江中藥物化學實驗講義small

1、實驗報告要求1.認真完成實驗報告，報告要用實驗報告紙。一種藥物寫一份。2. 應在理解的基礎上簡單扼要的書寫實驗原理，不提倡大段抄書。3.應結合具體的實驗現(xiàn)象和問題進行討論，不提倡純理論的討論，更不要從其它參考資料中大量抄錄。計算產(chǎn)率,思考題.4.實驗報告的分數(shù)與報告的篇幅無關。對氯苯氧異丁酸（安妥明）的合成一、目的要求：掌握安妥明合成中縮合反應原理及產(chǎn)品精制操作方法。了解和掌握成鹽方法，原理以及基本操作。二、縮合反應1、縮合反應原理：2、原料規(guī)格及投藥量：名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對氯苯酚工業(yè)0.1 (12.9g)氫氧化鈉C.P.0.53 (21.2g)丙酮C.P.0.88 (64.6ml)氯仿C

2、.P.0.13 (10.5ml)鹽酸濃鹽酸（36）Q.S. (適量)三、儀器設備1、主要儀器：250ml三口燒瓶 1個 調(diào)速攪拌器 1個、200溫度計 1個 球形冷凝管 1個200ml抽濾瓶 1個 自動電熱套 1個100ml燒杯 1個 250V調(diào)壓器 1個吸濾瓶 1個 布氏漏斗 1個表面皿 1個 b型熔點測定管1個鐵架臺 1個2、儀器與實驗裝置圖 回流裝置 熔點測試裝置抽濾裝置四 操作方法：1 在裝有液封攪拌和冷凝管的干燥三口瓶（250ml）中，投入對氯苯酚(12.9g)、丙酮(64.6ml) (對氯苯酚可以先用丙酮溶解再倒入三口瓶),開攪拌(此時不要加熱)，再投入NaOH固體(21.2g)(

3、 注意NaOH易吸潮)，充分攪拌，使NaOH固體混懸在反應液中，開始從冷凝管上端由滴管緩緩滴加氯仿(10.5ml)，滴加氯仿時三口瓶內(nèi)溫不得超過50。加畢，此時開始水浴加熱，繼續(xù)反應1.5h,反應溫度始終控制在5060之間。加玻璃彎管，改成蒸餾裝置，繼續(xù)加熱，溫度6070，在緩緩攪拌下，蒸餾回收丙酮，至反應物呈稠糊狀時，從插溫度計口加入熱水100ml，反應物全部溶解，繼續(xù)蒸餾丙酮，繼續(xù)升溫，溫度7090，蒸餾丙酮完畢后，將瓶中反應物倒入250ml的燒杯中，在攪拌下用15HCl趁熱中和至PH2(PH試紙)，冷卻至結晶產(chǎn)生，進行下一步精制。思考題：（1）縮合反應為什么要求無水操作？（2）影響縮合反

4、應收率的主要因素是什么？2、精制操作：將結晶液先傾去上層大部分水，再用玻棒將結晶塊輕輕搗碎，抽濾，結晶用水洗滌二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽濾，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，壓緊抽干，得淡黃色的對氯苯氧異丁酸粗品。（總共十次抽濾，不用換濾紙）（每次洗滌時，可先在漏斗里浸泡1分鐘，再抽濾，切勿邊倒邊抽濾，每次要抽干）取上述粗品置于250ml燒杯中，加入水40ml，水浴加熱至內(nèi)溫6065，滴加10NaOH液，攪拌，使粗品完全溶解后，再用PH試紙測量，溶液pH應為8左右，如不到pH8則繼續(xù)用堿液調(diào)，加活性炭0.

5、4g，攪拌保溫15分鐘，趁熱抽濾，濾液趁熱用18C.P鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，有大量白色結晶產(chǎn)生，放置冷水浴中冷卻，抽濾，沉淀用水洗滌，置紅外燈下于50干燥，得白色結晶粉末，稱重，測熔點m.p118122。計算收得率。3、安妥明TLC反應終點的判斷方法： 薄層層析法固定相：硅膠G展開劑：氯仿甲醇（7：3）點樣量：各10 l （對氯苯酚甲醇液1ng/ml和反應液）顯色： 紫外 UV254nm附注1縮合反應時，所用的儀器必須事前干燥,原料必須無水，水的存在必將使收率降低。因此需用液封裝置，回流冷凝管需裝上CaCl2干燥管。2縮合反應所用的催化劑必須是強堿，如固體NaOH、KOH，粒堿更好，液堿則不行。3

6、縮合反應的產(chǎn)率與反應溫度很有關系，反應溫度高，加熱時間長，將使油狀物增多，因而要控制反應溫度及避免加熱時間過長。4縮合產(chǎn)物對氯苯氧異丁酸可溶于丙酮，所以反應回收丙酮時，必須盡量回收完全，否則收率降低。5在精制時的洗滌一定為使用水、石油醚、水和甲苯交替洗滌，以除去有機和無機雜質(zhì)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。氯貝丁酯Clofibrate 【類別】調(diào)節(jié)血脂及抗動脈硬化藥 【藥理作用】能抑制膽固醇和甘油三酯的合成。促進膽固醇和排泄，降低甘油三酯較降低膽固醇作用顯著。還有減低血液粘度，降低血漿纖維蛋白原含量，有抗血栓作用。 【適應癥】 主要用于高甘油三酯血癥，尤其適用于、型高脂蛋白血癥，還用于動脈粥樣硬化。氯貝丁酯能

7、降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使過高的纖維蛋白濃度降低至正常，因而減少血栓形成，可單獨應用或與抗凝劑合用于缺血性心臟病人?？s合反應 condensation reaction 兩個或兩個以上有機分子相互作用后以共價鍵結合成一個大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氫、醇等）的反應。在多官能團化合物的分子內(nèi)部發(fā)生的類似反應則稱為分子內(nèi)縮合反應?？s合反應在有機化學，尤其是有機合成中應用很廣。 如羥醛縮合反應。為醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳鍵 ， 從而把兩個分子結合起來的反應。這些反應通常在酸或堿的催化作用下進行。一個羰基化合物在反應中生成烯醇或烯醇負離子后進攻另一個

8、羰基的碳原子，從而生成新的碳-碳鍵 。 最簡單的例子是乙醛的羥醛縮合反應： 實驗六 依達拉奉的合成一、目的要求依達拉奉的吡唑環(huán)合成反應原理,產(chǎn)品精制操作方法 二、反應式：三、原料規(guī)格及投藥量名稱規(guī)格摩爾比摩爾數(shù)投料量苯肼 C.P10.2527g乙酰乙酸乙酯C.P10.2532.5g乙醇C.P125mL四、操作方法1、縮合將40mL乙醇、27g (0.25mol) 苯肼加入裝有攪拌、溫度計和回流冷凝管的250ml三口瓶。加入32.5g (0.25mol) 乙酰乙酸乙酯。升溫至回流（80）（避光）反應5h后停止加熱，反應畢，然后放置過夜析晶。將濕粗品直接以40mL乙醇回流80下溶解，稍冷，加入0.

9、5g活性炭回流15分鐘，熱過濾，濾液室溫放置析晶。濾集固體，60干燥，得到白色結晶性粉狀固體依達拉奉,計算收率。2、精制稱取依達拉奉10g，用乙醇加熱溶解，熱過濾，濾液室溫放置析晶，濾集固體，60干燥得6g白色結晶性粉狀固體,m.p:128-129。 （1）影響反應收率的主要因素是什么？無水 避光 乙醇的量 （過多結晶不好析出）依達拉奉的結晶析出是 本實驗難點 依達拉奉 英文名：Edaravone【化學名】：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one 【藥理作用】依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑）。臨床研究提示N-乙酰門冬氨

10、酸（NAA）是特異性的存活神經(jīng)細胞的標志，腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中NAA含量較甘油對照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。機理研究提示，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷。【適應癥】用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。必存  依達拉奉注射液 【規(guī)格】5ml:10mg/支*6支 【藥店價格】78.00【用法

11、用量】一次30mg,每日兩次實驗三 磺胺醋酰鈉的制備學名：對氨基苯磺酰乙酰鈉 ,用于治療結膜炎、沙眼及其他眼部感染結構式： 一、乙?；?.目的要求（1）通過磺胺醋酰鈉的合成，了解酰化反應的原理和掌握其操作技能。（2）加深對磺胺類藥物一般理化性質(zhì)的認識2.反應式3 實驗材料藥品：磺胺、醋酐、22.5%氫氧化鈉、77%氫氧化鈉、95%乙醇、活性炭、10%鹽酸、 鹽酸、40% 氫氧化鈉、20% 氫氧化鈉儀器：攪拌器（標準口）、球形冷凝管（標準口）、三頸瓶（標準口）、減壓過濾裝置(水泵、吸濾瓶、布氏漏斗、濾紙、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、熔點測定儀、pH試紙、100溫度計（標準口）、50 ml量筒、100

12、 ml量筒、50 ml燒杯、100ml 燒杯、200ml燒杯、天平、稱量紙、滴管4. 操作方法在裝有攪拌、溫度計和回流冷凝管的250ml三口瓶中投入0.10摩爾（17.2克）的磺胺和計算量的22.5%的氫氧化鈉溶液（22ml），開攪拌，于水浴上加熱至5055左右，待物料溶解后加77%NaOH溶液3ml和醋酸酐4ml，因反應為放熱反應，加料后溫度會上升，加料期間反應溫度控制在50-55，重復上述加料共5次，每次間隔不少于5分鐘。(交替加料很重要，以使反應始終保持pH 12-14)。加料完成后，繼續(xù)在水浴上保溫攪拌30分鐘，將反應液傾入250ml的燒杯中，加30ml常水稀釋，用濃鹽酸調(diào)至pH=7,

13、 于冷水浴中放置半小時，并不時攪拌析出固體。 (pH7時析出的固體是N4乙?；前泛突前?5思考題（1）由磺胺乙?；龀苫前反柞＝Y構，修飾的目的是什么？（2）乙?；訅A原理？為什么要交替加料？ 二 精制1. 目的要求掌握如何控制反應過程的pH、溫度等條件及利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物不同的理化性質(zhì)來分離副產(chǎn)物2分離副產(chǎn)物原理 3操作方法：取上次樣品液，抽濾，沉淀物用1015ml水洗滌，洗液與濾液合并，濾液用濃鹽酸調(diào)至pH=45，得粗品(pH5時析出的固體是磺胺醋酰鈉和雙乙?；前?.抽濾，壓干，稱重，用3倍量（3 ml/1g）10%鹽酸溶解得到的白色粉末，不時攪拌，放置30分鐘，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，

14、濾除不溶物，(在10HCl中不溶物是雙乙?；前?磺胺醋酰溶于10%HCl液),濾液加少量活性炭室溫脫色后，抽濾，濾液用40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH=5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。于紅外燈下干燥得精品，m.p 179-180,如果所得產(chǎn)品熔點不合格，可用熱水（1:1.5）進行重結晶，直至熔點合格。4思考題（1）乙?；心切└碑a(chǎn)物？怎樣分離？三、成鹽1. 目的要求 了解和掌握其成鹽方法和操作方法2反應式 3操作步驟：將所得的磺胺醋酰精品投入100ml燒杯中，用少量水濕潤后，于水浴上加熱至90，用滴管滴加20%氫氧化鈉至恰好溶解（在水浴中進行），PH=7-8，乘熱過濾，濾液轉入燒杯中放冷析出，濾取結晶，

15、干燥，得磺胺醋酰鈉成品，稱重，計算收得率。 檢查：取本品0.5g，加10 ml水，若p H 8-10 示為合格。注：1、磺胺類藥物為無臭、無味白色或微黃色的結晶粉末，難溶于水，可溶于丙酮或乙醇，它具有磺酰氨基和芳伯氨基的通性。酰化反應 定義：有機物分子中O、N、C原字上導入?；姆磻?，?；瘎娙跖c種類：離去基團共軛酸的酸性越強，?；瘎┑孽；芰υ綇婖；芰Γ篟COClO4 RCOBF4 RCOX RCOOCOR RCOOH RCOOR' RCONHR磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺都有足夠強的酸性，常利用其和堿金屬離子形成鹽，成鹽后水溶性增大宜于制成液體制劑，如磺胺醋酰鈉、磺胺嘧嚏鈉、糖精鈉等。

16、2、本反應是放熱反應，氫氧化鈉與醋酐交替投料交替加入，目的是避免醋酐和NaOH同時加入時產(chǎn)生大量的中和熱而溫度急速上升，造成芳伯胺基氧化和已生成的磺胺醋酰水解，導致產(chǎn)量降低，因此反應的溫度亦不能過高，需控制在5055。滴加乙酸酐和氫氧化鈉溶液是交替進行的，先氫氧化鈉后醋酐,每滴完一種溶液后，反應攪拌5分鐘，再滴入另一種溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入為宜。3、實驗中使用氫氧化鈉溶液濃度有差別，在實驗中切勿用錯，否則會影響實驗結果，保持反應液最佳堿度是反應成功的關鍵之一。用22.5%NaOH液是做為溶劑溶解磺胺，使其生成鈉鹽而溶解。用77%NaOH液是為了使反應液維持在pH12-14左右，避免生

17、成過多雙乙?；前?。4由于磺胺和醋酐反應時同時有磺胺醋酰和雙乙?；前飞桑磻^程中若堿性過強（pH>14 ），則乙?；磻赡懿煌耆?，磺胺較多，磺胺醋酰次之，磺胺雙醋酰較少；因為堿性過強（pH14）雙乙?；前芬姿獬苫前?，易引起磺胺醋酰水解成磺胺；若堿度不足(pH<12)，則雙乙酰磺胺生成較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，堿性過弱(pH12 環(huán)境中反應易生成較多的N4-乙?；前?，且雙乙?；前贩肿咏Y構中的乙?；灰姿狻９蕦嶒炛行鑷栏窨刂聘鞑酵读狭?。5、本實驗中溶液pH的調(diào)節(jié)應小心注意，否則實驗會失敗或收率降低。利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物不同理化性質(zhì)在不同的pH下分別除去磺胺、雙乙?；前贰Ｔ谔崛?/p>

18、粗品時用濃HCl調(diào)pH7，使乙酰磺胺鈉、磺胺鈉水解成乙酰磺胺、磺胺而游離析出。再用濃HCl調(diào)pH5，磺胺醋酰鈉和雙乙?；前封c水解生成游離單體而析出，得粗品。因磺胺醋酰溶于10%HCl液，而雙乙?；前凡蝗苓^濾除去，調(diào)pH得磺胺醋酰。但要注意的是，調(diào)pH時要控制酸或堿的用量，切忽調(diào)來調(diào)去?？偨Y：?；禾幚磉^程中，pH7時析出的固體是N4乙?；前泛突前罚琾H5時析出的固體是磺胺醋酰鈉和雙乙?；前?，在10HCl中不溶物是雙乙?；前?，因為其結構中無游離的芳伯氨基不能于HCl成鹽。6精制時加入活性炭起脫色之功效，所加入的量為產(chǎn)品量的1%，不能太多，否則使產(chǎn)品收率下降。7磺胺醋酰在無水乙醇溶解時，置水溶加熱時間不宜太長（約35分鐘為宜），否則產(chǎn)品易氧化和水解。固體溶解如溶液混濁，