復(fù)方五味子片產(chǎn)品工藝驗證方案ING

1、復(fù)方五味子片產(chǎn)品工藝驗證方案 TV-類別：驗證方案 編號：TV-03-004(00) 部門：生產(chǎn)技術(shù)部 頁碼：共15頁，第1頁復(fù)方五味子片產(chǎn)品工藝驗證方案版次：新訂 替代：起草人： 年 月 日批準(zhǔn)人： 年 月 日驗證方案審批表文件編號：RV002（00）審核人部門職務(wù)簽名日期目錄1 驗證概述2 驗證目的3 參與驗證部門職責(zé)及分工4驗證小組成員及分工5驗證小組成員培訓(xùn)情況6 驗證文件基礎(chǔ)7 驗證工藝流程圖8 驗證所涉及的主要設(shè)備及相應(yīng)操作規(guī)程9 驗證內(nèi)容10 成品綜合質(zhì)量評價11 偏差分析與漏項說明12 驗證結(jié)論13 確立文件14 再驗證計劃15 附件1驗證概述：復(fù)方五味子片為我公司的老產(chǎn)品，近

2、幾年很少生產(chǎn)，由于公司GMP改造后，生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生了變化 ，為證實該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性。在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進行3批同步驗證，提取批量為100-200萬片/批，制劑批量為100萬片/批。對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序如：藥材的滲漉、乙醇回收與濃縮、制粒、壓片、上衣、內(nèi)包等工序進行工藝條件的可控性、物料收率的穩(wěn)定性、半成品質(zhì)量及成品的質(zhì)量的符合性的驗證。從而證明該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝是穩(wěn)定和可靠的，所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量能達到預(yù)定要求。2 驗證目的：證明生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生變化后，該產(chǎn)品工藝是穩(wěn)定和可靠的，產(chǎn)品符合預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝可以投入使用。3 參與驗證的部門職責(zé)3.1驗證委員會：負

3、責(zé)審核、批準(zhǔn)驗證方案和驗證報告，發(fā)放驗證證書。3.2生產(chǎn)技術(shù)部：負責(zé)驗證方案的設(shè)計，對驗證小組的人員進行培訓(xùn)、考核，參與各項驗證工作，并寫出驗證報告。3.3質(zhì)量保證部：負責(zé)中間產(chǎn)品和成品取樣、檢驗，質(zhì)量監(jiān)控與審核。3.4四車間、二車間：負責(zé)實施驗證，收集驗證數(shù)據(jù)及記錄。3.5動力工程部：負責(zé)驗證相關(guān)設(shè)備技術(shù)支持與服務(wù)。4驗證小組成員分工：姓名部 門工作分工生產(chǎn)技術(shù)部項目組長生產(chǎn)技術(shù)部組織實施、方案與報告審核生產(chǎn)技術(shù)部起草方案和總結(jié)報告，參與實施質(zhì)量保證部質(zhì)量檢驗審核質(zhì)量保證部質(zhì)量檢驗二車間組織實施二車間參與實施、收集數(shù)據(jù)二車間質(zhì)量監(jiān)督四車間組織實施質(zhì)量保證部質(zhì)量監(jiān)督、取樣四車間參與實施、收集數(shù)

4、據(jù)四車間質(zhì)量監(jiān)督四車間質(zhì)量檢驗5驗證培訓(xùn)要求：參與本次驗證的主要人員必須在生產(chǎn)技術(shù)部的統(tǒng)一組織下對驗證方案及試行工藝進行培訓(xùn)學(xué)習(xí)，經(jīng)驗證小組考核確認合格。6驗證文件基礎(chǔ)：文件名稱文件編號復(fù)方五味子片（糖衣片）工藝規(guī)程(試行)TS-03-011（00）復(fù)方五味子片（糖衣片）中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QS-SP03-010（00）復(fù)方五味子片（糖衣片）中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程SOP-QC-SP03-復(fù)方五味子片（糖衣片）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QS-03-042(03)復(fù)方五味子片（糖衣片）檢驗操作規(guī)程SOP-QC-03-7 驗證工藝流程圖（見附表）8 驗證所涉及的主要設(shè)備及相應(yīng)操作規(guī)程：提取3M3多能式中藥提取罐SOP-EM

5、-0651000L滲漉罐操作規(guī)程SOP-EM-067500L真空減壓濃縮罐SOP-EM-061外循環(huán)真空蒸發(fā)器SOP-EM-055制粒30B吸塵粉碎機組SOP-EM-115口服固體制劑配料崗位操作規(guī)程SOP-PMC-004HLSG-200型高效濕法混合制粒機操作規(guī)程SOP-EM-005GFG-400型高效沸騰干燥機操作規(guī)程SOP-EM-101KZL-160型整粒機操作規(guī)程SOP-EM-103制粒崗位操作規(guī)程SOPPM03001固體制劑干燥崗位操作規(guī)程SOPPMC006整粒崗位操作規(guī)程SOP-PM03-002口服固體制劑混合崗位操作規(guī)程SOP-PMC-005ZGH-1.5型真空進料高效混合機操作

6、規(guī)程SOP-EM-009壓片片劑壓片崗位操作規(guī)程SOP-PM03-003ZP35A壓片機操作規(guī)程SOPEM027包衣片劑包糖衣崗位操作規(guī)程SOP-PM03-005片劑包糖衣溶液配制操作規(guī)程SOPPM03004GBJ-150高效包衣機操作規(guī)程SOPEM029包裝片劑鋁塑包裝崗位操作規(guī)程SOP-PM03-010DPP-250C型自動泡罩包裝機操作規(guī)程SOPEM031外包裝崗位操作規(guī)程SOPPMC0029驗證內(nèi)容：9.1滲漉：9.1.1滲漉工藝參數(shù)的可控性: 五味子粗粉250kg/100萬片，濕潤后密閉放置半小時，浸漬時間為48小時，滲漉速度為8001000mL/分鐘.控制總量為150萬ml，滲漉液

7、過濾。乙醇濃度：30%9.1.2收率的穩(wěn)定性：滲漉液體積110-135萬ml/100萬片。9.1.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：滲漉液性狀為棕色液體。滲漉尾液色淡近無色。9.1.4物料：五味子粗粉250kg/100萬片。9.1.5檢驗 9.1.5.1滲漉液：取滲漉尾液20ml，置可見光下檢查色淡近無色。9.1.5.2取樣方法：滲漉液：30乙醇滲漉時收集到110萬ml時，取樣。9.1.6記錄：9.1.6.1滲漉工藝條件與生產(chǎn)記錄表工序項目批號罐號工藝條件010203濕潤藥材量250kg/100萬片濕潤時間0.5(h)潤藥溶劑用量-浸漬浸漬溶劑用量-浸漬時間48（h）滲漉總?cè)軇┝?50萬ml/100萬片滲漉速度8

8、001000mL/分鐘滲漉時間-操作人日期9.1.6.2滲漉液收率與質(zhì)量記錄表項目批號指標(biāo)規(guī)定010203性狀棕色液體體積110135(萬ml/100萬片)檢查人日 期9.1.6.3滲漉液檢測記錄表批號可接受標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果檢查人日期01滲漉液性狀為棕色液體。滲漉尾液色淡近無色。02滲漉液性狀為棕色液體。滲漉尾液色淡近無色。03滲漉液性狀為棕色液體。滲漉尾液色淡近無色。9.1.7評價與小結(jié)：評價人： 年月日9.2乙醇回收、濃縮：9.2.1工藝參數(shù)的可控性：真空度0.02-0.05Mpa，控制回收濃縮溫度60-80，相對密度為1.301.35(20)。體積為4-6萬ml/100萬片。 9.2.2收率的穩(wěn)

9、定性：4-6萬ml/100萬片的浸膏。9.2.3浸膏質(zhì)量的符合性：項目要求性狀不得有焦屑，無酸敗現(xiàn)象體 積46萬ml/100萬片相對密度1.30-1.35(20)9.2.4 物料：滲漉液110-135萬ml/100萬片。9.2.5檢測：9.2.5.1按復(fù)方五味子片（中間產(chǎn)品）檢驗操作規(guī)程SOP-QC-SP03-0檢測。9.2.5.2取樣方法：浸膏：每桶中間取樣50ml混合均勻做樣。9.2.5.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：浸膏：為黃棕色液體，用95%乙醇調(diào)整含醇量為30不應(yīng)有沉淀產(chǎn)生。9.2.6記錄：9.2.6.1乙醇回收、濃縮工藝條件與生產(chǎn)記錄表項目批號工藝條件010203濃縮溫度()6080真空度(Mpa

10、)0.020.05操作人日期9.2.6.3濃縮收率與質(zhì)量檢測記錄表項目批號工藝條件010203性狀不得有焦屑，無酸敗現(xiàn)象調(diào)醇后沉淀情況不得有沉淀體積46萬ml/100萬片相對密度1.30-1.35（20）檢驗人日期9.2.7評價與小結(jié)：評價人：年月日9.3制粒、干燥、整粒、總混：9.3.1工藝參數(shù)的可控性：9.3.1.1制粒：分四次制粒，將配制好的原輔料，投入HLSG200高效混合濕法制粒機中，調(diào)節(jié)攪拌槳速度100160轉(zhuǎn)/分鐘、切割刀轉(zhuǎn)速為10001600轉(zhuǎn)/分鐘，預(yù)混合10分鐘，加入五味子浸膏和40%60%乙醇55007500m劑/次，攪拌615分鐘，打開出料口將濕粒放入沸騰干燥機料車內(nèi)。

11、9.3.1.2干燥：采用高效沸騰干燥機干燥?？刂七M風(fēng)溫度為6070，出風(fēng)溫度為5065，干燥過程中通過觀察窗注意觀察顆粒的干燥情況，干燥時間4070分鐘，每次投入濕顆粒重量60120kg。9.3.1.3整粒：將干燥好的顆粒投入KZL-160型快速整粒機中整粒，篩目16目。9.3.1.4混合：將整好的顆粒加硬脂酸鎂抽入ZGH-1.5型真空進料高效混合機中總混，混合時間10分鐘，轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分。9.3.2收率的穩(wěn)定性：制粒、干燥、整粒收率98%；混合收率99.0%9.3.3顆粒質(zhì)量的符合性：項目質(zhì)量要求水 分4.0%9.3.4 物料： 4-6萬ml浸膏、維生素B15 kg、甘油磷酸鈣25kg、甘油

12、磷酸鐵25kg、蔗糖細粉70-80kg，淀粉100 kg，羧甲基淀粉鈉12.5 kg、硬脂酸鎂3.5kg。9.3.5檢測：9.3.5.1按復(fù)方五味子片（中間產(chǎn)品）檢驗操作規(guī)程SOP-QC-SP03-0檢測顆粒的水分。9.3.5.2取樣方法：混合10分鐘后，每批裝5桶，每桶隨機取樣，3批共取15個樣品。均一性檢驗取樣：選取其中每鍋水分?jǐn)?shù)據(jù)進行數(shù)理分析。9.3.6記錄：9.3.6.1制粒、干燥、整粒、總混工藝條件與生產(chǎn)記錄表項目批號工藝條件010203制粒預(yù)混時間10分鐘/料粘合劑浸膏、40%60%乙醇55007500Ml/料槳葉速度r/min100-160 飛刀速度r/min1000-1600

13、攪拌時間s/料360-900s/料干燥整粒干燥時間40-70分鐘進風(fēng)溫度60-70出風(fēng)溫度50-65篩目16目混合混合時間（分鐘）10轉(zhuǎn)速（轉(zhuǎn)/分）10 操作人生產(chǎn)日期9.3.6.2顆粒收率記錄表項目批號工藝條件010203制粒干燥整粒收率98%總混收率99.0%操作人日期制粒干燥整粒收率(干顆粒重量尾料取樣量)/原輔料投入量×100%總混收率(混合后顆粒重量取樣量)/（混合前顆粒重量+原輔料投入量）×100%9.3.6.3顆粒水分質(zhì)量檢驗記錄表批號樣1樣2樣3樣4樣5SUCLLCL內(nèi)控結(jié)果0102039.3.6.4 顆粒均勻度計算：9.3.6.4.1計算公式：水分平均值=

14、：為樣品數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差S 置信區(qū)間式中t值查分布系數(shù)f-1欄數(shù)值，如本例f-15-140.01/2為4.60 均勻度表說明： UCL-置信上限LCL-置信下限規(guī)定上限-內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論：顆?？偦旌笏?jǐn)?shù)據(jù)均在置信上限與置信下限之間，并且置信上限不高于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.0%，表明混合后顆粒具有質(zhì)量均一性，可以確定為一個批次的產(chǎn)品。9.3.7 評價與小結(jié)：評價人： 年月日9.4壓片：9.4.1工藝參數(shù)的可控性：轉(zhuǎn)速1025轉(zhuǎn)/分鐘，壓片壓力4070KN，深弧沖模為9mm。素片的硬度3kg。9.4.2壓片收率的穩(wěn)定性：壓片收率99%。9.4.3素片質(zhì)量的符合性性 狀本品為棕色或褐色基片?；砻婀饣秸?，色澤均勻，

15、邊緣圓整，無異形片，無異物。崩解時限在30分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解重量差異±6.0%基片硬度3Kg9.4.4 物料：顆粒250kg/100萬片。9.4.5檢測9.4.5.1按復(fù)方五味子片（中間產(chǎn)品）檢驗操作規(guī)程SOP-QC-SP03-005檢測素片的性狀、崩解時限、重量差異、硬度。9.4.5.2取樣方法：每批隨機取樣。9.4.6記錄：9.4.6.1壓片工藝條件與生產(chǎn)記錄表項目批號、機號工藝條件010203壓片壓力4070KN轉(zhuǎn)速1025轉(zhuǎn)/分鐘操作人日期9.4.6.2壓片片重控制生產(chǎn)記錄：產(chǎn)品批號01機號取樣時間軌道實壓g/片重片重差異操作人15分鐘左右30分鐘左右45分鐘左右60分鐘左右分

16、鐘左右生產(chǎn)日期9.4.6.3素片收率與質(zhì)量檢驗記錄表指標(biāo)要求批號顆粒重素片重性狀片重差異硬度崩解時限檢驗人收率KgKg棕色或褐色±6.0%3kg30分鐘98%收率素片重量尾料取樣量/顆粒重量×100%9.4.7評價與小結(jié)：評價人： 年月日9.5包衣：9.5.1 工藝參數(shù)的可控性：隔離層：干燥溫度30-50，46分鐘/每次，23次混漿層：干燥溫度30-45，46分鐘/每次，1015次糖衣層：干燥溫度3545，56分鐘/每次， 610次有色糖衣層：干燥溫度3035，46分鐘/每次，610次9.5.2糖衣片收率的穩(wěn)定性：95%以上。9.5.3糖衣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表性 狀片面光滑平整，邊

17、緣圓整，顏色均勻，無異形片，無異物。水分4.0%。崩解時限應(yīng)在50分鐘內(nèi)崩解9.5.4物料：素片重量250kg、滑石粉60kg、蔗糖180 kg。9.5.5檢測：9.5.5.1按復(fù)方五味子片（中間產(chǎn)品）檢驗操作規(guī)程SOP-QC-SP03-005？檢測衣片的性狀、崩解時限、水分。9.5.5.2取樣方法：每批分4鍋包衣，每鍋隨機取樣，每批4個樣，3批共12個樣。均一性檢驗取樣：選取其中每鍋水分?jǐn)?shù)據(jù)進行數(shù)理分析。9.5.6記錄： 9.5.6.1包衣工藝條件與生產(chǎn)記錄表項目批號、鍋次干燥溫度、時間轉(zhuǎn)速噴速g素片重衣片重增重率%操作人日期隔離層混漿層糖衣層有色糖衣層工藝條件30-5046分鐘30-454

18、6分鐘354556分鐘303546分鐘8-10r/min2000-3000/次kgkg60-1100112340212340312349.5.6.2糖包衣片收率與質(zhì)量檢驗記錄表項目鍋次水分崩解時限性狀檢驗人收率指標(biāo)要求批號4.0%50分鐘片面光亮，邊緣圓整，色澤均勻，無針孔95%011234021234031234收率(衣片重量取樣量尾料)/（素片重量+蔗糖和滑石粉量）×100%9.5.6.3糖衣片水分均勻度計算:9.5.6.4計算公式：水分平均值=：為樣品數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差S 置信區(qū)間式中t值查分布系數(shù)f-1欄數(shù)值，如本例f-14-130.01/2為5.841 均勻度表說明： UCL-置信上限LCL-置信下限規(guī)定上限-內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論：包糖衣后衣片水分?jǐn)?shù)據(jù)均在置信上限與置信下限之間，并且置信上限不高于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.0%，表明包糖衣后衣片具有質(zhì)量均一性。9.5.7評價與結(jié)論：評價人：年月日10成品綜合質(zhì)量評價：10.1成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：檢驗項目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢 驗 依 據(jù)性 狀符合規(guī)定符合規(guī)定WS3-B-2207-96衛(wèi)生部中藥成方制劑第11冊第151頁鑒別（1）呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定符合規(guī)定