%) 46圖 Q
27、8h肌 注青霉素G 8 0 萬(wàn)單位的 C- t 曲線圖 Q8h肌 注青霉素G 8 0 萬(wàn)單位的 C- t 曲線及對(duì)肺炎鏈球菌敏感情況及對(duì)肺炎鏈球菌敏感情況03.864.483.120.790.20.13.864.483.120.790.20.13.864.483.120.790.20.1-1012345012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26time(h)Conc(ug/ml)949450503838敏感:敏感:MIC0.1g/mlMIC0.1g/ml中度耐藥:中度耐藥:MIC0.1g/mlMIC0.1g/ml高度
28、耐藥:高度耐藥:MIC0.1g/mlMIC22888 88 812122424有廣譜有廣譜PAEPAE的的內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)糖肽類(lèi)糖肽類(lèi)紅霉素紅霉素116 64 4121212128 850(五)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥分為兩類(lèi)(五)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥分為兩類(lèi)1、內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥,包括青霉素類(lèi)、頭孢菌內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥,包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)以及氨曲南,它們無(wú)廣譜或較長(zhǎng)的素類(lèi)以及氨曲南,它們無(wú)廣譜或較長(zhǎng)的PAEPAE,在,在選擇給藥方案時(shí),主要依據(jù)選擇給藥方案時(shí),主要依據(jù)t t1/21/2和和MICMIC,這兩個(gè)參,這兩個(gè)參數(shù)都包含在數(shù)都包含在T TMICMIC之中。半衰期較長(zhǎng)的如頭孢曲松
29、之中。半衰期較長(zhǎng)的如頭孢曲松可以一天一次,最多每日可以一天一次,最多每日2 2次次。512、酮內(nèi)酯類(lèi)等也屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥,酮內(nèi)酯類(lèi)等也屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥,但近年來(lái)建議采用濃度依賴(lài)性的主要藥但近年來(lái)建議采用濃度依賴(lài)性的主要藥效學(xué)參數(shù)效學(xué)參數(shù)AUCAUC2424/MIC/MIC設(shè)計(jì)給藥方案。設(shè)計(jì)給藥方案。時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性(AUCAUC2424/MIC/MIC)酮內(nèi)酯類(lèi)類(lèi)酮內(nèi)酯類(lèi)類(lèi)鏈陽(yáng)菌素類(lèi)鏈陽(yáng)菌素類(lèi)糖肽類(lèi)糖肽類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)阿奇霉素阿奇霉素泰利霉素泰利霉素奎奴普丁奎奴普丁/達(dá)福普達(dá)福普丁丁萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素多西環(huán)素多西環(huán)素52 內(nèi)酰胺的給藥方案內(nèi)酰胺的給藥方案碳青霉烯的給藥方案碳青霉烯的
30、給藥方案一天一次給藥中樞毒性一天一次給藥中樞毒性多次給藥多次給藥PKPDADRTMIC(1)PD是時(shí)間依賴(lài)性是時(shí)間依賴(lài)性(2)ADR(中樞)是濃度依賴(lài)性(中樞)是濃度依賴(lài)性Cmax/MIC53(六)半衰期長(zhǎng)、時(shí)間依賴(lài)性(六)半衰期長(zhǎng)、時(shí)間依賴(lài)性藥物的給藥方案藥物的給藥方案長(zhǎng)半衰期指長(zhǎng)半衰期指t t 24h(124h(1天)的藥物,它們天)的藥物,它們一般以固定的劑量一天一次給藥,達(dá)到一般以固定的劑量一天一次給藥,達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后,根據(jù)藥物在體內(nèi)藥量的變化穩(wěn)態(tài)之后,根據(jù)藥物在體內(nèi)藥量的變化規(guī)律可以下表來(lái)表達(dá)規(guī)律可以下表來(lái)表達(dá)。54 keDD110maxkkeeDD110min多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥
31、量55t t1/21/2(h)(h)t t1/n1/nD DmaxmaxD Dminmin每日消除量每日消除量達(dá)穩(wěn)態(tài)積累量達(dá)穩(wěn)態(tài)積累量2424t t1/21/22D2D0 0D D0 0D D0 0D D0 04141t t1/31/33D3D0 02D2D0 0D D0 02D2D0 05858t t1/41/44D4D0 03D3D0 0D D0 03D3D0 07575t t1/51/55D5D0 04D4D0 0D D0 04D4D0 056藥藥 名名t (h)Dmax兩性霉素兩性霉素B B24242D2D0 0氟康唑氟康唑30302.35D2.35D0 0伊曲康唑伊曲康唑33332.522.52D D0 0阿奇霉素阿奇霉素72724.854.85 D D0 057第四天體內(nèi)藥量最高為第四天體內(nèi)藥量最高為12501250250mg=1000mg250m
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