穩(wěn)定性考察檢驗指引已有產(chǎn)物

1、精心整理穩(wěn)定性試驗指南:已有原料藥和制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(EPMP/QWP/122/02rev1執(zhí)行日期：2004.031. 介紹1.1. 目的：本指南是對新原料藥和制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗指南(CPMP/ICH/2736/99corr) j '-y /的擴展，它制定了已有原料藥和相關(guān)制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗的要求。本指南中，已有原料藥是指歐洲共同市場通過制劑產(chǎn)品批準的原料藥。本指南適用于化學(xué)原料藥及其制劑產(chǎn)品、草本藥物、草本藥物制劑及其相關(guān)草本藥品，不適用于放射性制品、生物制品和通過生物技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品。本指南旨在例舉已有原料藥及其制劑產(chǎn)品主要穩(wěn)定性資料的要求，但對實際情況 中喲秋有特定的技術(shù)和具

2、有特殊性的藥品也給予了充分的靈活性。如有足夠的科 學(xué)依據(jù)也可使用其它方法。1.2. 范圍：本指南旨在闡述已有原料藥和相關(guān)制劑產(chǎn)品注冊申請時需提交的資料。對于草本藥物、草本制劑和草本藥品，應(yīng)參考草本藥品質(zhì)量指南注意事項穩(wěn)定性章節(jié)(EMEA/CPMP2819/00。1.3. 通則：精心整理穩(wěn)定性試驗的目的是為原料藥或制劑產(chǎn)品的質(zhì)量因受溫度、濕度、光線等不同環(huán) 境條件因素影響而發(fā)生的變化提供依據(jù)，并建立原料藥的復(fù)檢周期、制劑產(chǎn)品的 貨架壽命和建議貯存條件。本指南對試驗條件選擇的說明，參見新原料藥和制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗指南注意事項（CPMP/ICH/2736/99現(xiàn)行）。2. 指南：2.1. 成品制劑產(chǎn)

3、品正式穩(wěn)定性考察計劃的制定應(yīng)以對原料藥和制劑劑型的作用和性質(zhì)的了解 一:5 /為基礎(chǔ)。光穩(wěn)定性試驗應(yīng)對初期生產(chǎn)的至少一批制劑產(chǎn)品進行光穩(wěn)定性試驗。光穩(wěn)定性試驗的標準條件在 新原料藥和藥品光穩(wěn)定性指南（CPMP/ICH/279/95）中有描述?？疾炫蔚倪x擇：在提交申請時，應(yīng)提供相同配方和相同劑型的建議市場銷售用包裝批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性考 察資料。2種方法可供選擇：a）對于傳統(tǒng)劑型（如：即釋固體制劑、溶液劑）和已知有效成份穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品，可提供至少2批中試產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察資料。b）對于關(guān)鍵劑型或已知有效成份不穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品，應(yīng)提供 3批初期生產(chǎn)的產(chǎn)品穩(wěn) 定性考察數(shù)據(jù)。其中2批應(yīng)至少為中試批量，第三批

4、批量可略小些。初期產(chǎn)品的的生產(chǎn)工藝應(yīng)模擬正常生產(chǎn)時的工藝，且產(chǎn)品質(zhì)量相同并符合擬上市產(chǎn)品的質(zhì)量標準。如果有可能，應(yīng)使用不同批次的原料藥進行生產(chǎn)。除非矩陣試驗或籃狀試驗，應(yīng)對每個規(guī)格和每種包裝的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。精心整理可提供其他支持性數(shù)據(jù)。2.1.4. 包裝容器應(yīng)對擬上市的產(chǎn)品包裝（包括外包裝和容器標簽）進行穩(wěn)定性考察。對于內(nèi)包裝容器外的產(chǎn)品或其它包裝材料，其穩(wěn)定性考察可成為制劑產(chǎn)品強度檢測的一部分，或 可以作為支持性資料使用。2.1.5. 質(zhì)量標準穩(wěn)定性考察應(yīng)包括對貯存期間容易發(fā)生變化和可能會影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的產(chǎn)品屬性進行檢測?？疾鞈?yīng)適當(dāng)涵蓋物理、化學(xué)、生物、微生物屬性、防腐劑

5、含量（如：抗氧化劑、抗菌防腐劑）和功能檢測（如：給藥器）。應(yīng)使用已驗證并能反映穩(wěn)定性的檢驗方法重復(fù)的程度取決于驗證研究的結(jié)果。貨架期內(nèi)的產(chǎn)品可接受標準應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性考察資料制定。依據(jù)貯存期間的穩(wěn)定性評價和所觀察到的變化，可以制定貨架期和產(chǎn)品放行兩種不同的可接受標準?？咕栏瘎┖康姆判袠藴屎拓浖芷诳山邮軜藴蕬?yīng)有產(chǎn)品開發(fā)期所做的最終配方產(chǎn)品（防腐劑含量除外）的化學(xué)含量和防腐劑效能驗證作支持。在首次生產(chǎn)成品穩(wěn)定性考察的擬定貨架壽命到期時，對其中的一批做抗菌防腐劑效 能試驗（防腐劑含量除外），無論防腐劑含量的放行標準與貨架期標準是否相同。2.1.6. 檢測頻次：對于長期考察，檢測頻次應(yīng)充足，以便建立成

6、品穩(wěn)定性趨勢。在長期貯存條件下，第一年的檢驗頻次為每3個月一次，第二年為每6個月一次，此后每年一次至貨架壽命期。在加速試驗條件下，推薦考察周期為 6個月，檢驗頻次最少為3次，包括首次和末 次（如：0個月，3個月和6個月）。當(dāng)加速試驗出現(xiàn)預(yù)期情形（依據(jù)產(chǎn)品開發(fā)時的精心整理經(jīng)驗），試驗結(jié)果可能會使標準發(fā)生較大變化時，應(yīng)增加檢驗次數(shù)：即在末次檢驗時增加樣品量，或在考察計劃中增加第 4次檢驗。當(dāng)因加速試驗條件下產(chǎn)品有明顯變化而需在中期貯存條件下進行試驗時，推薦考察 周期為12個月，檢測頻次為4次，包括首次和末次（如，0個月、6個月、9個月和 12個月）。對于申請者擁有歷史批數(shù)據(jù)的草本藥物制劑，如果申請

7、者有科學(xué)依據(jù)，可以減少檢驗頻次。如果有依據(jù)，可以采用矩陣化或括號法設(shè)計，即：減少檢測頻次或?qū)δ承╉椖坎贿M彳丁檢驗。2.1.7. 貯存條件一般情況下，應(yīng)對成品在貯存條件（適用的極限條件）下的熱穩(wěn)定性、對濕度的敏 感性（如適用）或溶劑損失的可能性進行評價。貯存條件和考察時間應(yīng)充分，以便 包含貯存、運輸和隨后的使用過程。如適用，在成品組成或稀釋后應(yīng)進行穩(wěn)定性試驗以便為這類產(chǎn)品提供標簽內(nèi)容、貯 存條件和使用期等資料。應(yīng)對初期生產(chǎn)批次的產(chǎn)品在擬定使用期內(nèi)進行首次和末次 檢驗，作為正式穩(wěn)定性考察的一部分。如果在提交申請時，沒有完成長期穩(wěn)定性考 察，可使用6個月或至最后一次檢驗的數(shù)據(jù)。一般來說，在承諾進行的

8、穩(wěn)定性考察 中不需重復(fù)此項檢測。在提交申請時，長期考察至少應(yīng)有 6個月（方法a）或12個月（方法b）的數(shù)據(jù)， 并應(yīng)繼續(xù)考察至建議的貨架期。如果當(dāng)局有要求，應(yīng)提供注冊申請評價期間積累的 附加數(shù)據(jù)。加速試驗數(shù)據(jù)和中期試驗數(shù)據(jù)可用于評價短期超出標識貯存條件時對產(chǎn) 品質(zhì)量的影響（如：可能發(fā)生在運輸途中）。精心整理以下各部分詳細列出了成品的長期、加速和適用時的中期考察條件。如果某些產(chǎn)品 未包括在內(nèi)，則使用“一般情況”下的儲存條件。如果有充分理由，也可使用其它 貯存條件。2.1.7.1. 一般情況周期貯存條件提交數(shù)據(jù)時的最短考察時間長期*25± 2c /60%士 5%RH或30士 2 c /65

9、%士 5%RH6個月（方法a）12個月（方法b）i1中期30士 2 c /65%士 5%RH6個月加速40士 2 c /75%士 5%RH6個月*由申請者決定是在 25士 2C/60%士 5%RK 30±2C/65%士 5%RK件下進行長期穩(wěn)定性考察。如在后一種條件下考察，則不需進行附加的中期考察。當(dāng)在6個月加速試驗期內(nèi)的任何時候發(fā)生“明顯變化”時，應(yīng)另外進行中期試驗并對明顯變化的標準進行評價。首次申請應(yīng)包括中期貯存條件下12個月中至少6個月的數(shù)據(jù)。*' r ' "-Z2 _J通常，成品的“明顯變化”定義如下：1. 含量與首次檢測值相比變化為5%或使用生物或

10、免疫方法時，效價項不符合可接受標準。2. 任何降解產(chǎn)物超出可接受標準。3. 外觀、物理屬性、功能檢測（如：顏色、相位分離、再懸浮性、結(jié)塊、硬度，給藥器動作）不符合可接受標準。但在加速試驗條件下，物理屬性（如：栓劑軟 化、霜劑溶化、巴布膏劑產(chǎn)品粘度失效）會發(fā)生一些變化。精心整理還有，因劑型原因：4. PH值不符合可接受標準；或5. 溶出度（12個劑量單位，如粒/片）不符合可接受標準。2272 用不滲透性容器包裝的成品成品采用不滲透性容器包裝可以永久阻止水分和溶劑通過，因此不需考慮對水分的 敏感性或溶劑損失的可能性。這樣，用不滲透性容器包裝的產(chǎn)品，具穩(wěn)定性考察可 以在任何受控或艙環(huán)境濕度條件下進行

11、。227.3. 用半滲透性容器包裝的成品用半滲透性容器包裝的以水為基質(zhì)的產(chǎn)品，除評價物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定I I性外，還應(yīng)對水份損失的可能性進行評價。具穩(wěn)定性考察可以在較低的相對濕度下 n i二進行，見下面討論的內(nèi)容。最終證明用半滲透性容器包裝的以水為基質(zhì)的成品可以 抵御較低的相對濕度環(huán)境。對其它無水和以溶劑為基質(zhì)的產(chǎn)品可以采用類似方法，并予以報告。周期, 1 .貯存條件提交數(shù)據(jù)時的最短考察時間長期25± 2c /40%士 5%RH或30士 2 c /35%士 5%RH6個月（方法a）12個月（方法b）中期30士 2 c /65%士 5%RH6個月加速40士 2 c / W25

12、%RH6個月在6個月的加速試驗中當(dāng)發(fā)生除水份損失以外的其他明顯變化時，應(yīng)按照“一般情況”項下的描述進行中期附加試驗，評價 30c條件下的溫度影響。加速試驗中僅水精心整理分損失有明顯變化時，則不必進行中期試驗。但應(yīng)提供數(shù)據(jù)證明如果在25c /RH40%條件下進行貯存，成品在整個貨架期內(nèi)將不會有明顯的水分損失。，用半滲透性容器包裝的產(chǎn)品在 40c/W25%R«件下貯存3個月后水分損失5%寸視 為明顯變化。但對于較小包裝容器（1ml或小于1ml）或單位劑量產(chǎn)品，如果有依據(jù)， 在40C/W25%RH境下貯存3個月后水分損失5彼大于5娼正常的。另一種按上表中推薦的標準相對濕度（長期考察或加速試

13、驗）進行考察的方法是在較高的相對濕度下進行穩(wěn)定性考察，通過計算得出在標準相對濕度下的水分損失?？赏ㄟ^包裝容器滲漏系數(shù)實驗檢測得出，或通過計算相同溫度下2種濕度條件之間水分損失率得出，如下列范例顯示。包裝容器滲透率，可通過對成品最壞的情況進 :，一.Ij行實驗證明如：各種濃度中最細的情況。n .證明水分損失方法范例：對于用給定的包裝容器、容器裝量，并填充的產(chǎn)品，在標準相對濕度下水分損失率檢測的一種方法是：將在相同溫度下其中一種相對濕度下測得的水分損失率？下表中的水分損失率。對貯存期相對濕度下水分損失率的線性進行證明。如：在給定溫度下，如：40C,于w 25%RHF貯存期間白水分為：75%RHf測

14、得水分 損失乘以相應(yīng)的水分損失率3.0 ,得出水分結(jié)果。標準相對濕度在相同溫度卜一般試驗條件給定溫度下的水分損失率25 C /25%RH25 C /60%RH1.9=(100-25):(100-60)25 C /40%RH25 C /60%RH1.5=(100-40):(100-60)40 c /25%RH40 c /75%RH3.0=(100-25):(100-75)也可使用上表以外相對濕度條件下的有效水分損失率。227.4. 擬在冷藏條件下儲存的成品精心整理周期貯存條件提交數(shù)據(jù)時的最短考察時間長期5±3C6個月（方法a）12個月（方法b）加速25± 2c /60%士 5

15、%RH6個月如果成品用半滲透性容器包裝，應(yīng)提供相關(guān)的水分損失評價資料。應(yīng)根據(jù)本指南評價章節(jié)的內(nèi)容對冷藏條件下獲取的數(shù)據(jù)進行評估。下面明確說明的除外。如果在加速條件下，3-6個月之間的考察結(jié)果有明顯變化，擬定的貨架壽命應(yīng)以長期 I I貯存條件下的實際考察時間為依據(jù)。h I - I.如果在加速條件下，前3個月內(nèi)發(fā)生明顯變化，則應(yīng)針對短期中轉(zhuǎn)時超出標示貯存I I條件時對產(chǎn)品質(zhì)量的影響展開討論。如，在運輸搬運期間。可用一批成品的進一步考察作支持，具考察周期小于3個月，但檢測頻次大于正常情況。在前 3個月內(nèi)有明顯變化發(fā)生時，通常不必繼續(xù)進行 6個月的考察。227.5. 擬在冷凍條件下貯存的成品考察貯存條

16、件提交數(shù)據(jù)時的最短考察時間長期試驗-20 ±5 C6個月（方法a）12個月（方法b）對于擬在冷凍條件下貯存的成品，貨架期應(yīng)以長期條件下考察的實際時間為依據(jù)。對于擬在冷凍條件下貯存的成品，缺少加速試驗數(shù)據(jù)時，應(yīng)在適當(dāng)?shù)闹芷趦?nèi)，對貯存于較高溫度下（如：5±3C或25士 2C）的單批成品進行檢測，以評估短期超出標 示貯存條件時對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。精心整理227.4. 擬在低于-20 C條件下貯存的成品成品擬在低于-20C條件下貯存時，應(yīng)逐例進行檢測。2.2.8. 穩(wěn)定性承諾當(dāng)初期產(chǎn)品批次的長期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不能涵蓋批準時所給的建議貨架壽命時，應(yīng) 在批準后繼續(xù)進行穩(wěn)定性考察，以建立一

17、個可靠的貨架期。當(dāng)上報資料中包括3個生產(chǎn)批次且涵蓋了貨架期的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)時，則不必在批 準后繼續(xù)進行穩(wěn)定性考察。否則，應(yīng)進行下列項目中的一項：1. 如果上報資料中包括了至少3個生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，應(yīng)按建議的產(chǎn)品貨架壽命繼續(xù)進行長期穩(wěn)定性考察。2. 如果上報資料中提交的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)少于三個生產(chǎn)批次，應(yīng)按建議的產(chǎn)品貨架壽命繼續(xù)進行長期穩(wěn)定性考察，并增加其它生產(chǎn)批次至穩(wěn)定性考察總批次不 少于3批并進行長期穩(wěn)定性考察和6個月的加速試驗。3. 如果上報資料中未提交生產(chǎn)批產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，應(yīng)按建議的產(chǎn)品貨架壽命對生產(chǎn)的前3批產(chǎn)品進行長期穩(wěn)定性考察和 6個月的加速試驗。除非有科學(xué)依據(jù)，否則，批

18、準后進行的長期穩(wěn)定性考察方案應(yīng)與初期產(chǎn)品的考察方案一致。當(dāng)初期生產(chǎn)批次的產(chǎn)品在加速試驗期間發(fā)生明顯變化而需進行中期試驗時，承諾進 行的穩(wěn)定性考察可以是中期的，也可以是加速的。但是，如果在承諾的加速試驗期 間發(fā)生明顯變化，則需進行中期試驗。2.2.9. 評價應(yīng)采用系統(tǒng)評估方對穩(wěn)定性資料進行描述和評價，包括必要的物理、化學(xué)、生物和 微生物檢測結(jié)果，同時包括該劑型的特定性質(zhì)（如：口服固體制劑的溶出度）。精心整理穩(wěn)定性考察目的是依據(jù)對至少 2批或3批產(chǎn)品的檢測，建立適用于將來在相似環(huán)境 下生產(chǎn)和包裝的所有成品的貨架壽命和標示貯存條件。個別成品批次間的變化程度 會影響到將來生產(chǎn)的產(chǎn)品在貨架期內(nèi)符合質(zhì)量標

19、準的可信度。當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示降解和變化較小，以至從數(shù)據(jù)上看就可以明顯看出申請的貨 架期是合理的。這時通常不必進行正式數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；只需對缺省部分提供一個正 當(dāng)?shù)睦碛?。對于隨時間變化的定量項目的數(shù)據(jù)分析，一種可接受的方法是確定平均降解曲線的 95耀側(cè)置信限與規(guī)定的可接受的低限相交的時間。如果分析顯示批與批之間的變化 較小，最好將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。對于每批樣品，將其回歸曲線的斜率和零時 間截距進行適宜的統(tǒng)計檢測（如：P值大于0.25表示不存在明顯變化）。如果將幾 批數(shù)據(jù)合并評估不適宜，那么，總的貨架期應(yīng)取決于其中某批樣品與其保持在可接 受標準范圍內(nèi)的最短時間。降解關(guān)系的性質(zhì)將決定數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換進行線性回歸分析的必要性。通常這種關(guān)系可表達 為數(shù)學(xué)或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（