腫瘤的病理生理學(xué)

1、腫瘤從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，再?gòu)膯蝹€(gè)或少量癌細(xì)胞發(fā)展成為具有臨床意義的 月中瘤，是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。月中瘤的發(fā)生是環(huán)境因素與機(jī)體因素相互作用、多基因 參與、經(jīng)多階段發(fā)展的結(jié)果。第一節(jié)月中瘤發(fā)生發(fā)展概述一、月中瘤發(fā)生的多階段性學(xué)說(shuō)化學(xué)致癌過(guò)程是一個(gè)多階段的過(guò)程， 多階段理論認(rèn)為月中瘤的發(fā)生發(fā)展可分為 啟動(dòng)(initiation)、促進(jìn)(promotion)、進(jìn)展(progression)和轉(zhuǎn)移(metastasis 等階段。二、月中瘤的克隆源性和月中瘤異質(zhì)性克隆(clone)是指單個(gè)細(xì)胞經(jīng)無(wú)性繁殖而形成具有相同基因型的細(xì)胞群體。多數(shù)研究表明人類(lèi)月中瘤為單克隆起源，也存在月中瘤的多克隆起源。月中瘤的

2、異質(zhì)性(heterogeneity是指月中瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生在形態(tài)、核 型、免疫表型、生化產(chǎn)物、增殖能力、分化程度、侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及藥物 敏感性等方面具有各自細(xì)胞學(xué)特征的月中瘤細(xì)胞亞群。第二節(jié)月中瘤病因?qū)W月中瘤的病因包括環(huán)境因素(外因)和機(jī)體自身因素(內(nèi)因)兩大方面。環(huán)境 致癌因素可分為化學(xué)致癌因素、 物理致癌因素、以及生物致癌因素三大類(lèi)，機(jī)體 自身因素包括遺傳、免疫、內(nèi)分泌和代謝以及精神神經(jīng)等因素。一、化學(xué)致癌因素化學(xué)致癌物(chemical carcinogen)引起月中瘤約占人類(lèi)月中瘤病因的 80%,是 最主要的導(dǎo)致月中瘤發(fā)生的環(huán)境因素。共同特點(diǎn)：化學(xué)致癌物的致癌作用具有劑量和時(shí)間效

3、應(yīng)；不同化學(xué)致癌 物同時(shí)或先后作用于機(jī)體可出現(xiàn)累積、 協(xié)同或拮抗等不同效應(yīng)；化學(xué)致癌物所 造成的細(xì)胞遺傳性損傷可通過(guò)細(xì)胞分裂遺傳到子代細(xì)胞；大多數(shù)化學(xué)致癌物本 身并不直接致癌，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，所形成的衍生物具有致癌作用的，稱為 間接致癌物(indirect carcinogen)。(一)化學(xué)致癌物的分類(lèi)1 .芳烷化劑(aralkylating agents)：其代表性的是多環(huán)芳爛類(lèi)( polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH),多環(huán)芳姓類(lèi)是迄今已知致癌物中數(shù)量最多、分布最廣、對(duì)人類(lèi)健康威脅最大的一類(lèi)環(huán)境化學(xué)致癌物。如圖多環(huán)芳姓類(lèi)屬于間接致癌物。廣泛存在于汽

4、車(chē)廢氣、香煙煙霧、廚房油煙、 焦油、煤煙、瀝青、工業(yè)廢氣及薰烤食物中。多環(huán)芳姓類(lèi)侵入途徑有吸入、食入、 經(jīng)皮吸收。與該類(lèi)物質(zhì)經(jīng)常接觸者易除患皮膚癌和肺癌等月中瘤，還可能患食道癌和胃癌。2 .芳基異羥質(zhì)胺類(lèi)(arylhydroxylamines)。具有代表性的是芳香胺(aromatic amines, AA)(如聯(lián)苯胺、2-蔡胺)和芳香酰胺(如 2-乙酰氨基方)，是一類(lèi)含 有苯環(huán)與氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一種間接致癌物。 廣泛存在于各 種染料、殺蟲(chóng)劑、除草劑、塑料和橡膠之中。易誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥(膀胱癌、 輸尿管癌、腎癌)。3、烷化劑(alkylating agents)(1)亞硝胺類(lèi)

5、(nitrosamines, NA)。亞硝胺類(lèi)致癌作用強(qiáng)，包括亞硝胺和 亞硝酰胺兩類(lèi)。亞硝酸鹽是亞硝胺類(lèi)化合物的前體物質(zhì)。 亞硝酸鹽主要來(lái)源于食 物中。攝入較多的亞硝胺能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的月中瘤。如食管癌、 胃癌、肝癌等多器官月中瘤。(2)黃曲霉毒素(aflatonxin , AF)。一些植物和真菌毒素也屬于烷化劑。 其中最著名的是黃曲霉毒素。AF主要誘發(fā)肝癌，胃癌、腎癌、淚腺癌、直腸癌、乳腺癌，卵巢及小腸等部位的月中瘤，還可出現(xiàn)畸胎。(3)氯乙烯：氯乙烯化學(xué)式為 CH2CHCl,是鹵代姓的一種，工業(yè)上大量用 作生產(chǎn)聚氯乙烯(PVC)的單體。氯乙烯是一種間接致癌物。主要表現(xiàn)為神經(jīng)系

6、 統(tǒng)、骨骼和肝臟的毒性反應(yīng)。(4)苯：苯是一種略帶芳香味的有機(jī)溶劑，做皮鞋用的膠、多種油漆和裝 修涂料中的溶劑，都含有苯。也可作為有機(jī)化學(xué)合成中常用的原料，用來(lái)制造農(nóng)藥、塑料、洗滌劑等。(5) 丁二烯：1,3-丁二烯簡(jiǎn)稱丁二烯，是分子式為 C4H6的有機(jī)化合物，一 種重要的化工原料，可用于制造合成橡膠(丁苯橡膠、順丁橡膠、丁月青橡膠、氯 丁橡膠、ABS樹(shù)脂)?？梢l(fā)肺癌。4 .有機(jī)農(nóng)藥：有機(jī)氯主要誘發(fā)肝癌，有機(jī)磷可致乳腺和卵巢癌，有機(jī)氮與淋 巴癌有關(guān)。5 .無(wú)機(jī)致癌物無(wú)機(jī)化合物(inorganic compond由包括銘、鎘、神、鍥、 鍍等金屬元素及其化合物等，可通過(guò)職業(yè)性暴露、環(huán)境污染或食物

7、攝人等途徑進(jìn) 入人體。(二)化學(xué)致癌物作用機(jī)制1、DNA損傷(1) DNA加合物的形成：化學(xué)致癌物與 DNA形成加合物是啟動(dòng)致癌作用 的一個(gè)重要特征，鳥(niǎo)喋吟是最常見(jiàn)受到攻擊的部位。(2)與癌基因和抑癌基因的作用(3)誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變2.蛋白質(zhì)加合物的形成二、物理致癌因素(一)物理致癌因素分類(lèi)1、電離輻射電離輻射是一切能引起物質(zhì)電離的輻射總稱。人工輻射已遍及各個(gè)領(lǐng)域，如核工業(yè)系統(tǒng)、農(nóng)業(yè)照射、醫(yī)學(xué)診斷治療等。主要可導(dǎo)致造血障礙、白血病和各 種實(shí)體瘤、以及胎兒死亡和畸形等。2、非電離輻射紫外線(ultraviolet, UV)照射及日光長(zhǎng)期暴曬可引起人或動(dòng)物的皮膚癌， 且月中瘤發(fā)生率與累積暴露劑量

8、有關(guān)。著色性干皮病患者在紫外線照射下更易導(dǎo)致 皮膚癌。3、長(zhǎng)期的熱輻射可導(dǎo)致皮膚癌和軟組織月中瘤。(二)物理致癌機(jī)制電離輻射致癌的主要機(jī)制包括對(duì) DNA的直接解離或形成氧自由基間接破壞 DNA結(jié)構(gòu)，造成DNA斷裂、缺失以及異位等，誘導(dǎo)一系列癌基因的活化或抑癌 基因的失活而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。三、生物致癌因素(一)月中瘤病毒分類(lèi)月中瘤病毒分為 DNA月中瘤病毒(DNA oncovirus)和RNA月中瘤病毒(RNA oncovirus)兩大類(lèi)。1. DNA月中瘤病毒 與人類(lèi)月中瘤發(fā)生密切相關(guān)的 DNA病毒主要有以下3種。 Epstein-Bar病毒(EBV)： EB 病毒(epstein-barr v

9、irus, EBv),又稱人類(lèi)皰疹 病毒(Human herpesvirus 4 (HHV-4)。它主要感染人類(lèi)口咽部的上皮細(xì)胞和 B淋 巴細(xì)胞。主要與人類(lèi)四種月中瘤有關(guān)：Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者(如 HIV感染患者)中的B-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin ' disease)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)：止匕兩 種病毒的感染與人原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。人乳頭狀瘤病毒(humanpapilloma virus, HPV): HPV可引起人類(lèi)良性的月中瘤和疣。

10、2. RNA月中瘤病毒。有人類(lèi)癌癥相關(guān)的RNA月中瘤病毒有：人T細(xì)胞白血病 病毒-1 (human T cell leukemia virus-1 , HTLV-1 )和人 T 細(xì)胞白血病病毒-2 (HTLV-2)艾滋病病毒(HIV):可發(fā)生Kaposis肉瘤或惡性淋巴瘤。(二)月中瘤病毒致癌機(jī)制1、DNA月中瘤病毒 已知的大多數(shù)DNA月中瘤病毒沒(méi)有細(xì)胞同源基因。DNA 月中瘤病毒感染細(xì)胞后，病毒基因可整合到宿主DNA中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，即使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為月中瘤細(xì)胞。3. RNA月中瘤病毒 一些RNA月中瘤病毒本身含有癌基因(如 v-src, v-abl, v-myb等

11、)，病毒感染細(xì)胞后，以病毒RNA為模板在逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase) 催化下合成DNA,然后整合到宿主DNA中并表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。(三)其它生物致癌因素1 .細(xì)菌 幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori , HP)感染 與人胃 MALT (mucosa-associated lym-phoid tissue占膜相關(guān)性)淋巴瘤和胃腺癌的高發(fā)有關(guān)。2 .寄生蟲(chóng) 埃及血吸蟲(chóng)感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲瘧原蟲(chóng)感染(常伴有EBV感染)是非洲伯基特淋巴瘤高發(fā)的原因之一。3 .真菌 真菌產(chǎn)生的黃曲霉毒素(aflatoxin, AF)、雜色曲霉素等生物毒素 可導(dǎo)致癌

12、癥?，F(xiàn)已歸屬于化學(xué)致癌。四、機(jī)體自身因素(一)遺傳因素1、月中瘤發(fā)生具有家族聚集性。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, Rb),家族性結(jié)腸息肉病2、月中瘤遺傳易感性(tumor genetic susceptibility) 0月中瘤遺傳易感性指存在 某種遺傳變異，包括生殖細(xì)胞突變( germline mutation)或基因多態(tài)性改變(polymorphic variant)的個(gè)體，在相同條件下更易發(fā)生月中瘤的傾向性。(二)免疫因素人體具有抗月中瘤免疫功能，先天或后天獲得性免疫缺陷者易發(fā)生月中瘤。(三)內(nèi)分泌和代謝因素(四)精神神經(jīng)因素第二節(jié)月中瘤發(fā)生的分子機(jī)制一、癌基因（一）

13、癌基因的概念和種類(lèi)癌基因（oncogene是指存在于細(xì)胞或病毒基因組中的一類(lèi)在一定條件下能 使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核甘酸序列，可分為細(xì)胞癌基因和病毒癌基因。1.細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）又稱原癌基因（proto-oncogene proto-onc）,是細(xì)胞中固有的正?；颍粌H沒(méi)有致癌作用， 其產(chǎn)物是正常細(xì)胞增殖、分化、以及死亡等過(guò)程的調(diào)控蛋白，是個(gè)體發(fā)育、組織 再生及創(chuàng)傷愈合等所必需。只有在外界因素如化學(xué)致癌物、射線、病毒等作用下, 原癌基因發(fā)生變化才成為具有致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為月中瘤細(xì) 胞。2.病毒癌基因病母癌基因(vir

14、al oncogene, v-onc) 乂分 RNA 病毒癌基因和DNA病毒癌基因。（一）原癌基因的分類(lèi)和生理功能原癌基因產(chǎn)物分類(lèi)亞細(xì)胞定位癌基因名稱產(chǎn)物功能生長(zhǎng)因子類(lèi)分泌性sisPDG用鏈int-2/fgf-3, hst-1/fgf-4,FGFgBfgf-5生長(zhǎng)因子受體類(lèi)胞膜erbBEGF受體家族（受體酪氨酸激酶fmsCSF-1受體類(lèi)）ros胰島素受體metHGF受體家族trkAngf受體非受體酪氨酸激酶胞膜src信號(hào)傳導(dǎo)分子類(lèi)GTP結(jié)合蛋白類(lèi)胞膜H-ras,K-ras,N-ras信號(hào)傳導(dǎo)分子，GTP酶絲/蘇氨酸激酶類(lèi)胞漿Raf-1, A-Raf, B-Raf;信號(hào)傳導(dǎo)分子mos, pim-

15、1, akt核蛋白類(lèi)胞核c-jun, jun-B, jun-D ;轉(zhuǎn)水因子c-fos, fos-B, frA-1,frA-2; c-myc, N-myc,L-myc;myb, rel（三）原癌基因活化的機(jī)制|1 .基因突變 各種類(lèi)型的基因突變?nèi)鐗A基置換、缺失、插入等都可能激活原癌基因，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物發(fā)生變化，從而獲得了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性。2 .染色體易位 染色體易位（translocation）是染色體的一部分因斷裂脫離， 并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過(guò)程3 .基因擴(kuò)增指細(xì)胞核內(nèi)染色體倍數(shù)不變，只是染色體上局部區(qū)域的某些 原癌基因通過(guò)一些機(jī)制而使拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。4 .基因低/去甲基化DNA甲基

16、化與基因表達(dá)成反比，甲基化程度高則基因表達(dá)低，而DNA去/低甲基化則使基因表達(dá)增加。（四）幾個(gè)重要細(xì)胞癌基因1. erbB2基因 主要涉及的人類(lèi)月中瘤有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃 癌等。2. src基因 Src基因突變、激酶活性升高與結(jié)腸癌和乳腺癌等惡性月中瘤發(fā) 生發(fā)展有關(guān)。3. ras基因 H-ras、K-ras和N-ras是在人類(lèi)月中瘤中最常見(jiàn)的癌基因。4. myc基因二、抑癌基因（一）抑癌基因的概念月中瘤抑制基因（tumor suppressor gene簡(jiǎn)稱抑癌基因，是細(xì)胞內(nèi)正?；颍?其產(chǎn)物在細(xì)胞增殖及分化過(guò)程中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。主要的功能是抑制細(xì)胞 過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從而遏制

17、月中瘤形成的基因。（二）抑癌基因的類(lèi)型與功能抑癌基因稱產(chǎn)物功能APC與-catenin結(jié)合、促進(jìn)具降解家族性腺瘤樣息肉病，結(jié)直腸月中瘤BRCA1、2DNA雙鏈斷裂同源重組，維持基因組穩(wěn) 定性乳腺癌，卵巢癌CDKN2A/ARF抑制CDK4,抑制Mdm2穩(wěn)定P53蛋白黑色素癌，肺癌等多種月中瘤DCC細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族成員結(jié)直腸癌MSH2DNA錯(cuò)配修復(fù)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌NF1GTP酶激活蛋白（GAP）,負(fù)向調(diào)控Ras 信號(hào)通路Von Recklinghausen 氏病，1 型神經(jīng)纖維瘤等NF2編碼merlin蛋白，參與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)等2型神經(jīng)纖維瘤等p53轉(zhuǎn)錄因子，DNA損傷監(jiān)控，細(xì)胞周

18、期負(fù) 調(diào)控，促凋亡Li-Fraumeni征，多種月中瘤PTEN雙特異性磷酸酶，抑制PI3K信號(hào)通路膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，前列腺癌， 膜癌等子宮內(nèi)Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F1結(jié)合,細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，骨肉瘤，膀胱癌Wt1轉(zhuǎn)水因子女Wilms氏瘤(三)抑癌基因的失活機(jī)制1 .點(diǎn)突變2 .等位基因丟失3 .與癌基因產(chǎn)物的結(jié)合4 .高甲基化(四)重要抑癌基因的抑癌機(jī)制1. 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, Rb)蛋白是細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵分子之一。Rb基因在月中瘤中主要表現(xiàn)為等位基因丟失和突變 失活，與兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳 腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多種月中瘤的發(fā)生都有密切關(guān)系。2. P53基因 P53蛋白是細(xì)胞內(nèi)最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，超過(guò) 150種基 因受P53調(diào)控，形成了一個(gè)復(fù)雜的 P53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。50-60%的人類(lèi)月中瘤與P53基 因異常有關(guān)。3. APC基因生殖細(xì)胞APC基因突變可導(dǎo)致家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis FAP) 。60-70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌也有 APC基因的體細(xì) 胞突變。4. PTEN基因 乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、