精選藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見資料

1、精品文檔藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見（征求意見稿）第一章總論第一節(jié)為落實關(guān)于深化審評審批制度改革豉勵藥品 醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見，嚴(yán)格藥物注射劑審評審批有關(guān)要求, 我中心制定藥物注射劑研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)意見（以下簡稱 意見）。第二節(jié) 本意見適用于藥品上市許可持有人藥物研發(fā)， 也適用于藥品審評中心技術(shù)審評。本意見適用于化學(xué)藥品注 射劑（包括多組分生化藥注射劑）和生物制品注射劑，不適 用于中藥注射劑。第二章藥物注射劑總體考慮第三節(jié)劑型選擇基本原則。注射劑可分為溶液型、注 射用無菌粉末、注射用濃溶液以及乳劑、混懸劑、注射用油 溶液、注射用微球、膠束、納米粒、脂質(zhì)體等特殊類型載藥 系統(tǒng)的注射劑。藥物注射劑劑型的

2、研發(fā)，以滿足臨床治療需精品文檔精品文檔求為前提，并綜合藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性等因素，做 由科學(xué)、合理的選擇。第四節(jié) 嚴(yán)格注射劑研發(fā)監(jiān)管。與口服制劑相比，注射 劑直接注入人體，是風(fēng)險程度高的藥物劑型。一般情況下， 口服制劑已可滿足臨床需求的，不建議研發(fā)注射劑；肌肉注 射能夠滿足臨床需求的，不建議再研發(fā)靜脈注射劑、鞘內(nèi)注 射劑等。對于特殊類型載藥系統(tǒng)注射劑的開發(fā)，應(yīng)充分考慮 劑型特點和優(yōu)勢，并通過臨床試驗驗證其臨床價值及安全 性。第五節(jié) 嚴(yán)格注射劑型間轉(zhuǎn)換監(jiān)管。不豉勵小容量注射 劑、大容量注射劑、注射用無菌粉末和注射用濃溶液之間劑 型的相互轉(zhuǎn)換。對于劑型間轉(zhuǎn)換應(yīng)有充分的依據(jù)，著重闡述 其提高臨

3、床價值、產(chǎn)品質(zhì)量控制的意義。例如，需要說明包 括但不限于有效性安全性的變化、治療順應(yīng)性的變化，能夠 體現(xiàn)由臨床優(yōu)勢或明顯降低醫(yī)療支生成本等。第六節(jié)對于多組分生化藥物和生物制品注射劑，除考 慮上述第三、四、五條要求外，還需充分結(jié)合自身特點，體 現(xiàn)其生物學(xué)特性。第三章注射劑研發(fā)技術(shù)要點精品文檔精品文檔第七節(jié) 注射劑應(yīng)圍繞疾病治療需求并結(jié)合藥物理化學(xué)性質(zhì)合理研發(fā)。對于改規(guī)格、改劑型、 改鹽基注射劑的開發(fā)，從藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性考慮，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。第八節(jié) 藥學(xué)方面須滿足的基本要求藥物注射劑研發(fā)的藥學(xué)方面須滿足如下基本要求：一是處方要求。注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器 / 材料須符

4、合供注射用的質(zhì)量要求，并進行登記、公示，與制劑共同審評。對于原料、輔料、包裝容器/ 材料應(yīng)建立完善的質(zhì)量保證體系, 在雜質(zhì)（包括元素雜質(zhì)等）、微生物限度、熱原/ 細菌內(nèi)毒素等方面應(yīng)建立嚴(yán)格的控制措施和標(biāo)準(zhǔn)。藥物和輔料、包材的相容性應(yīng)符合要求。對于仿制藥應(yīng)盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過質(zhì)量源于設(shè)計的原理進行處方、工藝研究；對特殊類型注射劑，需客觀的、有針對性的評價原料、輔料和包裝材料間的相容性，并結(jié)合工藝過程確認(rèn)輔料的性質(zhì)對制劑特性的影響。注射劑中應(yīng)對抑菌劑的使用嚴(yán)格控制，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應(yīng)建立抑菌劑的質(zhì)量要求，并按照中國藥典現(xiàn)行版要求提供抑菌

5、效力驗證結(jié)果及安全性的綜合評價。除另有規(guī)定外，靜脈注射、鞘內(nèi)注射、硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。二是工藝要求。滅菌/ 無菌生產(chǎn)工藝是注射劑的關(guān)鍵工藝步驟，須依據(jù)滅菌決策樹選擇合理的滅菌/ 無菌生產(chǎn)工藝，對滅菌 / 無菌工藝進行驗證，并提供在擬定的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)線進行的工藝驗證方案和報告。關(guān)注特殊類型注射劑生產(chǎn)過程中影響制劑特性的工藝因素，對生產(chǎn)工藝進行驗證，并提供在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線進行的工藝驗證方案和報告。申報上市的注冊批應(yīng)該確實保證產(chǎn)品和工藝過程具有工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模下的可行性，并提供驗證資料。對特殊類型注射劑，注冊批生產(chǎn)規(guī)模一般至少是工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的五分之一或至少生產(chǎn) 1000 支 /

6、瓶，兩者中選較大者。對工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模少于1000 支 / 瓶的特殊品種，注冊批生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一致。三是藥物包材相容性。對于直接接觸藥品的包材，重點關(guān)注因素包括容器的保護作用、相容性（詳見化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20161228）、化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）、安全性與功能性，注射劑所用包材應(yīng)在滿足臨床使用需要的同時與藥物及輔料具有良好的相容性。對于玻璃容器應(yīng)關(guān)注藥液對玻璃的侵蝕。四是質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性。應(yīng)研究注射劑的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對制劑應(yīng)

7、進行精品文檔精品文檔全面的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性（趨勢）研究，在確保無菌、熱原/ 細菌內(nèi)毒素符合要求基礎(chǔ)上，結(jié)合具體制劑品種的特點開展針對性的質(zhì)量研究并制定相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)關(guān)注工藝過程、使用過程中注射劑的質(zhì)量（物理、化學(xué)和生物學(xué)特性）。注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。對于臨用前要調(diào)配的產(chǎn)品，應(yīng)研究調(diào)配過程及其調(diào)配物的穩(wěn)定性，確保調(diào)配、使用過程中藥物的安全性、有效性。對注射劑或調(diào)配物與給藥器具的相容性、給藥過程中給藥器具對藥物的吸附進行研究。五是特殊類型注射劑。應(yīng)研究藥物釋放等與

8、安全性、有效性、質(zhì)量可控性有關(guān)的指標(biāo)并建立相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，必要時應(yīng)通過動物試驗放行，并提出替代方法；應(yīng)考察制劑的形態(tài)學(xué)等物理特性對制劑安全性、有效性、穩(wěn)定性的影響。鼓勵進行制劑體內(nèi)釋放及處置過程的研究。第九節(jié) 臨床使用方面須滿足的基本要求。為便于臨床使用和控制風(fēng)險，必須針對臨床使用過程各個環(huán)節(jié)的特殊要求，開展全面系統(tǒng)的研究，并將其納入說明書相關(guān)項下，指導(dǎo)臨床用藥。精品文檔精品文檔以靜脈滴注的粉針劑為例，需要說明包括但不限于其溶解環(huán)節(jié)的溶媒選擇和溶解方法；稀釋環(huán)節(jié)的稀釋液選擇(應(yīng)關(guān)注稀釋液的pH 值、滲透壓等)和操作方法、操作環(huán)境、藥物相互作用及配伍禁忌，稀釋后的貯存條件及貯存時間，以及使用前檢查要求

9、；給藥部位選擇、滴注濃度及速度、多次給藥時留置針的處置，給藥過程中及給藥后的注意事項，以及多路靜脈通道的相互影響；藥物配伍穩(wěn)定性；患者用藥須知等。對于兒童用制劑，尚需有準(zhǔn)確的劑量分割方法等。其他制劑應(yīng)結(jié)合制劑及其工藝的特點進行相關(guān)研究。第四章 其他要求第十節(jié) 嚴(yán)格注射劑說明書管理。說明書中用法用量，應(yīng)遵循能采用口服途徑給藥的盡量不采用注射途徑給藥的基本原則。在注射劑產(chǎn)品說明書中，應(yīng)標(biāo)明在臨床緊急救治或不能經(jīng)口服用藥情況下使用，或作為暫時不能經(jīng)口服用藥的臨時替代等提示性內(nèi)容。參考文獻：1、 中華人民共和國藥品管理法(2015)2、 國務(wù)院. 關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 （ 國發(fā) 20

10、1544 號 ）3、 中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳.關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見（廳字201742號）4、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 藥品注冊管理辦法（修訂稿）5、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）（2016 年第 80 號）6、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）（ 國食藥監(jiān)注20087 號 ）7、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心. 已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）8、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心. 滅菌 /無菌工藝驗證指導(dǎo)原則（征求意見稿）9、 國家食品藥品監(jiān)督管

11、理總局食品藥品審核查驗中心除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征求意見稿）10、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）11、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國食藥監(jiān)注 2012267 號）12、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（ 2015 年第 40 號）13、 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心. 化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）14、15、 ICH Steering Committee, HarmonisedTr

12、ipartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development.August, 200916、17、 ICH Steering Committee. HarmonisedTripartite Guideline Q1A: Stability Testing of NewDrug Substances and Products. 200318、19、 ICH Steering Committee. HarmonisedTripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 201420、21、

13、 、ICH Steering Committee. HarmonisedTripartiteGuideline M7: Assessment and Control of DNAReactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals toLimit Potential Carcinogenic Risk. 201722、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manu

14、al of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 201723、24、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry:ANDA Submissions - R

15、efuse-to-ReceiveStandards. December, 201625、26、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions - Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 201627、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluatio

16、n and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization ProcessValidation in Applications for Human and VeterinaryDrug Products. November 199428、29、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluation and Research

17、(CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 201530、 Food and Drug Administration, Center forBiologicsEvaluation and Research, Center for DrugEvaluation and R

18、esearch, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 200831、 、Food and Drug Administration, C

19、enter forDrug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDAor ANDA.April 200432、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substancesand Products, Questions and Answers. May

20、201433、34、 USP <1207>、 <1207.1> 、 <1207.2> 、 <1207.3>35、36、 European Medicines Agency, Committee forMedicinal Products for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substa

21、nces Solubilised inMicellar Systems.37、 European Medicines Agency, Committee forMedicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 201038、 Health Canada, Health Products and FoodBranch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 200839、 Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluation andResearch (CDER). Guidances( Drugs) ： Generics:/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm40、 Food and Drug Administration,Center forDrug Evaluation andResearch (CDER). Generi